BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. THALASSEMIA 2.1.1. Defenisi

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. THALASSEMIA
2.1.1. Defenisi
Istilah talasemia berasal dari kata Yunani yaitu Thalassa (laut) dan Haema (darah)
yang mengacu pada adanya gangguan sintesis dari rantai globin (rantai α dan rantai β) yang
merupakan subunit dari hemoglobin Hb A (α2; β2) ¹⁹˒²º. Gen untuk sintesis rantai globin
terletak di kromosom 11 (β) dan 16 (α)²¹. Sindrom Thalasemia diklasifikasikan berdasarkan
adanya gangguan dari rantai globin, α atau β¹⁸. Thalassemia adalah kelainan herediter yang
ditandai dengan tidak adekuatnya sintesis dari satu atau lebih rantai dari globin³‚¹⁴.
2.1.2. Struktur dan Sintesis Hemoglobin
Hemoglobin merupakan pigmen yang terdapat didalam eritrosit yang terdiri dari heme
dan globin dan memiliki berat molekul 64-64.4 kDa. Molekul hemoglobin yang terkandung
dalam sel-sel darah merah sangat penting untuk kehidupan manusia. Heme sangat penting
untuk transportasi oksigen sedangkan globin berfungsi untuk melindungi heme dari oksidasi.
Struktur molekul hemoglobin menghasilkan lingkungan internal hidrofobik yang melindungi
besi pada heme dari air, dan juga dari oksidasi²².
Hemoglobin berbentuk heterotetramer yang terdiri dari dua pasang rantai polipeptida
yang berkaitan dengan gen α-globin (α like globins) dan dua pasang rantai polipeptida yang
berhubungan dengan gen β-globin (β-like globins). Rantai Globin polipeptida akan mengikat
heme, yang nantinya hemoglobin di eritrosit berfungsi untuk mengangkut oksigen dan sebagai
transportasi oksigen dari paru-paru ke jaringan²³˒²⁴
5
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2-1: Molekul hemoglobin dan Rantai Globin ²⁵.
Struktur normal dan regulasi pada gen globin manusia
Gambar 2-2: Struktur rantai gen globin pada kromosom 16 dan 11 pada fase embrional ,
fetus dan dewasa ²³ (sumber: Disorder Hemoglobin).
Lokus gen globin pada β-globin terletak pada kromosom 11, dan lokus gen αglobin terletak pada kromosom 16²¹. Urutan aktivasi dimulai dari masa embrional sampai
dewasa dari gen δ ke α dari gen Ɛ ke ϒᴳ,ϒᴬ,δ dan β. Maka hemoglobin utama pada masa
embrional adalah Hb Gower 1 (δ₂Ɛ₂), Hb Gower 2 (α₂Ɛ₂), dan Hb Portland (δ₂ϒ₂). Pada masa
janin sampai perinatal adalah HbF(α₂ϒ₂), dan pada anak yang berumur lebih dari 1 tahun
sampai dewasa normal terdiri dari HbA (α₂β₂) dan HbA2 (α₂δ₂)¹⁴˒²³˒²⁶. Pada 6 bulan pertama
perkembangan janin kehidupan neonatal, terjadi pola yang kompleks dari ekspresi gen globin
yang disebut hemoglobin switch²⁴. Pada awal kehidupan embrional sampai delapan minggu
6
Universitas Sumatera Utara
sintesis rantai globin akan disintesis yolk sac dan hati yaitu rantai δ yang berkombinasi dengan
rantai Ɛ akan membentuk Hb Gower 1, Hb Gower 2 dan Hb Portland. Ekspresi yang singkat
dari gen globin pada masa embrio, maka pada akhir kehamilan akan dibentuk hemoglobin
utama pada janin yaitu Hemoglobin F (α2γ2) dan organ yang terlibat dalam sintesis rantai
globin tersebut adalah hati, limpa dan sumsum tulang. kemudian akan digantikan oleh rantai
β-globin dewasa yaitu hemoglobin A (α2β2), hemoglobin A2 (α₂δ₂) dan Hemoglobin F
(α₂ϒ₂) yang kadarnya <0,5%¹²˒²³˒²⁷.
Gambar 2-3: Sintesis rantai globin²³ (sumber: Barbara J.B, 2006)
7
Universitas Sumatera Utara
2.1.3 Klasifikasi
Klasifikasi dari Thalassemia berdasarkan jenis subunit globin yang mengalami defek,
dan secara garis besar terdiri dari:
2.1.3.1 Thalassemia-α
Hilangnya produksi gen α (α⁰) atau berkurangnya produksi dari gen
α (α⁺),
disebabkan oleh mutasi gen globin α baik berupa delesi gen maupun non-delesi (mutasi titik).
Suatu studi molekul yang menggunakan teknik hibrid telah mengidentifikasi hilangnya fungsi
gen α yang terkait delesi atau nondelesi dari mutasi gen menyebabkan berkurangnya fungsi
gen sehingga menyebabkan mutasi pada kodon yang bertanggung jawab terjadinya syndrom
α-thalassemia ¹⁸˒²⁸. Pada α-thalassemia pembagiannya tergantung pada jenis mutasi gen-α
yang mengalami kerusakan. Secara klinis thalassemia-α dapat terbagi menjadi 4 kelompok:
1.
Silent thalassemia-α (-α/αα).
Delesi 1 rantai α . Selalunya disebut thalassemia-α⁺. Pada keadaan ini tidak terjadi
kelainan hematologi . Kelainan ini ditemukan sekitar 15-20% dari populasi keturunan Afrika.
2.
Carrier thalassemia-α (--/αα atau –α/-α)
Delesi pada 2 gen-α. Disebut juga thalassemia-α minor. Dijumpai adanya anemia
microcytic hypochromic ringan (Hb 12.6 g/dL, MCH 22 pg, MCV 68 fL)²¹˒²³.
3.
Hemoglobin H disease (--/-α)
Delesi dari 3 gen-α. Ciri hematologis ditandai adanya akumulasi dari rantai globin-β
yang mudah larut membentuk tetramer β₄
yang disebut HbH yang pada pemeriksaan
pewarnaan supravital dijumpai adanya badan inklusi (Heinzs bodies). Diagnosis penyakit
HbH dengan menggunakan pemeriksaan hemoglobin Elektroforesis. Penyakit HbH memiliki
gejala anemia hipokromik mikrositik dengan Hb 8-10 g/dL. Pada pemeriksaan fisik dijumpai
adanya pembesaran Hepar dan spleen. Adanya anemia yang berat dapat disebabkan oleh
8
Universitas Sumatera Utara
kekurangan asam folat, infeksi akut, paparan stres oksidatif, dan kehamilan. Pengobatan
terdiri dari asam folat suplemen (5 mg/hari) dan transfusi darah⁸.
4.
Hydrops Fetalis(--/--)
Merupakan delesi dari ke 4 rantai α. Janin yang terkena akan meninggal di dalam
kandungan pada trimester kedua atau trimester ketiga kehamilan atau tidak lama setelah
lahir³⁰. Keadaan ini terjadi pada thalassemia-α⁰ homozigot, tidak terbentuknya ke empat
rantai globin-α. Pada keadaan ini hemoglobin fetus (HbF atau α22) tidak terbentuk pada
masa janin dalam kandungan yang mengakibatkan rantai globin- yang tidak mendapatkan
pasangan selanjutnya akan mengalami agregasi membentuk tetramer 4 yang disebut HbBart’s. Terjadi anemia yang berat , mengalami oedem yang luas, ascites, efusi pleura, dan
efusi pericardial²˒¹². Pada pemeriksaan apusan darah tepi banyak dijumpai immature red cell ,
hipokrom, mikrositer, gambaran sel darah merah anisopoikilositosis².
2.1.3.1.
Thalassemia-β
Terdapat lebih dari 200 mutasi thalassemia-β yang telah diakui dan terjadi dalam
berbagai kelompok etnis . Thalassemia-β umumnya terdapat di daerah Mediterania, di anak
benua India di Asia Tenggara dan umumnya pada orang-orang keturunan Afrika³¹˒³²˒³³.
Mutasi thalassemia-β dibagi menjadi dua Kategori:
Thalassemia-β⁰ (beta zero) dan
Thlassemia-β⁺ (beta plus)³¹.
Thalassemia-β dapat terjadi oleh karena hilangnya atau berkurangnya produksi dari rantai
globin-β, dapat dibagi menjadi:
1.
Thalassemia-β minor (trait)
Pada β-thalassemia trait kelainan terjadi oleh karena ketidakseimbangan sintesa rantai
globin-β. Pada thalassemia-β minor (trait)\ tidak mengalami anemia yang berat, tapi pada
pemeriksaan darah lengkap di jumpai mikrositer (MCV<80 fl) dan hipokrom (MCH<27 pg).
9
Universitas Sumatera Utara
Pemeriksaan hemoglobin elektroforesis di jumpai peningkatan dari Hb A2 (>3,5%), namun
pada thalassemia-α trait nilai HbA2 dapat normal atau menurun³⁰. Dalam membuat diagnosis
thalassemia-β minor, harus mengesampingkan adanya penyakit kekurangan zat besi, yang
dapat mengubah kenaikan kadar HbA2. HbF juga dapat terlihat, tergantung pada mutasi
genetik yang mendasarinya. Manifestasi klinis thalassemia-β minor biasanya ringan, dan
umumnya pasien memiliki kualitas hidup yang baik. Anemia secara klinis tidak signifikan dan
tidak memerlukan perlakuan khusus, kadang-kadang dilaporkan adanya splenomegaly,
perubahan tulang ringan, ulkus pada kaki atau cholelithiasis¹⁹. Kedua orang tua yang memiliki
pembawa sifat β-thalassemia, maka akan melahirkan ana-anak 25% normal, 25% βthalassemia mayor dan 50% β-thalassemia trait¹⁹˒³⁰.
Ayah
β-Thalassemia Trait
Ibu
β-Thalassemia Trait
Kemungkinan anak-anaknya
Normal
β-Thalassemia
Trait
β-Thalassemia
Trait
β-Thalassemia
Mayor
Gambar 2-4: Skema Penurunan gen thalassemia-β (sumber: D.J.Weatherall)
10
Universitas Sumatera Utara
2.
Thalassemia-β Intermedia
Hampir 10% pasien thalassemia-β mengalami thalassemia-β intermedia (TI). Genetik
dari kelompok ini mungkin memiliki homozigot talasemia-δβ atau homozygous atau
heterozygous thalassemia β⁰ dan atau mutasi thalassemia-β⁺ . Pada TI mengalami anemia
hemolitik yang sedang, dengan mempertahankan Hb >7 g/dl tanpa dukungan transfusi. Dalam
penggunaan transfusi dibagi thalassemia-β intermedia dari thalassemia-β mayor. Ketika
kebutuhan transfusi mencapai > 8 unit pertahun maka diklasifikasikan sebagai thalassemia-β
mayor. Gejala klinis yang tampak pada TI biasanya terjadi pada umur 2-4 tahun. Gejalanya
dapat berupa anemia, hiperbilirubinemia, dan hepatospleenomegali. Memiliki pertumbuhan
yang lebih baik. Pada beberapa anak TI, walaupun Hb>7g/dl dapat mengalami kegagalan
dalam pertumbuhan ,kurus yang tidak dapat kembali seperti semula kecuali apabila dilakukan
transfusi reguler sebelum umur 6 atau 7 tahun ¹⁹˒²⁸.
3.
Thalasemia Mayor
Thalassemia-β mayor selalu disebut anemia Cooley, anemia Mediterranean dan anemia
Jaksch menunjukkan bentuk penyakit yang homozigot ataupun yang heterozigot ditandai
dengan gejala anemia berat (1-7 g/dL), hemolisis dan inefektif eritropoesis yang berat.
Manifestasi yang muncul pada masa anak-anak dapat terjadi anemia yang berat, ikterus,
pertumbuhan terhambat, aktivitas menurun dan sering tidur. Hepatosplenomegaly dengan
tanda awal dari wajah thalassemia biasanya ditemukan¹⁹. Pada pemeriksaan hapusan darah
tepi dijumpai poikilositosis, mikrositosis, hipokrom, target sel, basophilic stipling,
pappenheimer bodies (siderotic granules) dan retikulositosis dengan peningkatan Nucleated
Red cells³².
11
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2-1 : Klasifikasi Thalassemia-β².
2.1.4. Epidemiologi
Thalassemia awalnya dianggap penyakit yang terdapat pada wilayah Mediterania,
namun sekarang telah terjadi secara luas di seluruh penjuru dunia. Thalassemia telah dijumpai
di Eropa Selatan dari Portugal ke Spanyol, Italia dan Yunani, serta di sejumlah negara Eropa
Tengah dan bagian dari bekas Uni Soviet. Thalassemia juga dijumpai di Timur Tengah
melalui Iran, Pakistan, India, Bangladesh, Thailand, Malaysia, Indonesia dan selatan Cina,
serta negara-negara di pantai utara Afrika dan Amerika Selatan¹³ .
Migrasi penduduk dan adanya perkawinan campuran antara berbagai kelompok etnis
telah mengembangkan thalassemia di hampir setiap negara di dunia, termasuk Eropa Utara
di mana sebelumnya thalassemia ternyata tidak ada dan sekarang thalassemia
menjadi
masalah kesehatan umum utama. Diperkirakan 1.5% populasi dunia atau sekitar 80–90 juta
orang carrier β-thalassemia, dengan sekitar 60.000 anak lahir pertahun
memiliki kasus
thalassemia, yang sebagian besar terjadi di dunia yang sedang berkembang¹³. Hemoglobin Eβ-thalassemia salah satu hemoglobinopati paling sering dijumpai diseluruh dunia. Insiden
HbE banyak terjadi pada 60 populasi di daerah Asia Tenggara. Di daerah pantai Amerika
12
Universitas Sumatera Utara
Utara, prevalensi berkembang pesat. Penyakit α- talasemia sekarang juga sudah banyak
dilaporkan. HbH, Hb Constants Spring , dan homozigot α-thalassemia mempengaruhi sekitar
satu juta orang di seluruh dunia. 3% dari populasi di dunia (sekitar 150 juta orang ) memiliki
gen carrier β-thalassemia³.
0
2
5
7
3
33
Alor
3
4
Sumba
1
6
Bima
8
Sasak
5
4
Bali
M’kasar
5
M’hasa
-thalassemia
HbE
Kaili
Banjar
Dayak
2
3
Java
P’baru
9
6
4
5
Bangka
4
3
1
P’bang
Minang
Batak
The distribution and the frequency (%) of
thalassemia beta carriers in Indonesia
8 1
6
A.S. Sofro & F. Lanni, University of Gajah Mada
Gambar 2-5: Distribusi dan frekuensi (%) carriers β-Thalassemia di Indonesia
(sumber: Thalassemia International Federation)
2.1.5. Diagnosis
Diagnosis thalassemia ditegakkan berdasarkan kriteria:
2.1.5.1. Anamnese
Dalam mendiagnosa thalassemia sangat penting mengetahui tentang riwayat penderita
dan keluarga, karena ada beberapa populasi dengan ras etnik tertentu memiliki frekuensi yang
tinggi untuk jenis gen abnormal thalassemia.
13
Universitas Sumatera Utara
2.1.5.2.
Pemeriksaan fisik
Pada pemeriksaan fisik penderita thalassemia dapat dijumpai adanya tanda pucat yang
menunjukkan adanya anemia, ikterus adanya pembesaran organ seperti splenomegali,
hepatomegali, dan skeletal formation³⁰˒³⁴.
2.1.5.3.
Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium meliputi, pemeriksaan darah lengkap (complete blood
count/CBC), khususnya memeriksa nilai eritrosit rerata seperti Mean Corpuscular Volume
(MCV),
Mean
corpuscular
hemoglobin
(MCH),
Mean
Corpuscular
Hemoglobin
Concentration (MCHC), Red Blood Cell Distribution Width (RDW). Pada pasien thalassemiaα maupun thalassemia-β menunjukan nilai MCV dan MCH yang rendah
(Mikrositer
hipokrom) dan mengalami anemia. Pada kasus β-thalassemia trait mengalami anemia yang
ringan³⁵˒³⁶. Pemeriksaan laboratorium pada thalassemia diperlukan juga evaluasi sediaan
hapusan darah tepi, badan inklusi HbH serta analisa hemoglobin dengan pemeriksaan
hemoglobin elektroforesis dengan menilai kadar HbA2 dan kadar HbF. Kuantitasi HbA2 yang
meningkat >3,5% mengidentifikasi suatu β-thalassemia trait ¹⁰. Analisa hemoglobin selain
hemoglobin elektroforesis yaitu dengan menggunakan HPLC. Mutasi yang terjadi sehingga
mengakibatkan diagnosis negatif palsu, maka pemeriksaan analisa genetik sangat diperlukan.
2.1.6
Patofisiologi
Patofisiologi yang mendasari antara jenis thalassemia hampir sama, ditandai dengan
penurunan produksi hemoglobin dan sel darah merah (RBC) , adanya kelebihan rantai globin
yang tidak efektif, akan menyebabkan bentuk homotetramers yang tidak stabil sehingga
memicu terjadinya heinz body. Alfa homotetramers pada β-talasemia lebih tidak stabil
daripada β-homotetramers di α-talasemia dan sebelumnya akan terbentuk presipitasi pada
RBC, menyebabkan kerusakan sel darah merah dan hemolisis yang berat oleh karena
eritropoesis yang tidak efektif
serta hemolisis ekstramedular¹⁹. Pada β-thalassemia
14
Universitas Sumatera Utara
patofisiologinya berdasarkan karena berkurang atau hilangnya rantai globin-β yang akan
mengakibatkan berlebihnya rantai-α. Maka akan terjadi penurunan produksi hemoglobin dan
ketidak seimbangan rantai globin. Ini akan mengarah pada penurunan dari volume
hemoglobin (MCH) dan volume eritrosit (MCV)³. Pada thalassemia-β yang berat, eritropoesis
yang tidak efektif terjadi di sum-sum tulang akan meluas ke tulang-tulang normal dan
menyebabkan distorsi dari tengkorak kepala, tulang wajah dan tulang panjang. Aktivitas
proliferasi eritroid di ekstramedular, akan menyebabkan limfadenopati, hepatosplenomegali,
dan pada beberapa kasus terjadi tumor extramedular¹⁹˒³⁷.
Tidak efektifnya eritropoesis yang berat pada anemia kronis dan hipoksia dapat
menyebabkan peningkatan absorbsi besi pada saluran pencernaan. Penderita thalassemia
homozigot atau pun thalassemia-β heterozygot akan meninggal pada usia 5 tahun karena
anemia yang berat. Namun transfusi menyebabkan penumpukan besi yang progressif oleh
karena ekskresi yang tidak baik¹⁹.
Gambar 2-6: Patofisiologi¹⁹.
15
Universitas Sumatera Utara
2.1.7 Komplikasi
Anemia pada pasien thalassemia umumnya berat disebabkan oleh karena tidak
efektifnya eritropoesis dan mengakibatkan hematopoesis ekstramedular pada hati, limpa, dan
tempat yang lain seperti paravertebral mass. Transmisi infeksi dapat terjadi oleh karena
transfusi (contohnya hepatitis B dan C) . Besi yang berlebihan dari transfusi menyebabkan
hemosiderosis dan meningkatnya
penyerapan besi di saluran pencernaan. Besi yang
mengendap di jantung, hati, dan kelenjar endokrine akan menyebabkan kerusakan yang berat.
Aritmia dan gagal jantung, merupakan penyebab utama yang dapat menyebabkan pasien
thalassemia meninggal. Terganggunya pertumbuhan dan perkembangan oleh karena besi akan
menyebabkan
kerusakan sumbu pituitary yang dapat
terjadi tertundanya pertumbuhan
pubertas dan perkembangan seksual. Hampir 90% dari pasien thalassemiaa mayor memiliki
massa tulang yang rendah yang dikaitkan dengan tingginya kejadian fraktur¹⁹. Dapat terjadi
peningkatan resiko thromboembolik oleh karena adanya berbagai kelainan trombosit dan
faktor-faktor pembekuan². Telah banyak di laporkan komplikasi thromboembolik pada pasien
thalassemia, menggambarkan adanya thrombotik di otak ³⁷˒³⁸.
16
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2-7: Komplikasi yang terjadi pada thalassemia³³.
2.2 Hemoglobin A2 (HbA2)
Manusia dewasa memiliki darah normal yang terdiri dari fraksi hemoglobin HbA, HbF,
dan HbA2. HbA merupakan komponen mayor dari fraksi hemoglobin α2β2, dengan kadarnya
96,8%-97,8%, sedangkan komponen minor terdiri dari rantai globin α2ϒ2 (HbF) dengan
kadar <0,5%, dan α2δ2 (HbA2) dengan kadarnya 2,2%-3,2%³⁰. Peningkatan Hemoglobin A2
merupakan parameter yang paling signifikan dalam mengidentifikasi β-thalassemia trait³⁹.
Distribusi HbA2 pada 200 orang sehat dengan menggunakan alat elekroforesis dengan media
celulosa acetate diperoleh HbA2 berkisar 1,5-3,5% (Weatherall et al,1971). Cutoff yang
banyak digunakan peneliti sebagai batas atas HbA2 pada populasi sehat adalah 3,5%, dan
digunakan juga selama penelitian ini untuk studi perbandingan. Selain pemeriksaan CBC
dalam mendiagnosa thalassemia-β trait sangat penting dilakukan pemeriksaan kuantitasi dari
HbA2, sehingga diperlukan presisi yang baik dalam metode kuantitasi HbA2. Ada beberapa
17
Universitas Sumatera Utara
metode dalam pemeriksaan HbA2 yaitu Hemoglobin elektroforesis dengan media sellulose
asetat, kromatografi kolom mikro, high performance liquid chromatography (HPLC) dan
elektroforesis kapiler. International Committe for Standardization in haematology (ICSH)
menganjurkan metode terpilih dengan kromatografi mikro kolom karena memiliki ketelitian
yang baik dengan CV<4%. Elektroforesis kapiler (CE) mampu membedakan hemoglobin E
(HbE) dari HbA2, sehingga dapat membedakan dengan baik kuantifikasi HbA2 pada pasien
dengan HbE⁴⁰.
18
Universitas Sumatera Utara
2.3 Kerangka Konsep
Β-thalassemia trait
Kadar MCV<80fl
Kadar MCH <27 pg
Kadar HbA2 >3,5%
19
Universitas Sumatera Utara