1 I. PENGANTAR 1.1 Latar Belakang Kanker

I.
PENGANTAR
1.1 Latar Belakang
Kanker
merupakan
penyakit
yang
disebabkan
oleh
adanya
pertumbuhan sel yang tidak normal dan tidak terkendali sehingga dapat
menimbulkan kematian. Berdasarkan data WHO (2011), kematian akibat
kanker diperkirakan akan terus meningkat hingga lebih dari 11 juta orang pada
tahun 2030. Berdasarkan data dari Instalasi Deteksi Dini dan Promosi
Kesehatan RS Kanker Dharmais, kanker payudara menempati urutan pertama
pada pasien rawat inap selama tahun 2010-2013. Tingginya angka kematian
akibat kanker payudara disebabkan karena adanya metastasis kanker. Data
klinis menyebutkan bahwa mutasi p53 merupakan penyebab terjadinya
metastasis pada kanker payudara (Arjonen dkk., 2014).
Saat ini, terapi utama untuk kanker adalah kemoterapi, yaitu terap
dengan menggunakan suatu agen kemoterapi. Salah satu agen kemoterapi yang
sering digunakan untuk pengobatan kanker payudara adalah doxorubicin.
Permasalahan dalam terapi kanker menggunakan doxorubicin adalah
timbulnya efek samping yang merugikan, terutama terkait dengan toksisitas
dan terjadinya resistensi (Han dkk., 2008). Toksisitas doxorubicin berkorelasi
positif dengan dosis kumulatif yang diberikan sehingga efektivitas
pemanfaatan doxorubicin terbatasi oleh dosis dan lama pemberian.
Pengurangan dosis mampu mengurangi toksisitas dan efek samping
doxorubicin. Oleh karena itu, diperlukan suatu usaha untuk mengurangi efek
1
2
samping agen kemoterapi dengan tetap mempertahankan efek terapeutik pada
sel kanker
Terapi kombinasi (kokemoterapi) doxorubicin dengan suatu agen
kemopreventif merupakan suatu alternatif untuk mengatasi resistensi,
meningkatkan efikasi dan mengurangi efek toksik (Rom dkk., 2008). Suatu
senyawa dari alam, yaitu kurkumin telah banyak diteliti dan memiliki potensi
untuk dikembangkan sebagai agen kokemoterapi. Kurkumin dilaporkan dapat
menghambat pertumbuhan sel kanker melalui berbagai jalur. Namun demikian,
berdasarkan penelitian, kelarutan kurkumin dalam air cukup rendah sehingga
menyulitkan untuk pemberian kurkumin pada kondisi klinis (Tokumura dkk.,
1987). Untuk meningkatkan bioavailabilitas kurkumin dalam tubuh, telah
dikembangkan senyawa garam kurkumin, yaitu natrium kurkuminat
(Mukhopadhyay dkk., 1982). Senyawa garam natrium kurkuminat tersebut
telah terbukti memiliki aktivitas antiinflamasi yang lebih baik daripada
senyawa kurkumin.
Pada
akhir
abad
ke-20,
Fakultas
Farmasi
UGM
kemudian
mengembangkan analog kurkumin, yaitu pentagamavunon-0 [2,5-bis(4’hidroksi-3’-metoksibenzilidin) siklopentanon] (Da’i dkk., 2007a). Senyawa ini
disintesis dengan pertimbangan bahwa kurkumin alam mudah mengalami
reaksi hidrolisis dan degradasi yang disebabkan oleh adanya gugus metilen
aktif sehingga dilakukan perubahan gugus diketon pada kurkumin menjadi
analog gugus monoketon sekaligus menghilangkan gugus metilen aktif (Da’i
dkk., 2007a). Hasil uji aktivitas anti-inflamasi melalui penghambatan
3
siklooksigenase dan aktivitas anti-oksidan membuktikan bahwa senyawa
pentagamavunon-0 (PGV-0) lebih baik daripada kurkumin (Nurrochmad,
2001). Penelitian sebelumnya juga menunjukkan bahwa senywa PGV-0
memiliki aktivitas sitotoksik pada berbagai jenis sel kanker (Hermawan dkk.,
2011; Meiyanto dkk., 2014, 2007). Namun, permasalahan yang sama dengan
kurkumin terjadi pada senyawa PGV-0, yaitu bioavailabilitas dalam tubuh
yang kecil karena sukar larut dalam air. Hal ini menjadi latar belakang
dikembangkannya
senyawa
garam
analog
kurkumin,
yaitu
Kalium
Pentagamavunon-0 (K PGV-0). Senyawa ini terbukti memiliki kelarutan yang
lebih baik daripada senyawa PGV-0 (Supardjan dan Verawati, 2005). Senyawa
K PGV-0 diharapkan akan memiliki aktivitas yang sama atau lebih baik
daripada PGV-0.
Penelitian terdahulu menyebutkan bahwa senyawa PGV-0 memiliki
aktivitas sitotoksik sel kanker payudara T47D yang merupakan sel kanker
payudara p53 termutasi. Mekanisme molekuler senyawa PGV-0 pada kanker
payudara T47D juga telah diketahui. Senyawa PGV-0 dilaporkan mampu
menyebabkan
apoptosis
pada
sel
kanker
payudara
T47D
melalui
penghambatan caspase-3 (Meiyanto dkk., 2007). Penelitian lain menyebutkan
bahwa kombinasi PGV-0 dengan agen kemoterapi doxorubicin dilaporkan
mampu mengakibatkan akumulasi sel pada fase subG1 (Hermawan dkk.,
2011). Namun demikian, hingga saat ini belum pernah dilakukan kajian
mengenai potensi K PGV-0 dalam menghambat pertumbuhan sel kanker
payudara sehingga dalam penelitian ini akan dilakukan pengamatan viabilitas
4
sel, induksi apoptosis, dan modulasi siklus sel kanker payudara T47D akibat
pemberian K PGV-0. Selain itu, dalam penelitian ini juga akan dilakukan
kajian mengenai potensi senyawa K PGV-0 dalam menghambat proses
metastasis kanker. Proses penghambatan metastasis kanker akan diamati dari
peristiwa migrasi sel dan aktivitas matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) pada
sel kanker payudara metastasis 4T1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat
memberikan bukti ilmiah mengenai aktivitas penghambatan pertumbuhan
kanker payudara oleh senyawa garam analog kurkumin, K PGV-0 yang
nantinya dapat menjadi alternatif pengobatan yang lebih efektif dalam
menghambat pertumbuhan sel kanker payudara.
1.2 Permasalahan Penelitian
a. Apakah K PGV-0 bersifat sitotoksik pada sel kanker payudara T47D dan
4T1?
b. Apakah K PGV-0 dan kombinasinya dengan doxorubicin mampu
menginduksi apoptosis pada sel kanker payudara T47D?
c. Bagaimana efek K PGV-0 dan kombinasinya dengan doxorubicin pada
siklus sel kanker payudara T47D?
d. Apakah K PGV-0 dan kombinasinya dengan doxorubicin mampu
menghambat migrasi kanker payudara 4T1?
e. Apakah K PGV-0 dan kombinasinya dengan doxorubicin dapat
menurunkan ekspresi protein MMP-9 pada kanker payudara 4T1?
5
1.3 Keaslian Penelitian
Telah banyak penelitian mengenai aktivitas kurkumin terhadap sel
kanker baik in vitro maupun in vivo. Penelitian mengenai senyawa analog
kurkumin, PGV-0 telah dilakukan dan menunjukkan aktivitas sitotoksik yang
lebih baik daripada kurkumin. Namun demikian, dengan mempertimbangkan
kelarutan yang terkait dengan bioavailabilitas senyawa dalam tubuh, penelitian
mengenai aktivitas analog kurkumin K PGV-0 pada penghambatan kanker
perlu dilakukan. Saat ini, belum banyak penelitian mengenai aktivitas analog
kurkumin K PGV-0 sebagai agen kemoterapi maupun kokemoterapi kanker,
khususnya kanker payudara metastasis. Oleh karena itu, pada penelitian ini
dilakukan pengamatan aktivitas K PGV-0 pada sel kanker payudara terutama
pada proses apoptosis, siklus sel, dan metastasis melalui aktivitas migrasi dan
ekpresi MMP-9.
1.4 Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas sitotoksik dan
penghambatan metastasis senyawa garam analog kurkumin, K PGV-0 baik
tunggal maupun kombinasinya dengan agen kemoterapi doxorubicin pada sel
kanker payudara. Tujuan khusus dari penelitian :
1. Mengetahui aktivitas sitotoksik K PGV-0 pada sel kanker payudara
T47D dan 4T1
2. Mengkaji induksi apoptosis kombinasi K PGV-0 dan doxorubicin
pada sel kanker payudara T47D
6
3. Mengkaji modulasi siklus sel kombinasi K PGV-0 dan doxorubicin
pada sel kanker payudara T47D
4. Mengkaji aktivitas migrasi sel 4T1 akibat perlakuan kombinasi K
PGV-0 dan doxorubicin
5. Mengkaji aktivitas protein MMP-9 akibat perlakuan kombinasi K
PGV-0 dan doxorubicin pada sel kanker payudara 4T1
1.5 Manfaat Penelitian
Hasil penelitian ini akan memberikan manfaat bagi mahasiswa, institusi
dan ilmu pengetahuan. Bagi mahasiswa dan institusi, penelitian ini dapat
menjadi salah satu sarana peningkatan kualitas riset dan menjadi bahan
publikasi pada jurnal ilmiah sehingga dapat menambah kekayaan informasi dan
menjadi landasan untuk pengembangan penalitian selanjutnya. Bagi ilmu
pengetahuan, penelitian ini dapat menjadi bukti ilmiah baru mengenai aktivitas
anti-kanker senyawa analog kurkumin, K PGV-0 khusunya aktivitas senyawa
pada modulasi apoptosis, siklus sel, migrasi dan invasi kanker payudara. Hal
ini akan mendukung penelitian pengembangan senyawa analog kurkumin
untuk dapat diaplikasikan pada pasien kanker, khususnya kanker payudara
metastasis.