DM - ETD UGM

BAB I
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Diabetes M ellitus (DM ) adalah penyakit metabolisme yang ditandai
dengan adanya hiperglikemia yang dihasilkan dari kurangnya sekresi insulin,
kerja insulin atau keduanya. Gejala hiperglikemia ditandai dengan adanya
poliuria, polidipsi, kehilangan berat badan, kadang-kadang mengalami polifagi
dan pandangan yang kabur (American Diabetes Association, 2014). Diabetes yang
tidak terkontrol dapat menyebabkan berbagai komplikasi. Komplikasi penyakit
diabetes yang terjadi antara lain nefropati, retinopati, neuropati dan penyakit
kardiovaskuler. Nefropati dan retinopati diabetika akan menyebabkan gagal ginjal
dan kebutaan. Konsekuensi dari penyakit kardiovaskular dan neuropati
mengakibatkan kematian awal kardiovaskular, diabetic foot, dan amputasi (Ekoe
et al., 2002).
Jumlah penderita DM
memiliki kecenderungan meningkat
setiap
tahunnya. Hal tersebut dibuktikan dengan perkiraan peningkatan prevalensi DM
di seluruh dunia dari 2,8% (171 juta orang) pada tahun 2000 menjadi 4,4% (366
juta orang) pada tahun 2030 (Wild et al., 2004). Hasil Riskesdas (Kemenkes RI,
2013) menyatakan bahwa penyakit DM berada di urutan ke-4 dari 10 penyakit
tidak menular dengan prevalensi sebesar 2,1% dengan proporsi penduduk usia ≥
15 tahun dengan DM adalah 6,9 persen. Di Indonesia, prevalensi DM pada
perempuan cenderung lebih tinggi dari laki-laki, penduduk kota cenderung lebih
1
2
tinggi daripada penduduk desa. Wild et al. (2004) memprediksi bahwa di
Indonesia pada tahun 2030 nanti akan memiliki 21,3 juta orang penderita DM .
Prevalensi DM yang terdiagnosis dokter di Daerah Istimewa Yogyakarta memiliki
jumlah sebesar 2,6% atau tertinggi di Indonesia (Kemenkes RI, 2013).
Klasifikasi DM dibagi menjadi 4 tipe, yaitu DM tipe 1 yang disebabkan
oleh terjadinya kerusakan sel β-pankreas yang biasanya ditandai dengan defisiensi
insulin yang absolut. Diabetes M ellitus tipe 2 diakibatkan adanya defisiensi
insulin dan resistensi insulin. Diabetes M ellitus tipe 3 merupakan DM tipe khusus
yang disebabkan oleh beberapa faktor misalnya kelainan genetik yang
menyebabkan menurunnya fungsi sel β pankreas, penyakit sel eksokrin pankreas,
endokrinopati, induksi obat, infeksi, dan lain-lain. Diabetes M ellitus tipe 4 (DM
gestational) terjadi pada saat kehamilan (ECD, 2003). Jumlah penderita DM di
dunia didominasi oleh DM tipe 2 yaitu sebanyak 90-95% dari angka insiden
diabetes. Diabetes M ellitus tipe 2 memiliki patofisiologi yang sangat kompleks
karena melibatkan berbagai faktor yaitu obesitas, asupan nutrisi, gaya hidup dan
kurangnya olahraga serta pengaruh dari berbagai gena. Asupan diet karbohidrat
yang tinggi akan menyebabkan peningkatan lipogenesis de novo hepar dan
terganggunya homeostasis glukosa yang menginduksi terjadinya resistensi insulin
(Cheng, 2005). M cGarry (2002) menyatakan bahwa penurunan aktivitas fisik
(olahraga) dapat mempengaruhi sensitifitas insulin di otot akibat menurunnya
jumlah transporter glukosa di otot skelet. Saat ini banyak penelitian menganalisis
peranan penting faktor genetik dalam patogenesis DM tipe 2 baik gena yang
terlibat dalam sekresi insulin dan/atau kerja insulin atau keduanya.
3
Sekresi insulin dapat terganggu akibat dari kegagalan fungsi atau
penurunan jumlah sel β-pankreas yang disebabkan oleh meningkatny a apoptosis
atau menurunnya replikasi sel β-pankreas. Aktivitas elektrik berperan penting
dalam sekresi insulin. Insulin tidak disekresikan pada saat tidak adanya aktivitas
elektrik sel β-pankreas. Polimorfisme gena yang mengkode ion channel atau gena
yang mengatur fungsi ion channel dapat diduga sebagai penyebab terjadinya
penurunan aktivitas elektrik sel β-pankreas. Usia dan obesitas juga dapat
menyebabkan terjadinya penurunan aktifitas tersebut (Aschroft dan Rorsman,
2004). M enurut Babenko et al. (2006), sekresi insulin juga dipengaruhi oleh peran
KATP channel yang ada di membran sel β-pankreas. KATP channel memiliki 2 (dua)
sub unit yaitu SUR-1 dan Kir6.2. Gena yang mengkode protein sub unit SUR-1
adalah Sulfonylurea Receptor 1 (SUR-1) atau ABCC8 (ATP binding cassette
subfamily C member 8) sedangkan gena yang mengkode protein sub unit Kir6.2
adalah pottasium inwardly-rectifying channel sub family J member 11 atau disebut
juga KCNJ11 (Gloyn et al., 2003). Polimorfisme pada gena yang mengkode sub
unit SUR-1 yaitu gena SUR1 (ABCC8) dapat mengakibatkan penurunan sekresi
insulin.
Penelitian di berbagai populasi menunjukkan beberapa bukti hubungan
Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) pada ekson 14 (K649K; AAG 
AAA), intron 15 (IVS15-3c  t; cagGCC  tagGCC), ekson 18 (ACC  ACT;
Thr579Thr), intron 18 (ggtgct  tgtgct), ekson 21 (L829L; CTG  TTG), ekson
31 (R1273R; AGG  AGA; Arg1273Arg), ekson 33 (S1369A; TCC  GCC)
dan intron 33 (tggccg  cggccg) gena SUR1 (ABCC8) dengan DM tipe 2
4
(Rissanen et al., 2000; Reis et al., 2002). Gena SUR1 (ABCC8) berperan dalam
pembukaan dan penutup an katup KATP channel. Peningkatan kadar glukosa di
plasma darah akan meningkatkan perbandingan ATP
dan ADP
yang
menyebabkan KATP channel akan menutup pada kondisi normal. M embran sel
akan mengalami depolarisasi dan Ca channel akan terbuka dan sekresi insulin
meningkat. SNPs pada gena SUR1 (ABCC8) akan menyebabkan kegagalan ATP
berikatan dengan KATP channel sehingga katup akan tetap terbuka, depolarisasi
membran tidak terjadi, Ca channel tertutup dan sekresi insulin menurun (Edghill
et al., 2010). Penurunan sekresi insulin dan terjadinya resistensi insulin
menyebabkan penyakit Diabetes M ellitus tipe 2 (Doria et al., 2008).
Penelitian mengenai polimorfisme pada gena SUR1 (ABCC8) ekson 33
(S1369A, TCC  GCC, rs757110) menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Hasil
penelitian yang menyatakan ada hubungan antara polimorfisme ini dengan risiko
terjadinya penyakit DM tipe 2 yang terjadi di Amerika (Flores et al., 2004; Flores
et al., 2007), Kanada (Hamming et al., 2009; Fatehi et al., 2012), Jepang (Sato et
al., 2010) dan M esir (Houssen et al., 2015). Penelitian lain menyatakan tidak ada
hubungan antara polimorfisme ini dengan risiko terjadinya penyakit DM tipe 2
yang terjadi di Finlandia (Rissanen et al., 2000), Kroasia (Nikolac et al., 2009),
Turki (Gonen et al., 2012) dan Rusia (Sokolova et al., 2015).
Penelitian yang dilakukan oleh Houssen et al. (2015) menunjukkan bahwa
polimorfisme yang terjadi pada gena SUR1 (ABCC8) ekson 33 memiliki
hubungan dengan DM tipe 2 yang dibuktikan dengan genotipe heterozigot yang
dieksp resikan sangat tinggi pada pasien DM tipe 2 dibandingkan dengan
5
kelompok kontrol. Sokolova et al. (2015) menambahkan bahwa haplotipe
p.E23K/p.S1369A menunjukkan hubungan dengan DM tipe 2 (OR = 1.52 /total
OR = 1,15; 95%; Confidence Interval (CI) 1.04 – 2.24; P = 2 x 10-6). M enurut
Sato et al. (2010), polimorfisme ini mempengaruhi hipoglikemia berat karena
sulfonylurea pada penderita DM tipe 2 (OR 2,91; 95% CI : 0,92 – 2,96; p =
0,106). Houssen et al. (2015) menjelaskan bahwa genotip TT pada gena SUR1
yang terdeteksi sebesar 1,2% pada pasien DM tipe 2 (21,7% pada kelompok
kontrol), sedangkan TG sebesar 76,7% pada pasien DM tipe 2 (43,5% pada
kelompok kontrol) dan GG sebesar 22,1% pada pasien DM tipe 2 (34,8% pada
kelompok kontrol). Hasil yang berbeda yaitu tidak ada hubungan polimorfisme
pada gena SUR1 (ABCC8) ekson 33 dengan risiko terjadinya penyakit DM tipe 2
ditunjukkan oleh Rissanen et al. (2000), Nikolac et al. (2009), Gonen et al. (2012)
dan Sokolova et al. (2015). Perbedaan hasil penelitian tersebut diduga adanya
pengaruh dari faktor etnik dan genetik dari pasien yang diperiksa. Oleh karena itu,
penelitian tentang polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) ekson 33
(p.S1369A) sebagai faktor risiko Diabetes M ellitus Tipe 2 di Yogyakarta perlu
dilakukan.
B. PERUMUS AN MAS ALAH
Berdasarkan uraian di atas, maka dirumuskan masalah penelitian sebagai
berikut :
1. Ap akah terdapat polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson
33 (p.S1369A) pada pasien DM tipe 2?
6
2. Ap akah terdapat perbedaan frekuensi genotip polimorfisme gena Sulfonylurea
Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) pada pasien DM tipe 2 dan nonDM ?
3. Ap akah terdapat perbedaan frekuensi alel polimorfisme gena Sulfonylurea
Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) pada pasien DM tipe 2 dan nonDM ?
4. Ap akah terdapat p erbedaan sekresi insulin pada pembawa alel G polimorfisme
gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) penderita DM
tipe 2 dan non-DM ?
5. Ap akah polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson 33
(p.S1369A) merupakan faktor risiko DM tipe 2 di Yogyakarta?
C. TUJUAN PENELITIAN
Penelitian ini bertujuan untuk :
1. M engetahui ada tidaknya polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1)
Ekson 33 (p.S1369A) pada pasien DM tipe 2 dan non DM di Yogyakarta.
2. M engkaji perbedaan frekuensi genotip polimorfisme gena Sulfonylurea
Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) pada pasien DM tipe 2 dan non-DM
di Yogyakarta.
3. M engkaji perbedaan frekuensi alel T dan G gena Sulfonylurea Receptor-1
(SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) pada pasien DM tipe 2 dan non-DM di
Yogyakarta.
7
4. M engkaji perbedaan sekresi insulin pada pembawa alel G gena Sulfonylurea
Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) penderita DM tipe 2 dan non-DM di
Yogyakarta.
5. M engkaji polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson 33
(p.S1369A) sebagai faktor risiko DM tipe 2 di Yogyakarta.
D. KEAS LIAN PENELITIAN
Penelitian
yang
pernah
dilakukan
mengenai
polimorfisme
gena
Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) oleh peneliti di beberapa
negara adalah sebagai berikut :
1. Sequence Variants in the Sulfonylurea Receptor (SUR) Gene Are Associated
With NIDDM in Caucasians (Inoue et al., 1998).
2. Sulfonylurea Receptor 1 Gene Variants Are Associated With Gestational
Diabetes and Type 2 Diabetes but Not With Altered Secretion of Insulin
(Rissanen et al., 2000).
3. Polimorfisme p.R1273R gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR-1) sebagai
Faktor Risiko Diabetes Mellitus tipe 2 pada Populasi Jawa (Linawati, 2009).
4. Replication of KCNJ11 (p.E23K) and ABCC8 (p.S1369A) Association in
Russian Diabetes Mellitus 2 Type Cohort and Meta-Analysis (Sokolova et al.,
2015).
5. Sulfonylurea Receptor-1 Gene Polymorphisms in Egyptian Patient With Type
2 Diabetes Mellitus (Houssen al., 2015).
8
Penelitian mengenai polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson
33 (p.S1369A) sebagai faktor risiko DM tipe 2 memiliki latar belakang genetik,
etnik, budaya dan gaya hidup berbeda belum pernah dilakukan untuk populasi di
Yogyakarta.
E. MANFAAT PENELITIAN
Penelitian mengenai polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1)
Ekson 33 (p.S1369A) sebagai faktor risiko DM tipe 2 diharapkan dapat
memberikan manfaat, yaitu :
1. Manfaat Ilmiah
Penelitian diharapkan dapat memberikan gambaran hubungan polimorfisme
gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson 33 (p.S1369A) dan risiko
kejadian DM tipe 2 di Yogyakarta.
2. Manfaat Klinis
a. Dengan mengetahui peran faktor genetik dalam risiko kejadian DM tipe 2,
terutama polimorfisme gena Sulfonylurea Receptor-1 (SUR1) Ekson 33
(p.S1369A), maka hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan
informasi kepada dokter, penderita DM tipe 2 dan keluarganya dalam
mengenali faktor risiko genetik yang dibawa pasien. Dengan demikian,
mereka dapat menerapkan pola hidup sehat, menjaga asupan kalori dan
olahraga teratur sehingga mengurangi angka kejadian DM tipe 2 di
Yogyakarta.
9
b. Hasil penelitian ini diharapkan berguna untuk pemilihan terapi DM tipe 2
yang tepat sehingga pengobatan menjadi efektif dan efisien.