assalamu alaikum ww

ANTIVIRUS
1
ANTIVIRUS …
Obat antivirus
•
•
•
•
•
•
•
1. Amantadin*
2. Asiklovir
3. Gansiklovir
4. Ribavirin
5. Zidovudin
6. Idoksuridin
7. Inosipleks
(Metisoprinol)
Pemilihan obat pd infeksi virus
tertentu
• 1. Infeksi HIV atau AIDS
• 2. Infeksi virus Herpes
• 3. Infeksi virus Varicella
Zoster
(VZV)
• 4. Infeksi Cytomegalovirus (CMV)
• 5. Infeksi Epstein-Barr Virus (EBV)
• 6. Hepatitis
Interferon
2
ANTIVIRUS
1. PENDAHULUAN
• Pengembangan obat anti-virus utk profllaksis atau terapi
belum memuaskan.
• Antiviral yg dpt menghambat atau membunuh virus juga
akan dpt merusak sel hospes.
• Hal ini karena replikasi virus RNA maupun DNA
berlangsung di dlm sel hospes dan membutuhkan enzim
dan bahan lain dari hospes.
• Tantangan bagi peneliti: Bagaimana menemukan obat yg
dpt menghambat secara spesifik salah satu proses
replikasi virus seperti: Pelekatan, uncoating dan
replikasi.
• Analisis biokimiawi dari proses sintesis virus telah
membuka tabir bagi terapi yg efektif utk beberapa infeksi
seperti : virus herpes, beberapa virus saluran napas dan
human imunodeficiency virus (HIV).
3
ANTIVIRUS
1. PENDAHULUAN …
• Obat antivirus yg dikembangkan th1950-1960 memiliki
manfaat terbatas, yi: idoksuridin, vidarabin dan sitarabin, tdk
selektif dlm menqhambat replikasi virus shg banyak fungsi
sel hospes juga dihambat.
• Hanya idoksuridin dan vidarabin yg masih dpt digunakan
secara topikal sbg obat pilihan kedua dan ketiga pd herpes
simplex kerato conjunctivitis.
• Obat antivirus generasi baru pd umumnya bekerja lbh selektif
terutama asiklovir dan toksisitasnva lbh rendah.
• Th 1957, telah diketahui bhw interferon dpt menghambat
replikasi virus. Secara alamiah interferon dihasilkan oleh sel
manusia dan mamalia yg terinfeksi virus atau distimulasi oleh
zat alamiah atau sintetik lainnya. Berkat kemajuan teknologi
rekayasa rekombinan DNA, interferon mulai dimanfaatkan di
dlm klinik.
4
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS
1. AMANTADIN
• Obat ini larut dlm air dan merupakan amin-trisiklik.
Amantadin bekerja menghambat fase ujung proses
perakitan virus influenza A. Proses pelekatan virus kpd sel
hospes, penetrasi, aktivitas RNA-dependent RNA
polimerase, semuanya tdk dihambat oleh amantadin.
• Absorbsi baik, tdk dimetabolisme, diekskresi melalui urin dlm
btk tak diubah. T ½ eliminasi 16 jam dan bertambah lama pd
usia lanjut dan pd gangguan fungsi ginjal.
• Efek samping amantadin berupa gangguan SSP seperti
bingung, gelisah, halusinasi, kejang dan bahkan koma.
• Penggunaan: Influenza A akut: 200 mg/hari selama 5 hr.
Profilaksis thd virus influenza A: vaksinasi virus influenza A.
• Rimantadin merupakan derivat baru dari amantadin yg
mengalami biotransformasi ekstensif, shg ekskresi melalui
ginjal dlm btk tak diubah hanya kurang dr 15 %. Efek
5
samping thd SSP lbh ringan dp amantadin.
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
2. ASIKLOVIR
• Asiklovir [9-(2-hidroksietoksimetilguanin)] merupakan obat
sintetik jenis analog nukleosida purin. Sifat antivirus asiklovir
terbatas pada kelompok virus herpes.
MEKANISME KERJA.
• Asiklovir "diambil" secara selektif oleh sel yg terinfeksi virus
herpes. Utk mengaktifkan asiklovir, obat ini diubah dulu ke btk
monofosfat oleh timidin kinase milik virus tsb. Afinitas asiklovir
thd timidin kinase asal virus herpes ini 200 x lebih besar dp yg
berasal dr sel manusia atau mamalia.
• Setelah terbtk asiklovir-monofosfat (asiklo-GMP), fosforilasi
berikutnya dilakukan dg enzim dr sel hospes menjadi asikloGDP dan terakhir asiklo-GTP.
• Btk akhir ini secara selektif menghambat DNA-polimerase
virus dg berkompetisi dg desoksiguanosin-trifosfat.
• Selain itu asiklo-GTP juga diinkorporasi ke dlm DNA virus yg
sedang memanjang yg mengakibatkan terminasi biosintesis
6
rantai DNA-virus.
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
FARMAKOKINETIK
• Asiklovir bersifat konsisten mengikuti model duakompartemen; volume distribusi taraf mantap kira-kira sama
dg volume cairan tubuh.
• Kdr plasma taraf mantap setelah dosis oral ialah 0,5 mg/ml
setelah dosis 200 mg dan 1,3 mg/ml setelah dosis 600 mg.
• Pd pasien dg fungsi ginjal normal, T ½ eliminasi 2 ½ jam pd
orang dewasa dan 4 jam pd neonatus serta 20 jam pd
pasien anuria.
• Kdr obt juga dpt diukur di saliva, cairan lesi dn sekret vagina
• Kdr di cairan serebrospinal mencapai setengah kdr plasma.
• Di ASI kadarnya lbh tinggi.
• Lbh dr 80 % obat dieliminasi melalui filtrasi glomerulus ginjal
dan sebagian kecil melalui sekresi tubuli.
• Hanya sekitar 15 % dosis obat yg diberikan dpt ditemukan
kembali di urin sbg metabolit inaktif.
7
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
EFEK SAMPING.
• Asiklovir dpt mengendap di tubuli renal bila dosis yg
diberikan sangat berlebihan atau pd pasien dehidrasi.
• Keadaan ini dpt menyebabkan penurunan bersihan
kreatinin. Pada pasien dg bersihan ginjal yg kurang, dpt
timbul efek samping berikut: ensefalopati disertai letargi,
tremor, halusinasi, kejang dan koma.
INDIKASI.
• Asiklovir efektif terhadap infeksi virus herpes simpleks (HSV)
tipe 1 dan 2, termasuk herpes mukokutaneus jenis kronis
dan rekuren pd pasien yg terganggu fungsi imunologiknya
(immunocompromised), juga diindikasikan utk HSV
ensefalitis, neonatus dan VZV (virus varicella-zoster).
8
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
3. GANSIKLOVIR
• Gansiklovir (9-(1,3 dihidroksi-2 propoksi-metil guanin).
analog nukleosida asiklik dr guanin ini disintesis pd wkt
mencari obat antivirus yg efektif thd CMV.
• Seperti asiklovir, fosforilasi pertama dilakukan dg timidinkinase virus HSV-1 dan HSV-2 di sel hospes yg terinfeksi
virus. Senyawa trifosfat yg terbtk dg enzim sel hospes, akan
mengganggu replikasi virus karena masuk ke DNA virus,
menghentikan replikasinya (secara in vitro replikasi VSV
juga terhambat, mungkin dg mekanisnie di atas). Juga
terlihat efek antivirus thd virus EBV dan CMV walaupun
kedua virus ini tdk mempunyai timidin kinase.
Mekanismenya tak jelas, diduga fosforilasi pertama terjadi
melalui enzim deoksiguanosin kinase milik virus atau sel
hospes. Btk trifosfat didptkan dlm kdr jauh lbh tinggi pd sel
yg terinfeksi CMV atau EBV dp sel yg tdk terinfeksi.
9
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
4. RIBAVIRIN
• Suatu analog dr nukleosida purin yg in vitro menghambat
berbagai macam virus RNA dan DNA.
5. ZIDOVUDIN
• Granulositopenia dan anemia dpt terjadi sampai dg 45 % jml
penderita yg diobati, timbul setelah 2-6 minggu pengobatan.
6. IDOKSURIDIN
• Merupakan analog timidin. Mengalami fosforilisasi di dlm sel
dan btk trifosfat akan masuk ke DNA sel mamalia maupun
DNA virus. Jadi obat ini hanya efektif thd virus DNA,
terutama virus herpes dan pox.
• 7. INOSIPLEKS
• Inosipleks (metisoprinol atau inosine pranobex) skg ini
cenderung digolongkan sbg suatu zat imunomodulator dp
sbg antivirus. Selama infeksi dg virus, fungsi imunologik yg
mengalami depresi akan dikembalikan oleh inosipleks.
10
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
INTERFERON
• Interferon (IFN) sebenarnya adalah cytokine kelompok
glikoprotein yg dihasilkan oleh sel mamalia bila sel tsb
terpapar oleh virus, double-stranded RNA's dan banyak zat
lain lagi seperti eksotoksin bakteri dan polianion. Interferon
dpt dibagi dlm 3 tipe yg dinamakan a, b, dan g.
• Alfa-interferon (a-IFN) dihasilkan terutama oleh lekosit, b IFN oleh tibroblast dan sel epitel sedangkan g-IFN oleh
limfosit-T. Sekarang ini interteron berbagai tipe tsb dihasilkan
melalui proses rekayasa rekombinan DNA.
• Interferon alamiah sebenarnya baru ada di lokasi infeksi
pada saat titer virus dapat dideteksi dan sebelum timbulnya
antibodi humoral. Timbulnya interferon yg berkorelasi dg
penurunan titer virus memberikan kesan bhw interferon
bersifat sbg mekanisme pertahanan hospes yg penting.
Tetapi ada juga kesan sebaliknya bhw interferon berkaitan
dg timbulnya gejala umum infeksi virus seperti demam,
11
malaise dan mialgia
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
MEKANISME KERJA.
• Efek antivirus kemungkinan akibat interferon mengikat pd
reseptor khusus di permukaan sel yg kmd reaksinya
menghambat atau mengganggu proses uncoating, RNA
transcription, protein synthesis dan assembly virus
FARMAKOKINETIK.
• Interferon tidak dapat diserap secara oral. Setelah
pemberian im atau sk dari a-IPN, kadar puncak dicapai dlm
4-8 jam. Di cairan tubuh interferon cepat sekali di inaktivasi,
mungkin sekali karena IFN di katabolisir oleh hati.
EFEK SAMPING.
• Pemberian interferon dilaporkan menimbulkan demam,
malaise dan rasa lelah. Pemberian jangka lama dapat
menimbulkan rambut rontok. Leukopenia yg berkaitan dg
dosis dilaporkan timbul dg Interferon jenis rekombinan
maupun yg alamiah.
12
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
INDIKASI.
• Interferon- a saat ini telah disetujui digunakan utk hairy-cell
leukemia, AIDS-related Kaposi's sarcoma dan condylomata
acuminata. lnterferon-a tdk efektif utk infeksi CMV. Saat ini
interferon- a dilaporkan dpt mengurangi marker hepatitis B
yg kronik, sedangkan indikasi utk hepatitis C yg kronik aktif
telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat.
• Mengingat harga interferon-a masih sangat mahal dan tdk
bebas dari efek samping, penggunaannya tentu harus ada
indikasi tepat dan selektif.
• Perkembangan terakhir menunjukkan bhw interferon
bermanfaat optimal bila dikombinasikan dg terapi lain seperti
anti-virus.
13
ANTIVIRUS
PEMILIHAN OBAT PD INFEKSI VIRUS TTT
1. INFEKSI HIV ATAU AIDS
• Penderita dg antibodi seropositif thd HIV dan hitung limfosit
CD4 kurang dari 200 sel/mm3 di terapi jangka panjang
dengan zidovudin 200 mg oral tiap 4 jam.
• Sebenarnya obat zidovudin ini hanya memperpanjang masa
hidup pasien sampai 50 % mortalitas dari kurang 12 bulan
menjadi kira-kira 24 bulan.
• Keuntungan lain adalah mengurangi kemungkinan infeksi
oportunistik.
14
ANTIVIRUS
PEMILIHAN OBAT PD INFEKSI VIRUS TTT
2. INFEKSI VIRUS HERPES
• Infeksi HSV tipe 1: Asiklovir memberikan hasil yg baik utk
infeksi oral-labial. Pada HSV ensevalitis, pemberian asiklovir
iv maupun vidarabin iv dpt meningkatkan survival rate..
Dalam hal ini asiklovir lebih unggul daripada vidarabin.
• Utk HSV tipe 1 yg menimbulkan kerato-konjungtivitis, dpt
diberikan antivirus topikal pd mata seperti vidarabin atau obat
lama idoksuridin 0,1 %.
• Infeksi HSV tipe 2: Tipe 2 ini biasanya menimbulkan herpes
genitalis. Btk primer dr herpes genitalis dpt diobati dg asiklovir
yg menghasilkari penyembuhan dan hilangnya rasa nyeri lbh
cepat. Obat asiklovir diberikan topikal 5 % dlm btk salep,
dioleskan 5-6 kali/hari selama 10 hari Sbg terapi oral, 9
kali/hari 200 mg asiklovir.
• Btk herpes genitalis yg rekuren tdk dpt dihambat oleh asiklovir.
Pemberian topikal asiklovir sama sekali tdk efektif sedangkan
15
pemberian oral memberikan efek yg sedang.
ANTIVIRUS
PEMILIHAN OBAT PD INFEKSI VIRUS TTT
3. INFEKSI VIRUS VARICELLA-ZOSTER (VZV)
• Btk lazim pd anak-anak biasanya ringan dan tidak
membutuhkan obat antivirus.
Ada kalanya penyakitnya memberat, terutama pada pasien
yang disertai defisiensi imunologis.
Untuk ini diberikan asiklovir atau vidarabin secara iv selama
5-7 hari.
• Untuk herpes zoster pada satu dermatom, pemberian
antivirus tidak dianjurkan.
Tidak ada efek terhadap neuralgia pasca-herpes.
Pemberian asiklovir atau vidarabin hanya pada pasien yang
disertai defisiensi imunologis.
16
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
4. INFEKSI CYTOMEGALOVIRUS (CMV)
• Retinitis karena CMV pada pasien AIDS diberi gansiklovir
tetapi obat ini menimbulkan banyak efek samping.
5. INFEKSI EPSTEIN-BARR VIRUS (EBV)
• Infeksi EBV sebenarnya bersifat "self-limited" shg tdk perlu
terapi antivirus.
• Secara in vitro, asiklovir, vidarabin dan gansiklovir memiliki
aktivitas menghambat EBV.
17
ANTIVIRUS
PEMBAHASAN OBAT ANTIVIRUS …
6. HEPATITIS
• Hanya infeksi kronis aktif hepatitis C telah disetujui
FDA Amerika Serikat utk diterapi dg interferon-a.
• Untuk infeksi hepatitis-B, masih dalam penelitian.
18
WASSALAMU ALAIKUM W.W.
19