hubungan struktur, kelarutan, sifat kimia fisika, dan aktivitas biologis

HUBUNGAN STRUKTUR,
KELARUTAN, SIFAT KIMIA FISIKA,
AKTIVITAS TERMODINAMIK DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
Oleh :
Hendri Wasito, S. Farm., Apt.
JURUSAN FARMASI FKIK
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FASE FARMAKOKINETIK - FARMAKODINAMIK
KETERSEDIAAN FARMASETIK
ABSORBSI
IM
IV
DEPO
PENYIMPANAN
PO
INHALASI
TRANSDERMAL (EFEK SISTEMIK)
MATA (EFEK SISTEMIK)
PEREDARAN DARAH
OBAT BEBAS
(KETERSIDAAN HAYATI)
RESEPTOR
RESPON BIOLOGIS
METABOLISME
EKSKRESI
bioinaktivasi
OBAT DAN KERJANYA
• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK
– Aktivitas biologis bergantung pada struktur
kimianya
– Bekerja dengan mengikat reseptor atau
asepror yang sepesifik
• SENYAWA OBAT BERSTRUKTUR TIDAK
SPESIFIK
– Struktur kimia bervariasi
– Tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik
– Sifat fisika kimia lebih berpengaruh
dibanding struktur kimianya
SPESIFIK
• KEREAKTIFAN KIMIA
• STEREOKIMIA
• IKATAN KIMIA
• INTRAKSI OBAT RESEPTOR
• DISTRIBUSI GUGUS FUNGSI
• EFEK INDUKSI & RESONANSI
• DISTRIBUSI ELEKTRONIK
SPESIFIK –
MEKANISME KERJA
• BEKERJA PADA ENZIM
• ANTAGONIS
• MENEKAN FUNGSI GEN
• BEKERJA PADA MEMBRAN
• Contoh : SENYAWA KOLINERGIK
O
R
CH
O CH2 CH2 N+(CH3)3
– R = CH3 = Asetilkolin =
kolinergik masa kerja pendek
– R = NH2 = Karbamilkolin =
kolinergik masa kerja panjang
TIDAK SPESIFIK
• STRUKTUR KIMIA  SIFAT KIMIA
FISIKA  AKTIVITAS BIOLOGIS
– AKTIVITAS TERMODINAMIK
– KELARUTAN
– KOEFISIEN PARTISI LEMAK – AIR
– DERAJAT IONISASI
– PEMBENTUKAN KELAT
– POTENSIAL REDOKS
– TEGANGAN PERMUKAAN
TIDAK SPESIFIK - CONTOH
• ANASTESI SISTEMIK
• INSEKTISIDA
• DIURETIK
KELARUTAN
KELARUTAN
• MUDAH TIDAKNYA PENEMBUSAN
MEMBRAN BIOLOGIS
• LIPOFIL - HIROFOB
• HIDROFIL – LIPOFOB
Sifat
Hidrofilik
Kuat
(makin kekanan
Sedang
makin menurun)
Gugus
-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2 H
-OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN,
-CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2 H
Ikatan tak jenuh -C=CH, -CH=CH2
Lipofilik
Rantai hidrokarbon alifatik, alkil, aril, hidrokarbon polisiklik
4
5
3
R
6
1
7
H
N N C NH2
2
N
H
S
O
Contoh :
KELARUTAN DALAM
LEMAK – AKTIVITAS
ANTIVIRUS ISTATIN-TIOSEMIKARBASON
Kelarutan
dalam
kloroform
Akti vita s antivirus
relatif
0
3
8
0
0.03
3.4
4-Cl
6-F
7-Cl
10
16
29
8.6
39.8
85
Tidak
tersubstitusi
32
100
Substituen (R)
7-COOH
5-OCH3
4-CH3
KELARUTAN –
MODIFIKASI MOLEKUL
• SERI HOMOLOG
– n-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, alkilkresol
 antibakteri
• Aktivitas antibakteri Bacillus typhosus
• C1 – C7
• Aktivitas maksimum C8
• C > 8  tidak berefek
– Ester asam para aminobenzoat  anestesi
lokal
– Alkil 4.4’-stilbenediol  hormon estrogen
KOEFISIEN PARTISI
KELARUTAN  KOEF PART
• OVERTON
Heksetal
100
P
CHCl3/ air
Sekobarbital
50
Pentobarbital
10
Siklobarbital
5
Apobarbital
Fenobarbital
1
Barbital
0
20
40
% Obat yg diabsorbsi
60
DERAJAT IONISASI
AKTIF – TIDAK TERIONISASI
•
•
•
•
Kerja didalam sel & membran sel
HANDERSON HASELBACH
Pka = pH + log[Cu/Ci]
Pkb = pH – log[Cu/Ci]
• CONTOH :
– Fenobarbital
– Asam aromatik lemah  asam benzoat,
asam salisilat, asam mandelat 
antibakteri
– pH = 3  100x netral
AKTIF - TERIONISASI
• Kerja diluar sel
• Sulfonamida
– Bell & Robin  maks saat Cu = Ci
– Cowles  Cu menembus membran
 Cu menjadi Ci  Ci berinteraksi
dengan reseptor
• Amonium kuartener
Ar-NH2
Ar-NH2
Ar-NH3+
Ar-NH3+
Usus
pH = 5 - 8
Ar-NH2
Membran dinding saluran cerna
Lambung
pH = 1 - 3
Plasma
pH 7.4
Ar-NH2
Ar-NH3+
Ar-NH2
PEMBENTUKAN KELAT
KELAT
• Senyawa yang dihasilkan oleh
kombinasi senyawa yang
mengandung gugus elektron donor
dengan ion logam membentuk suatu
cincin
• Logam dalam biologis :
– Fe, Mg, Cu, Mn, Co, Zn.
KELAT DALAM SISTIM BIOLOGIS
 Kelat yang mengandung logam Cu
– Enzim oksidase
• Kelat yang mengandung logam Fe
– Enzim forfirin
– Enzim non forfirin
– Molekul transfer oksigen
• Kelat yang mengandung logam Zn
– Insulin
• Kelat yang mengandung logam Co
– Vitamin B12
• Kelat yang mengandung logam Mg
– Enzim proteolitik, fosfatase,
karboksilase.
• Kelat yang mengandung logam Mn
– Oksaloasetat dekarboksilase,
arginase, prolidase
LIGAN
• Senyawa yang dapat membentuk
kelat dengan ion logam karena
mempunyai gugus elektron donor
• Ligan dalam sistem biologis :
– Vitamin : Riboflavin, Asam folat
– Basa purin : Hipoxantin, Guanosin
– Asam trikarboksilat : Asam laktat,
Asam sitrat
– Asam amino protein : Glisin, Sistein,
Histidin, Histamin, Asam glutamat.
PENGGUNAAN LIGAN
• Membunuh mikroorganisme
• Antidotum
• Studi fungsi logam & metaloenzin dalam
sistim biologis
H2C
CH
CH2OH
SH SH
+
R
As
O
Dimerkaprol
H2C
CH
S S
As
R
CH2OH
+
H2O
Antidotum As organik, Sb, Au, Hg
POTENSIAL REDOKS
• Reaksi biologis  potensial redoks
optimum  bervariasi
• Nerst :
Eh = Eo – 0.06/n x log [Oks/Red]
Eh = pot redoks diukur
Eo = pot redoks baku
n = jumlah elektron
CONTOH
• Turunan Kuinon  antibakteri
Staphylococcus aureus  Eo -0.1V
sampai 0.15V maks 0.03V
• Sb & As  anti Trypanosoma sp 
Eo -0.12V sampai 0.06V maks -0.01V
RIBOFLAVIN
Koenzim faktor vitamin Eo -0.185V
O
H3C
N
H3C
N
N
O
H
CH2(CHOH)3 CH2OH
O
H3C
H3C
NH
H
H
N
N
O
NH
N
O
H
CH2(CHOH)3CH 2OH
TEGANGAN PERMUKAAN
SURFAKTAN
Senyawa yang karena orientasi &
pengaturan molekul pada permukaan
larutan dapat menurunkan tegangan
permukaan
Aktivitas – HLB
FASE AIR
Amfifilik
COOH
C18H36
FASE MINYAK
JENIS SURFAKTAN
• Anionik  sabun
• Kationik  amonium kuartener
• Non ionik  polisorbat 80
• Amfoterik  N-laurir-aminopropionat
SURFAKTAN
• Encer  monomer
• > CMC  koloid  reversible
• Polisorbat 80 – Absorbsi sekobarbital
Na
Polisorbat 80 – Sekobarbital Na
• < CMC  mempengaruhi
permeabilitas membran biologis 
meningkatkan absorbsi
• > CMC  absorbsi menurun
SURFAKTAN – ANTISEPTIK
• Denaturasi protein membran sel
bakteri  lisis
• Sistemik  hemolisis sel darah
merah & ketidakteraturan membran
sel  tidak digunakan
AKTIVITAS TERMODINAMIK
ANESTESI SISTEMIK
• CADANGAN OBAT DALAM CAIRAN
TUBUH  EFEK ANESTESI
• OBAT HABIS  EFEK HILANG
• KESETIMBANGAN KADAR OBAT
FASE EKSTERNAL – BIOFASE
• KEADAAN SETIMBANG
• AKTIVITAS TERMODINAMIK SAMA
• DERAJAT KEJENUHAN MASING –
MASING FASE
OBAT GAS
a = Pt / Ps
a = aktivitas termodinamik
Pt = tekanan uap parsial senyawa
dalam larutan yang diperlukan untuk
menimbulkan efek biologis
Ps = tekanan uap jenuh senyawa
OBAT LARUTAN
a = St / So
a = aktivitas termodinamik
St = kadar molar senyawa yang
diperlukan untuk menimbulkan efek
biologis
So = kelarutan senyawa
TERIMA KASIH ...
Jangan lupa untuk membaca buku literatur
yang relevan...