adrenokortikotropin

ASSALAMU ALAIKUM W.W.
ADRENOKORTIKOTROPIN,
ADRENOKORTIKOSTEROID ANALOGSINTETIK DAN ANTAGONISNYA
• H. adrenokortikotropin (ACTH) dan adrenokortikosteroid
(kortikosteroid) berasal dr kelenjar yg berlainan, tetapi
mempunyai fungsi fisiologik dan efek farmakologik yg
sangat berhubungan.
Dibicarakan juga:
• beberapa analog sintetiknya dan
• beberapa senyawa yg dapat menghambat biosintesis
kortikosteroid.
• Bagian korteks mengeluarkan H. glukokortikoid (zona
fasikulata mengeluarkan kortisol dan kortikosteron) dan
mineralokortikoid yg efeknya sangat berlainan.
• H. kortisol dan kortikosteron terutama berpengaruh pd
metabolisme KH sedangkan aldosteron thd
keseimbangan air dan elektrolit.
• Cushing (1932) menemukan gejala
hiperkortisisme akibat hipersekresi kortikosteroid
atau akibat penggunaan kortikosteroid
berlebihan.
• Hipofisektomi pd hewan mengakibatkan
terjadinya atrofi korteks adrenal, dan keadaan ini
dpt diatasi dg pemberian ekstrak hipofisis
anterior.
• Kecepatan sekresi ACTH dr adenohipofisis
ditentukan oleh resultan efek loloh balik negatif
hormon korteks adrenal dan efek perangsangan
sistem saraf.
• Hench (1949) memperlihatkan efek klinis
kortison dan ACTH pd artritis reumatoid.
1. ADRENOKORTIKOTROPIN (ACTH)
• 1.1.KIMIA
• ACTH merpkan suatu rantai lurus polipeptida, yg
pd manusia terdiri dr 39 asam amino.
• Bila asam amino pertama (yg terletak pd ujung
rantai) dihilangkan, misalnya dg hidrolisis, maka
aktivitas biologisnya akan hilang sama sekali.
• Dg substitusi, misalnya L-serin pd posisi 1 dg Dserin maka potensinya dpt bertambah dan masa
kerjanya diperpanjang, karena hormon tsb
menjadi lebih resisten thd enzim proteolitik.
1.2. PENGATURAN SEKRESI
• pd keadaan basal kecepatan sekresi ACTH
diatur oleh mekanisme loloh balik negatif
hormon korteks adrenal (terutama kortisol) dlm
darah.
• pd defisiensi hormon korteks adrenal ini,
misalnya pd pasien Addison, produksi dan
sekresi ACTH berlebihan. Pengaturan sekresi
ACTH juga diperantarai oleh corticotropin
releasing hormone (CRH) yg diproduksi di
median eminens hipotalamus. CRH diteruskan
ke hipofisis anterior melalui pembuluh darah
portal hipotalamo-hipofisis.
• Gambar 1 memperlihatkan hubungan antara
hipotalamus, adenohipofisis dan kelenjar
adrenal.
Gambar 1.Hubungan hipotalamus, hipofisis dan
kelenjar adrenal.
1.3. MEKANISME KERJA
• Setelah ACTH bereaksi dg reseptor hormon yg
spesifik di membran sel korteks adrenal, terjadi
perangsangan sintesis adrenokortikosteroid pd
jaringan subyek target tsb melalui peningkatan
aktivitas adenil siklase shg terjadi peningkatan
sintesis siklik AMP. Tempat kerja siklik AMP pd
steroidogenesis ialah pd proses pemecahan rantai
cabang kolesterol dg oksidasi, proses ini m’hasilkan
pregnenolon (Gambar 2).
• Pd manusia hiperpigmentasi akibat ACTH tdp pd
penyakit Addison. ACTH juga dpt menghancurkan
lemak shg kadar asam lemak bebas dlm darah akan
bertambah.
1.4. FARMAKOKINETIK
• ACTH tdk efektif bila diberikan per oral karena akan
dirusak oleh enzim proteolitik dlm saluran cerna.
Pemberian iv, ACTH cepat menghilang dr sirkulasi;
pd manusia masa paruhnya kira-kira 15 menit.
• Besarnya efek ACTH pd korteks adrenal tergantung
dr cara pemberiannya.
• Pemberian infus ACTH 20 unit terus menerus
selama waktu yg bervariasi dr 30 detik sampai 48
jam, menyebabkan sekresi adrenokortikosteroid yg
linier sesuai dg waktu infus.
• Bila ACTH diberikan secara iv cepat, sebagian besar
hormon ini tdk akan bekerja pd korteks adrenal.
1.5. SEDIAAN DAN POSOLOGI
• Kortikotropin USP, larutan steril utk pemakaian
im atau iv. Sediaan ini berasal dr hipofisis
mamalia.
• Kortikotropin repositoria, merpkan larutan
ACTH murni dlm gelatin utk suntikan im atau sk,
dg dosis 40 unit, diberikan sekali sehari.
• Kortikotropin seng hidroksida USP, suspensi
utk pemberian IM. Diberikan sekali sehari dg
dosis 40 unit.
• Kosintropin, peptida sintetik yg dapat diberikan
IM atau IV, dosis 0,25 mg ekuivalen dg 25 unit.
1.6. INDIKASI
• ACTH banyak digunakan utk membedakan
antara insufisiensi adrenal primer dan sekunder.
pd insufisiensi primer, pemberian ACTH tdk
akan menyebabkan peninggian kadar kortisol
dlm darah, karena pd keadaan ini kelenjar
adrenal yg mengalami gangguan. Sebaliknya pd
insufisiensi sekunder, di mana gangguan
terietak di kelenjar hipofisis, pemberian ACTH
akan menyebabkan peninggian kadar kortisol
darah.
• Pemberian ACTH dapat merangsang sekresi
mineralokortikoid shg dapat menyebabkan
retensi air dan elektrolit.
1.7. EFEKSAMPING
• ACTH dapat menyebabkan timbulnya
gejala akibat peningkatan sekresi hormon
korteks adrenal. Selain itu hormon ini
dapat pula menyebabkan reaksi
hipersensitivitas, mulai dr yg ringan
sampai syok dan kematian. Peningkatan
sekresi mineralokortikoid dan androgen
menyebabkan lebih sering terjadi alkalosis
hipokalernik (akibat retensi Na) dan akne
bila dibandingkan dg kortisol sintetik.
2. ADRENOKORTIKOSTEROID
DAN ANALOG SINTETIKNYA
2.1. BIOSINTESIS DAN KIMIA
• Biosintesis kortikosteroid dapat dilihat pd Gambar 2.
Korteks adrenal mengubah asetat menjadi kolesterol, yg
kmd dg bantuan berbagai enzim diubah menjadi
kortikosteroid dg 21 atom karbon dan androgen lemah
dg 19 atom karbon. Androgen ini juga merpkan sumber
estradiol. Sebagian besar kolesterol yg digunakn utk
steroidogenesis berasal dr luar (eksogen), baik pd
keadaan basal maupun setelah pemberian ACTH.
• Meskipun kelenjar adrenal dapat mensintesis androgen,
pd wanita sekitar 50% androgen plasma berasal dr luar
kelenjar adrenal. pd pria androgen dr adrenal hanya
sebagian kecil dr seluruh androgen plasma.
• dlm korteks adrenal kortikosteroid tdk disimpan shg
harus disintesis terus menerus.
Gambar 2. Biosintesis adrenokortikosterold dan
androgen adrenal.
Tabel 1. KECEPATAN SEKRESI DAN KADAR PLASMA
KORTIKOSTEROID UTAMA PD MANUSIA
2.2. PENGATURAN SEKRESI
• Fungsi sekresi korteks adrenal sangat dipengaruhi
oleh ACTH. Sistem saraf tdk mempunyai pengaruh
langsung thd fungsi sekresi korteks adrenal. Ini
terbukti pd percobaan transplantasi kelenjar adrenal
dimana fungsi sekresinya tetap normal.
• ACTH terutama berpengaruh pd zona fasikulata,
sedangkan thd zona glomerulosa pengaruhnya hanya
sedikit. Akibat pengaruh ACTH ini zona fasikulata
akan mensekresi kortisol dan kortikosteron.
Sebaliknya bila kadar kedua hormon tsb dlm darah
meningkat, terutama kortisol, terjadi penghambatan
sekresi ACTH. Peninggian kadar aldosteron dlm darah
tdk menyebabkn penghambatan sekresi ACTH.
2.3. MEKANISME KERJA
• Kortikosteroid bekerja dg mempengaruhi
kecepatan sintesis protein. Molekul hormon
memasuki sel jaringan melalui membran plasma
secara difusi pasif di jaringan target, kmd bereaksi
dg reseptor protein yg spesifik dlm sitoplasma sel
jaringan dan membentuk kompleks reseptorsteroid. Kompleks ini mengalami perubahan
konformasi, lalu bergerak menuju nukleus dan
berikatan dg kromatin. lkatan ini menstimulasi
transkripsi RNA dan sintesis protein spesifik.
Induksi sintesis protein ini merpkan perantara
efek fisiologik steroid.
• pd beberapa jaringan, misalnya hepar, hormon
steroid merangsang transkripsi dan sintesis protein
spesifik: pd jaringan lain, misalnya sel limfoid dan
fibroblas, hormon ini bersifat katabolik.
2.4. FAAL DAN FARMAKODINAMIK
• Kortikosteroid mempengaruhi metabolisme kh, protein
dan lemak; dan mempengaruhi juga fungsi sistem
kardiovaskular, ginjal, otot lurik, sistem saraf dan
organ lain. Karena fungsi kortikosteroid penting utk
kelangsungan hidup organisme, maka dikatakan bhw
korteks adrenal berfungsi homeostatik, artinya:
penting bagi organisme utk dapat mempertahankan
diri dlm menghadapi perubahan lingkungan.
• Meskipun kortikosteroid mempunyai berbagai macam
aktivitas biologik, umumnya potensi sediaan alamiah
maupun yg sintetik, ditentukan oleh besarnya efek
retensi natrium dan penyimpanan glikogen di hepar
atau besarnya khasiat anti-inflamasinya.
• Tabel 2 menunjukkan penggolongan kortikosteroid
berdasarkan masa kerja masing-masing sediaan
sesuai dg aktivitas biologisnya.
Tabel 2. PERBANDINGAN POTENSI RELATIF DAN
DOSIS EKUIVALEN BEBERAPA SEDIAAN
KORTIKOSTEROID
Keterangan:
* hanya berlaku utk pemberian oral atau iv
S - kerja singkat (t ½ biologlk 8-12 Jam):
I - kerja sedang (t ½ biologik 12-36 jam);
L - kerja lama (t ½ biologik 36-72 Jam).
Pengaruh kortikosteroid thd fungsi dan
organ tubuh adalah sbg berikut :
• METABOLISME.
• Metabolisme karbohidrat dan protein.
• dlm hepar glukokortikoid merangsang sintesis enzim yg
berperanan dlm proses glukoneogenesis dan metabolisme
asam amino, antara lain terjadi peningkatan enzim
fosfoenolpiruvat-karboksikinase, fruktosa-1,6-difosfatase, dan
glukosa 6-fosfatase, yg mengkatalisis sintesis glukosa.
Rangsangan sintesis enzim ini tdk timbul dg segera, tetapi
membutuhkan waktu beberapa jam.
• Efek yg lebih cepat timbulnya ialah pengaruh hormon thd
mitokondria hepar, di mana sintesis piruvat karboksilase sbg
katalisator pembentukan oksaloasetat dipercepat.
Pembentukan oksaloasetat ini merpkan reaksi permulaan
sintesis glukosa dr piruvat.
• Metabolisme karbohidrat dan protein ...
• Penggunaan glukokortikoid utk jangka lama
dapat menyebabkan peninggian glukagon
plasma yg dapat merangsang glukoneogenesis.
Keadaan ini dapat pula merpkan salah satu
penyebab bertambahnya sintesis glukosa.
Peninggian penyimpanan glikogen di hepar
setelah pemberlan glukokortikoid diduga akibat
aktivasi glikogen sintetase di hepar.
• Metabolisme lemak.
• pd penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka panjang
atau pd sindrom Cushing, terjadi gangguan distribusi lemak
tubuh yg khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pd
depot lemak, leher bagian belakang {buffalo hump), daerah
supraklavikula dan juga di muka (moon face), sebaliknya
lemak di daerah ekstremitas akan menghilang.
• Salah satu hipotesis yg menerangkan keadaan di atas ialah
sbg berikut: jaringan adiposa yg mengalami hipertroti pd
sindroma Cushing bereaksi thd efek lipogenik dan antilipolitik
insulin, yg kadarnya meningkat akibat hiperglikemia yg
ditimbulkan oleh glukokortikoid. Sel lemak di ekstremitas bila
dibandingkan dg sel lemaktubuh, kurang sensitif thd insulin,
dan lebih sensitif thd efek lipolitik hormon lain yg diinduksi
oleh glukokortikoid.
KESEIMBANGAN AIR DAN ELEKTROLIT.
• Mineralokortikoid dapat meningkatkan reabsorpsi ion
Na serta ekskresi K+ dan H+ di tubuli distal. dg dasar
mekanisme inilah, pd hiperkortisisme terjadi : retensi
Na yg disertai ekspansi volume cairan ekstrasel,
hipokalemia, dan alkalosis. pd hipokortisisme terjadi
keadaan sebaliknya: hiponatremia, hiperkalemia,
volume cairan ekstrasel berkurang dan hidrasi sel.
• Terjadinya pengeluaran Na* yg berlebihan melalui
ginjal pd insufisiensi adrenal dapat diterangkan sbg
benkut : pd keadaan normal dg diet normal, hampir
seluruh Na+ yg difiltrasi glomerulus (± 99,5%) akan
direabsorpsi oleh tubuli ginjal: jumlah ini diperlukan
utk mempertahankan keseimbangan Na* dan ini
identik dg 24.000 mEq Na*.
• Desoksikortikosteron merpkan
mineralokortikoid yg pertama disintesis dan
digunakan utk pengobatan pasien penyakit
Addison. Hormon ini hampir tdk mempunyai
efek glukokortikoid. Secara kualitatif
pengaruhnya thd elektrolit sama dg aldosteron
tetapi secara kuantitatif potensinya hanya 1/30
aldosteron.
• Dosis tunggal dapat meningkatkan reabsorpsi
Na+ dan ekskresi K+ Sesudah pemberian
beberapa hari pd hewan utuh atau hewan yg di
adrenalektomi, efek retensi Na+ lenyap dan
terjadi keseimbangan Na+ kembali; tetapi K+
tetap diekskresi walaupun terjadi hipokalemia.
Pemberian sediaan ini dlm dosis besar dan
terus menerus akan menimbulkan polidipsia
dan poliuria.
• Kortisol dapat menyebabkan retensi Na+ dan
meningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebih
kecil drpd aldosteron, oleh karena itu penggunaan
kortisol datam waktu singkat biasanya tdk menambah
sekresi asam. Berlawanan dg aldosteron, kortisol pd
keadaan tertentu dapat meningkatkan ekskresi Na+;
hal ini mungkin disebabkan karena hormon tersebut
dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli. Selain
itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuli
ginjal.
• Hiperkortisisme akibat sekresi kortisol berlebihan atau
karena pemberian kortisol dosis besar terus menerus,
sesekali menyebabkan alkalosis hipoklorernik yg tdk
berat. Keadaan ini menunjukkan bhw efek kortisol thd
keseimbangan air dan elektrolit tdk sekuat aldosteron.
Kelemahan otot yg timbul pd keadaan ini disebabkan
oleh berkurangnya masa jaringan otot, jadi bukan
karena kehilangan K+.
• SISTEM KARDIOVASKULAR.
• Gangguan sistem kardiovaskular yg timbul pd insufisiensi
adrenal atau pd hiperkortisisme sebenarnya sangat kompleks
dan belum semua diketahui dg jelas. Kortikosteroid dapat
mempengaruhi sistem kardiovaskular secara langsung
maupun tdk langsung.
• Pengaruh tdk langsung ialah thd keseimbangan air dan
elektrolit; misalnya pd hipokortisisme, terjadi pengurangan
volume yg diikuti peninggian viskositas darah. Bila keadaan
ini didiarnkan akan timbul hipotensi dan akhirnya kolaps
kardiovaskular. Pengaruh langsung steroid thd sistem
kardiovaskular antara lain pd kapiler, arteriol dan miokard.
• Defisiensi kortikosteroid dapat menyebabkan hal-hal sbg
berikut: permeabilitas dinding kapiler meninggi, respons
vasomotor pembuluh darah kecil berkurang, jantung
mengecil dan curah jantung menurun. pd hewan yg di
adrenalektomi, pembuluh darah kecil akan kehilangan tonus
vasomotornya.
• OTOT RANGKA.
• utk mempertahankan otot rangka agar dapat berfungsi dg baik,
dibutuhkan kortikosteroid dlm jumlah cukup. Tetapi apabila
hormon ini berlebihan, timbul gangguan fungsi otot rangka
tersebut.
• pd insufisiensi adrenal atau pasien penyakit Addison, terjadi
penurunan kapasitas kerja otot rangka shg mudah timbul
keluhan cepat lelah dan lemah. Disfungsi otot ini terutama
disebabkan gangguan sirkulasi, sedangkan gangguan
metabolisme karbohidrat dan keseimbangan elektrolit
merpkan faktor yg tdk besar peranannya. Hal ini terbukti dg
menetapnya gangguan fungsi otot meskipun kadar efektrolit
dan glukosa normal. pd keadaan ini tdk terjadi kerusakan otot
maupun sambungan saraf otot. Pemberian transtusi atau
kortisol dapat mengembalikan kapasitas kerja otot.
Desoksikortikosteron kurang efektif utk memperbaiki fungsi
otot.
• SUSUNAN SARAF PUSAT.
• Kortikosteroid dapat mempengaruhi susunan saraf
pusat baik secara tdk langsung maupun langsung,
meskipun hal yg terakhir ini belum dapat dipastikan.
Pengaruh tdk langsung disebabkan efeknya pd
metabolisme karbohidrat, sistem sirkulasi dan
keseimbangan elektrolit. Adanya efek steroid pd
susunan saraf pusat ini dapat dilihat dr timbulnya
perubahan mood, tingkah laku, EEG dan kepekaan
otak pd mereka yg sedang menggunakan
kortikosteroid terutama utk waktu lama atau pd
pasien penyakit Addison.
• Penderita penyakit Addison dapat menunjukkan
gejala apatis, depresi dan cepat tersinggung bahkan
psikosis. Gejata tersebut dapat diatasi degan
kortisol, sedangkan desoksikortikosteron tdk efektif.
• ELEMEN PEMBENTUK DARAH.
• Glukokortikoid dapat meningkatkan kadar hemoglobin dan
jumlah sel darah merah, hal ini terbukti dr seringnya timbul
polisitemia pd sindrom Cushing. Sebaliknya pasien penyakit
Addison dapat mengalami anemia normokromik, normositik
yg ringan.
• Glukokortikoid juga dapat meningkatkan jumlah leukosit
polimortonukiear, karena mempercepat masuknya sel-sel
tersebut ke dlm darah dr sumsum tulang dan mengurangi
kecepatan berpindahnya sel dr sirkulasi. Sebaliknya jumlah
sel limfosit, eosinofil, monosit dan basofil dlm darah dapat
menurun sesudah pemberian glukokortikoid. Penurunan
limfosit dlm sirkulasi dapat mencapai 70% setelah pemberian
dosis tunggal kortisol, dan monosit sampai lebih dr 90%, hal
ini terjadi 4 sampai 6 jam sesudah pemberian dan
berlangsung kira-kira 24 jam. Penurunan limfosit, monosit dan
eosinofil tampaknya lebih banyak disebabkan karena
redistribusi sel drpd akibat destruksi sel.
• EFEK ANTI-INFLAMASI.
• Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah
atau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat
radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen.
• Penggunaan klinik kortikosteroid sbg antiinflamasi
merpkan terapi paliatif, dlm hal ini penyebab
penyakit tetap ada hanya gejalanya yg dihambat.
Sebenarnya hal inilah yg menyebabkan obat ini
banyak digunakan utk berbagai penyakit, bahkan
sering disebut life saving drug, tetapi juga mungkin
menimbulkan reaksi yg tdk diingini. Karena gejala
inflamasi ini sering digunakan sbg dasar evaluasi
terapi inflamasi, maka pd penggunaan
glukokortikoid kadang-kadang terjadi masking effect,
dr luar penyakit nampaknya sudah sembuh tetapi
infeksi di dlm masih terus menjalar.
• JARINGAN LIMPOID DAN SISTEM IMUNOLOGI.
• pd insufisiensi korteks adrenal terjadi peningkatan
masa jaringan limfoid dan limfositosis, pasien
sindrom Cushing menunjukkan timfositopenia dan
masa jaringan timfoid berkurang. Hal ini diduga
berhubungan dg perubahan kecepatan
pembentukan atau pengrusakan sel pd hiper- atau
hipokortisisme kronik, yg timbul setelah jangka
lama.
• Glukokortikoid dan ACTH dapat mengatasi gejala
klinik reaksi hipersensitivitas. Belum dapat
dipastikan apakah dosis terapi kortikosteroid
mempunyai efek yg berarti pd liter antibodi lgG atau
lgE yg berperanan pd reaksi alergi dan reaksi
autoirnun. Sistem komplemen nampaknya tdk
dipengaruhi.
• PERTUMBUHAN.
• Penggunaan glukokortikoid pd anak utk waktu lama,
dapat menghambat pertumbuhan, karena efek
antagonisnya thd kerja hormon pertumbuhan di
perifer. Efek ini berhubungan dg besarnya dosis yg
dipakai. pd beberapa jaringan, terutama di otot dan
tulang, glukokortikoid menghambat sintesis dan
menambah degradasi protein dan RNA. Hal inilah yg
mungkin sering menyebabkan kegagalan fungsi
hormon pertumbuhan bila digunakan bersama-sama
kortikosteroid. thd tulang, glukokortikoid dapat
menghambat maturasi dan proses pertumbuhan
memanjang. sbg kompensasi, dapat terjadi
pertumbuhan yg cepat bila pengobatan jangka lama
dihentikan. Meskipun demikian, pd beberapa pasien
tinggi badan normal juga tdk dapat dicapai.
2.5. FARMAKOKINETIK
• Kortisol dan analog sintetiknya pd pemberian oral
diabsorpsi cukup baik. Desoksikortikosteron asetat tdk
efektif pd pemberian oral.
• utk mencapai kadar tinggi dg cepat dlm cairan tubuh,
ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara
IV. utk mendapatkan efek yg lama kortisol dan
esternya diberikan secara im. Perubahan struktur
kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi,
mula kerja dan lama kerja.
• Biotransformasi steroid terjadi di dlm dan di luar hati.
Metabolitnya merpkan senyawa inaktif atau
berpotensi rendah. Semua kortikosteroid yg aktif
memiliki ikatan rangkap pd atom C4,5 dan gugus
keton pd atom C3. Reduksi ikatan rangkap C4,5
terjadi di dlm hati dan jaringan ekstrahepatik serta
menghasilkan senyawa inaktif.
2.6. STRUKTUR KIMIA DAN
AKTIVITAS
• Perubahan struktur kimia menyebabkan
perubahan aktivitas biologis secara
spesifik. Perubahan ini mungkin terjadi
pd tempat-tempat sbg berikut (Gambar 4):
Gambar 4. Struktur kimia
adrenokortikosteroid
• Cincin A : lkatan rangkap C4,5 dan gugus keton pd
atom C3 diperlukan utk aktivitas adrenokortikosteroid
yg spesitik. Adanya ikata rangkap pd C1-2 (misalnya
pd prednisolon atau prednison) memperbesar rasio
potensi regulasi karbohidrat thd potensi retensi Na+
karena secara selektif memperbesar potensi yg
pertama. Prednisolon dimetabolisme lebih lambat dr
kortisol.
• Cincin B : metilasi 6-a pd kortisol memperbesar efek
anti-inflamasi, pengeluaran nitrogen (nitrogen wasting)
dan retensi Na. Sebaliknya 6-a-metilprednisolon,
mempunyai potensi anti-inflamasi sedikit lebih besar
dan potensi regulasi elektrolitnya lebih kecil drpd
prednisolon. Fluorinasi pd atom C9, misalnya 9-afluorokortisol, menambah semua aktivitas biologik
kortikosteroid.
• Cincin C: Adanya atom O pd C11 diperlukan utk efek antiinflamasi dan regulasi karbohidrat, dan ini terlihat bila kortisol
dibandingkan dg 11-desoksikortisol. Narnun utk potensi retensi
Na+ hal ini tdk diperlukan, misalnya terlihat pd
desoksikortikosteron. Oksidasi 11-b-hidroksi menjadi 11-keto
menyebabkan pengurangan aktivitas yg nyata, misalnya bila
kortisol dibandingkan dg kortison.
• Cincin D: Metilasi atau hidroksilasi pd atom C16 menyebabkan
penurunan retensi Na+ yg nyata, tetapi hanya sedikit
mempengaruhi efek metabolisme dan anti-inflamasi. Substitusi
seperti ini terdapat pd kortikosteroid yg efeknya kuat, misalnya
parametason, triamsinolon, betametason dan deksametason.
Semua steroid yg banyak digunakan sbg obat anti-inflamasi
memiliki substitusi hidroksi pd C17. Semua kortikosteroid alam
dan analog sintetik yg aktif memiliki gugus hidroksi pd atom
C21, yg diperlukan utk efek retensi Na. 21-desoksikortisol tdk
mempunyai aktivitas biologik yg berarti.
2.7. SEDIAAN DAN POSOLOGI
• Sediaan kortikosteroid dapat diberikan oral,
parenteral (iv, im, intrasinovial dan intralesi) dan
topikal pd kulit atau mata (dlm bentuk salep,
krem, losio) atau aerosol melalui jalan napas. pd
semua cara pemberian topikal kortikosteroid
dapat diabsorpsi dlm jumlah yg cukup utk
menimbulkan efek sistemik dan menyebabkan
penekanan adrenokortikosteroid.
• pd Tabel 4 dicantumkan berbagai sediaan
kortikosteroid dan cara pemberiannya,
Tabel 4. BEBERAPA SEDIAAN KORTIKOSTEROID &
ANALOG SINTETIKNYA
2.8. INDIKASI
• Kecuali utk terapi substitusi pd defisiensi,
penggunaan kortikosteroid lebih banyak bersifat
empiris. dr pengalaman klinis dapat diajukan minimal
6 prinsip terapi yg perlu diperhatikan sebelum obat ini
digunakan :
• utk tiap penyakit pd tiap pasien, dosis efektif harus
ditetapkan dg trial and error, dan harus direvaluasi dr
waktu ke waktu sesuai dg perubahan penyakit;
• suatu dosis tunggal besar kortikosteroid umumnya
tdk berbahaya;
• penggunaan kortikosteroid utk beberapa hari tanpa
adanya kontraindikasi spesifik, tdk membahayakan
kecuali dg dosis sangat besar;
• TERAPI SUBSTITUSI. Pemberian
kortikosteroid disini bertujuan memperbaiki
kekurangan akibat insufisiensi sekresi korteks
adrenal akibat gangguan fungsi atau struktur
adrenal sendiri (insufisiensi primer) atau
hipofisis (insufisiensi sekunder).
• Insufisiensi adrenal akut.
• Insufisiensi adrenal kronik.
• Hiperplasia adrenal kongenital.
• Insufisiensi adrenal sekunder akibat
insufisiensi adenohipofisis.
•
•
•
•
TERAPI NON ENDOKRIN. Di bawah ini dibahas beberapa penyakit yg bukan merpkan
kelainan adrenal atau hipofisis, tetapi dapat diatasi dg glukokortikoid. Dosis glukokortikoid yg
digunakan bervariasi, sesuai dg keadaan penyakitnya. Umumnya dianjurkan dosis prednison
sbg prototip sediaan kortikosteroid, tetapi hal ini tdk berarti bhw obat ini mempunyai
keistimewaan dibandingkan sediaan lain. utk membandingkan potensi sediaan lain dan
golongan glukokortikoid dapat dilihat pd Tabel 2.
Artritis. Kortikosteroid hanya diberikan pd pasien artritis reumatoid yg sifatnya progresif, dg
pembengkakan dan nyeri sendi yg hebat shg mengganggu sosio-ekonomi pasien, meskipun
telah diberikan istirahat, terapi fisik dan obat golongan anti-inflamasi nonsteroid. Sebelum
obat diberikan, untung ruginya harus dipikirkan baik-baik, karena bila kortikosteroid sekali
sudah diberikan, maka selanjutnya pasien akan selalu membutuhkannya. Hal ini tentu
menambah risiko terjadinya efek samping yg berat. pd awalnya diberikan prednison 7,5 mg
sehari dlm dosis terbagi, sementara itu pasien tetap istirahat dan diberikan tisioterapi serta
salisilat. Dosis prednison dapat ditambah sampai gejala berkurang, kmd ditentukan dosis
penunjang sekecil mungkin. Penyembuhan yg sempurna sulit diharapkan. Kadang-kadang
diperlukan pemberian steroid intra artikular, yakni triamsinolon asetonid 5-20 mg. utk pasien
yg sedang mengalami serangan akut, dg gejala lokal : rasa panas, pembengkakan, disertai
rasa sakit, dianjurkan pemberian suntikan steroid intraartikular. Tetapi cara pemberian ini tdk
boleh dilakukan berulang kali, karena dapat menyebabkan artropatia Charcot, suatu
destruksi sendi tanpa rasa sakit.
Karditis reumatik. Karena belum ada bukti kortikosteroid lebih balk dr salisilat, sedangkan
risiko penggunaan kortikosteroid lebih besar, maka pengobatan karditis reumatik dimulai dg
salisitat. Kortikosteroid hanya digunakan pd keadaan akut, pd pasien yg tdk menunjukkan
perbaikan dg salisilat saja, atau sbg terapi permulaan pd pasien dlm keadaan sakit keras dg
demam, payah jantung akut, aritmia dan perikarditis. Disini diberikan prednison 40 mg sehari
dlm dosis terbagi. Dianjurkan agar sesudah kortikosteroid dihentikan salisilat harus
diteruskan, karena sering terjadi reaktivasi penyakit.
Penyakit ginjal. Kortikosteroid dapat bermanfaat pd sindrom nefrotik yg disebabkan lupus
eritematosus sistemik atau penyakit ginjal primer lainnya, kecuali amiloidosis. Prednison 60
mg sehari dlm dosis terbagi diberikan selama 3-4 mjnggu. Bila ada perbaikan disertai
peningkatan diuresis dan terjadi penurunan proteinuri, dosis penunjang dapat diberikan
sampai satu tahun, tetapi prednison hanya diberikan 3 hari pertama dlm setiap minggu.
• TERAPI NON ENDOKRIN. Di bawah ini dibahas
beberapa penyakit yg bukan merpkan kelainan
adrenal atau hipofisis, tetapi dapat diatasi dg
glukokortikoid. Dosis glukokortikoid yg digunakan
bervariasi, sesuai dg keadaan penyakitnya.
Umumnya dianjurkan dosis prednison sbg prototip
sediaan kortikosteroid, tetapi hal ini tdk berarti bhw
obat ini mempunyai keistimewaan dibandingkan
sediaan lain. utk membandingkan potensi sediaan
lain dan golongan glukokortikoid dapat dilihat pd
Tabel 2.
• Artritis. Kortikosteroid hanya diberikan pd pasien
artritis reumatoid yg sifatnya progresif, dg
pembengkakan dan nyeri sendi yg hebat shg
mengganggu sosio-ekonomi pasien, meskipun telah
diberikan istirahat, terapi fisik dan obat golongan
anti-inflamasi nonsteroid.
Asma bronkial. Kortikosteroid sebaiknya jangan diberikan pd
pasien asma bronkial akut maupun kronik, yg masih dapat
diatasi dg cara lain. pd status asmatikus, glukokortikoid dosis
besar harus segera diberikan; metil-prednisolon-Na-suksinat 60100 mg setiap 6 jam dapat diberikan secara iv. Bila gejala
mereda, dapat diikuti pemberian prednison oral 40-60 mg/hari.
Dosis diturunkan bertahap sampai hari ke-10 terapi dapat
dihentikan. Terapi nonsteroid dapat diberikan kembali setelah
keadaan mereda.
Pemberian kortikosteroid pd asma bronkial kronik yg berat,
harus dipertimbangkan benar-benar karena sebagian besar
pasien yg sekali sudah mendapat kortikosteroid selanjutnya
akan selalu membutuhkannya. Umumnya dibutuhkan
prednison 5-10 mg/hari, kecuali mungkin beberapa pasien
cukup dg inhalasi beklometason di propionat. Pasien yg sedang
menggunakan glukokortikoid oral harus menurunkan dosis
secara bertahap, bila akan mulai dg inhalasi beklometason.
Inhalasi ini sering menyebabkan kandidiasis orofarings tanpa
gejala.
2.9. EFEK SAMPING
• Efek samping dapat timbul karena penghentian
pengobatan tiba-tiba atau pemberian terus-menerus
terutama dg dosis besar. Pemberian kortikosteroid yg
dihentikan tiba-tiba dapat menimbulkan insufisiensi
adrenal akut dg gejala demam, mialgia, artralgia dan
malaise. Gejala-gejala ini sukar dibedakan dg gejala
reaktivasi artritis reumatoid atau dernam reumatik yg
sering terjadi bila kortikosteroid dihentikan.
• Komplikasi yg timbul akibat pengobatan lama lalah
akibat gangguan cairan dan elektrolit, hiperglikemia dan
glikosuria, mudah mendapat infeksi terutama
tuberkulosis, pasien tukak peptik mungkin dapat
mengalami perdarahan atau perforasi, osteoporosis,
miopati yg karakteristik, psikosis, habitus pasien
Cushing (antara lain muka rembulan, buffalo hump,
timbunan lemak suprakiavikular, obesitas sentral, striae,
ekimosis, akne dan hirsutisme).
2.9. EFEK SAMPING
• Alkalosis hipokalernik jarang terjadi pd pasien dg
pengobatan derivat kortikosteroid sintetik dan hampir tdk
pernah dijumpai pd pasien dg terapi 16-a-substitusi
seperti triamsinolon dan deksametason. Keadaan ini
mudah diatasi dg pemberian KCI tanpa menghentikan
pengobatan. Penggunaan triamsinolon dan
deksametason lebih cocok bagi pasien yg cenderung
menderita udem. Bila timbul udern, pengobatan dapat
diteruskan dg disertai diet rendah garam dan pemberian
diuretik.
• Glikosuria dapat diatasi dg diet dan pemberian insulin
atau hipoglikemik oral.
• Tukak peptik ialah komplikasi yg kadang-kadang terjadi
pd pengobatan dg kortikosteroid.
• Osteoporosis dan fraktur vertebra karena kompresi juga
merpkan komplikasi hebat yg sering terjadi pd semua
umur.
2.10. KONTRAINDIKASI
• Sebenarnya sampai sekarang tdk ada kontraindikasi
absolut kortikosteroid. Seperti diuraikan dlm
pembahasan mengenai indikasi, pemberian dosis
tunggal besar dapat dibenarkan. dlm hal ini keadaan yg
mungkin dapat merpkan kontraindikasi retatif dapat
dilupakan, terutama pd keadaan yg mengancam jiwa
pasien. Tetapi bila obat akan diberikan utk beberapa hari
atau beberapa minggu, keadaan seperti : diabetes
melitus, tukak peptik, infeksi berat, hipertensi atau
gangguan sistem kardiovaskular lain patut diperhatikan.
dlm hal yg terakhir ini dibutuhkan pertimbangan
matang antara risiko dan keuntungan sebelum obat
diberikan.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
• Telah diternukan beberapa zat yg dapat
menghambal sekresi kortikosteroid, antara lain:
mitotan (O, p'-DDD), metirapon dan
aminoglutetimid.
• METIRAPON. Obat ini menghambat kerja enzim
11-b-hidroksilase (lihat gambar 2), shg reaksi
berhenti pd pembentukan 11 -desoksikortisol, yg
tdk mempunyai efek penghambatan thd sekresi
ACTH. Akibatnya, metirapon pd orang normal
dapat menimbulkan peningkatan sekresi ACTH
dan ekskresi 11-desoksikortisol, suatu 17hidroksikortikoid.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
• Metirapon digunakan utk menguji kemampuan
hipofisis utk mengadakan kompensasi thd
penurunan kortisol, pd pasien dg gangguan
sistem hipotalamus-hipofisis yg tdk dapat
mengadakan reaksi kompensasi tersebut,
pemberian metirapon tdk menimbulkan
peningkatan ekskresi 17-hidroksikortikoid.
Sebelum penggunaan metirapon, lebih dahulu
harus diketahui bhw fungsi adrenal thd
rangsangan ACTH normal, karena metirapon
hanya berguna bila adrenal masih berfungsi thd
rangsangan ACTH. pd pasien dg fungsi
sekretoris adrenal yg menurun, obat ini dapat
menyebabkan insutisiensi adrenal yg akut.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
• Metirapon dapat mengatasi hiperkortisolisme
akibat neoplasma adrenal yg berfungsi secara
otonomik atau akibat produksi ACTH ektopik
oleh adanya tumor. Namun pd hiperkortisolisme
akibat hipersekresi ACTH pd sindroma Cushing,
metirapon tdk dapat digunakan. Di sini
penurunan kadar kortisol dlm darah akibat
metirapon merangsang pengeluaran ACTH, yg
selanjutnya merangsang sekresi kortisol yg
berada dlm penghambatan parsial, shg
kadarnya dlm plasma kembali pd keadaan
sebelum pemberian metirapon. Penggunaan
jangka lama dapat menyebabkan hipertensi
karena sekresi desoksikortikosteron yg
berlebihan. Metirapon (metopiron), tersedia dlm
bentuk tablet oral 250 mg.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
• AMINOGLUTETIMID. Aminoglutetimid (a-etil-paminofenil glutarimid) menghambat konversi
kolesterol menjadi A-5-pregnenolon.
Penghambatan ini menyebabkan gangguan
produksi kortisol, aldosteron, dan steroid
kelamin. Obat ini digunakan utk
hiperkortisolisme akibat tumor adrenal yg
berfungsi otonornik maupun akibat produksi
ACTH ektopik. Pemberian kombinasi
aminoglutetimid bersama dg metirapon dapat
mengatasi sindrom Cushing akibat hipersekresi
ACTH dr hipofisis. dlm hal ini mungkin
dibutuhkan kortisol fisiologik utk mencegah
insufisiensi adrenal. Obat ini tersedia dlm bentuk
tablet oral 250 mg.
WASSALAMU ALAIKUM W.W.