korelasi kadar propilenglikol dalam basis dan

20
Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.2,Oktober 2010
Marcellino Rudyanto, et al
Metode Baru Pembuatan Metil 4-Iodobutirat
Marcellino Rudyanto
Departemen Kimia Farmasi, Fakultas Farmasi Unair
Methyl 4-iodobutyrate is an important reagent for the syntheses of biologically active natural
products, e.g. in the conversion of cassiarin A to cassiarin B. This paper describes a new
method for the preparation of methyl 4-iodobutyrate from -butyrolactone, employing
Samuelsson reaction.
In the first step -butyrolactone was treated with sodium methoxide to give methyl 4hydroxybutyrate which was then treated with triphenylphosphine, imidazole, and iodine in the
second step to give methyl 4-iodobutyrate. The obtained compounds were analyzed by IR, 1HNMR, 13C-NMR and mass spectroscopies.
Methyl 4-iodobutyrate was prepared in two steps from -butyrolactone in 55% overall yield.
Keywords: methyl 4-iodobutyrate, -butyrolactone, Samuelsson Reaction.
PENDAHULUAN
Sebagai hasil kerjasama penelitian Universitas
Airlangga dan Universitas Hoshi, telah ditemukan
senyawa-senyawa alkaloid baru, cassiarin A dan
cassiarin B (Gambar 1), yang memiliki aktivitas
antiplasmodial yang kuat (Morita dkk, 2007).
Baru-baru ini telah diselesaikan sintesis total
cassiarin A (Rudyanto dkk, 2008). Secara teoritis
cassiarin B dapat dibuat dari cassiarin A melalui
reaksi substitusi nukleofilik dengan suatu alkil
halida, misalnya metil 4-iodobutirat.
HO
Me
O
Me
N
O
N
CO2Me
O
Me
Cassiarin A
Me
Cassiarin B
Gambar 1. Struktur Cassiarin
Metil 4-iodobutirat merupakan senyawa yang
tidak stabil dan mengalami peruraian meskipun
disimpan pada suhu –20 C di bawah atmosfir
argon (Xu dkk, 1992). Oleh karena itu, meskipun
dapat diperoleh di perdagangan, harga senyawa ini
sangat mahal, sehingga membuat sendiri pereaksi
ini sesaat sebelum digunakan merupakan pilihan.
Kolb dan Barth (1981) mengubah -Butirolakton
menjadi metil 4-iodobutirat melalui satu tahap
reaksi dengan metanol dan terimetilsilil iodida.
Hasil yang didapat adalah campuran metil 4iodobutirat, asam 4-iodobutirat dan -butirolakton
dengan perbandingan 4:2:1.
Narayana dkk (1991) mengubah lakton menjadi
ester -iodokarboksilat dengan menggunakan
pereaksi
kompleks
boron
triiodida–N,Ndietilanilina dan alkohol. Reaksi ini memerlukan
kompleks BI3–N,N-dietilanilina yang baru dibuat
dan benzena kering sebagai pelarut.
Olah dkk (1982) membuat metil 4-iodobutirat
dengan cara terlebih dahulu mereaksikan butirolakton dengan boron tribromida dan natrium
iodida, kemudian pada tahap work up digunakan
metanol untuk membentuk ester. Metode ini
menghasilkan
metil
4-iodobutirat
dengan
rendemen 62%.
Xu dkk (1993) membuat metil 4-iodobutirat
melalui tiga tahap reaksi. Pertama -butirolakton
direaksikan dengan tionil klorida dan zink klorida,
kemudian 4-klorobutiril klorida yang terjadi
direaksikan dengan metanol, selanjutnya metil 4klorobutirat yang terjadi direfluks dengan natrium
iodida sehingga didapat metil 4-iodobutirat.
-Butirolakton dapat diubah menjadi metil 4hidroksibutirat melalui reaksi metanolisis, baik
dalam suasana asam (H+) maupun suasana basa
(trietilamina) (Ganett dkk, 1988; Deslongchamps
dkk, 1985).
Kelompok Samuelsson melaporkan suatu metode
untuk mengkonversi secara langsung gugus
hidroksi menjadi iodida dengan menggunakan
trifenilfosfin, iodin dan imidasol atau trifenilfosfin
dan
2,4,5-triiodo-imidazol
(Garegg
dan
Samuelsson, 1979; Classon dkk, 1988).
Berdasarkan informasi tersebut di atas, bahwa butirolakton dapat diubah menjadi metil 4hidroksibutirat, dan bahwa gugus hidroksi dapat
diubah menjadi iodoalkana dengan reaksi
Samuelsson, maka secara teoritis metil 4iodobutirat dapat dibuat dari -butirolakton melalui
prosedur tersebut (Gambar 2). Metode ini
diharapkan dapat menjadi alternatif dalam
pembuatan -butirolakton.
BAHAN DAN METODE
Pereaksi kimia yang diperoleh dari pemasok
digunakan secara langsung tanpa pemurnian
21
Metode Baru
Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.2, Oktober 2010
terlebih dahulu. -Butirolakton, natrium metoksida,
trifenilfosfin, imidazol dan iodin dibeli dari Merck.
Natrium bisulfit dan natrium sulfat dibeli dari
Wako. Metanol anhidrat, asetonitril anhidrat,
tetrahidrofuran anhidrat, heksana dan etil asetat
dibeli dari Kanto.
anhidrat, kemudian disaring dan diuapkan. Residu
dimurnikan
dengan
kromatografi
kolom
menggunakan fasa diam silika gel dan fasa gerak
heksana – etil asetat (19:1).
O
metanolisis
O
-butirolakton
O
HO
OCH3
metil 4-hidroksibutirat
Samuelsson
O
I
OCH3
metil 4-iodobutirat
Gambar 2. Strategi pembuatan metil 4-iodobutirat
Reaksi dilakukan menggunakan alat-alat gelas
pada kondisi kering di bawah atmosfer argon.
Proses reaksi dipantau dengan KLT menggunakan
fasa diam silika gel 60 GF254 (Merck) dengan
penampak noda uap iodin. Pemurnian produk
reaksi dilakukan dengan kromatografi kolom
menggunakan fasa diam silika gel 60 (230-400
mesh) (Merck).
Produk reaksi yang telah dimurnikan dianalisis
dengan spektroskopi. Spektra IR direkam dengan
spektrofotometer Jasco FT/IR 4100, Spektra 1H
dan 13C NMR direkam dengan spektrometer
Bruker AV400 dengan CDCl3 sebagai pelarut dan
TMS sebagai standar internal. Spektra massa
direkam dengan spektrometer JEOL JMS600.
Metil 4-hidroksibutirat. Ke dalam labu alas
bulat 200 mL dimasukkan berturut-turut metanol
(80 mL), natrium metoksida (10,10 g, 0,19 mol)
dan -Butirolakton (13,1 mL, 0,17 mol). Campuran
yang terjadi diaduk pada suhu 50 C selama 1 jam.
Campuran diencerkan dengan dietil eter kemudian
disaring dua kali dengan silika dan satu kali
dengan kertas saring. Setelah pelarut diuapkan
dengan rotavapor, residu dimurnikan dengan
kromatografi kolom menggunakan fasa diam silika
gel dan fasa gerak kloroform-metanol (19:1).
Metil 4-iodobutirat. Di dalam labu alas bulat
100 mL dilarutkan metil 4-hidroksibutirat (4,12 g,
0,35 mol) dalam campuran tetrahidrofuran (30 mL)
dan asetonitril (10 mL). Setelah didinginkan pada
suhu 0 C, ke dalam larutan tersebut ditambahkan
berturut-turut trifenilfosfin (13,74 g, 0,53 mol),
imidazol (3.57 g, 0,53 mol) dan iodin (10,63 g,
0,42 mol). Campuran yang terjadi diaduk pada
suhu ruangan selama 3 jam. Ke dalam campuran
ditambahkan larutan jenuh natrium bisulfit,
kemudian diekstraksi tiga kali dengan 20 mL dietil
eter. Ekstrak dikeringkan dengan natrium sulfat
HASIL DAN PEMBAHASAN
Reaksi antara -butirolakton dengan natrium
metoksida menghasilkan 15,51 g (77%) metil 4hidroksibutirat dalam bentuk cairan tak berwarna.
Struktur senyawa produk reaksi dikonfirmasi
dengan metode spektroskopi.
Pada spektroskopi inframerah didapat pita
serapan kuat dan lebar pada bilangan gelombang
3422 cm-1 yang menunjukkan adanya gugus
hidroksi, serapan kuat pada 1735 cm-1 yang
menunjukkan adanya gugus karbonil dan serapan
pada 1169 cm-1 yang menunjukkan adanya gugus
ester.
Spektroskopi massa dengan teknik ionisasi
kimiawi memberikan puncak pada m/z 119 yang
sesuai untuk C5H11O3 (M++H).
Analisis dengan spektroskopi resonansi magnetik
inti lebih memperkuat konfirmasi struktur metil 4hidroksibutirat. Data 1H dan 13C-NMR disajikan
pada Tabel I dan Tabel II.
Tabel 1. Data Spektrum 1H-NMR senyawa metil 4hidroksibutirat
O
HO
Geseran
Kimia
(ppm)
3,69
3,69
2,46
1,93-1,86
OCH3
Multiplisitas
Jumlah
H
Posisi
H
s
t, J = 5.5 Hz
t, J = 7.1 Hz
m
3
2
2
2
OCH3



Tabel 2. Data Spektrum
4-hidroksibutirat
13
C-NMR senyawa metil
O
HO
Geseran Kimia
(ppm)
174,36
61,61
51,55
30,57
27,54
OCH3
Posisi C
C=O

OCH3


Reaksi Samuelsson terhadap metil 4hidroksibutirat menghasilkan 5,65 g (71%) metil 4iodobutirat dalam bentuk cairan tak berwarna
22
Majalah Farmasi Airlangga, Vol.8 No.2,Oktober 2010
Tabel 3. Data Spektrum 1H-NMR senyawa metil 4iodobutirat
O
I
Geseran
Kimia
(ppm)
3,69
3,24
2,46
OCH3
Multiplisitas
s
t, J = 6,8 Hz
t, J = 7,2 Hz
dd, J = 6,8;
7,2 Hz
2,14
Jumlah
H
Posisi
H
3
2
2
OCH3


2

Tabel 4. Data Spektrum 1H-NMR senyawa metil 4iodobutirat
O
I
Geseran Kimia (ppm)
173,50
51,71
34,51
28,40
5,50
OCH3
Posisi C
C=O
OCH3



Struktur senyawa produk reaksi dikonfirmasi
dengan metode spektroskopi dengan hasil sebagai
berikut. Spektroskopi inframerah memberikan pita
serapan kuat pada bilangan gelombang 1736 cm -1
yang menunjukkan adanya gugus karbonil, serapan
pada 1202 cm-1 yang menunjukkan adanya gugus
ester dan serapan pada 772 cm-1 yang
menunjukkan adanya ikatan karbon - halogen.
Spektroskopi massa resolusi tinggi dengan teknik
ionisasi kimiawi memberikan puncak pada m/z
228.9724 (terhitung 228.9726 yang sesuai dengan
rumus kimia C5H10O2I (M++H).
Dari analisis spektroskopi resonansi magnetik
inti (1H dan 13C-NMR), yang datanya disajikan
pada Tabel III dan Tabel IV, dipastikan bahwa
senyawa yang diperoleh ialah metil 4-iodobutirat.
Dengan demikian, transformasi -butirolakton
menjadi metil 4-iodobutirat telah berhasil
dilakukan melalui dua tahap reaksi dengan
rendemen 55%.
Kesimpulan. Reaksi metanolisis terhadap butirolakton dilanjutkan dengan reaksi Samuelsson
terhadap metil 4-hidroksibenzoat yang dihasilkan
merupakan metode yang baik untuk membuat metil
4-iodobutirat.
DAFTAR PUSTAKA
Classon, B dan Liu, Z. 1988. New Halogenation
Reagent System Useful for the Mild One-Step
Marcellino Rudyanto, et al
Conversion of Alcohols into Iodides or
Bromides. J. Org. Chem., 53, 6126 – 6130.
Deslongchamps, P., Lessard, J dan Nadeau, Y.
1985. The roducts of hydrolysis of cyclic
orthoesters as a function of pH and the theory of
stereoelectronic control. Can. J. Chem., 63,
2485 – 2491.
Ganett, P.M., Nagel, D.L., Reilly, P.J., Lawson, T.,
Sharpe, J dan Toth, B. 1988. The Capsaicinoids:
Their Separation, Synthesis and Mutagenicity. J.
Org. Chem., 53, 1064 – 1071.
Garegg, P.J dan Samuelsson, B. 1979. Novel
Reagent System for Converting a Hydroxy-group
into an Iodo-group in Carbohydrates with
Inversion of Configuration, J.C.S. Chem. Comm.,
978 – 980.
Kolb, M dan Barth, J. 1981. A Convenient
Preparation of Iodoalkyl Esters from Lactones.
Synth. Comm., 11, 763 – 767.
Morita, H., Oshimi, S., Hirasawa, Y., Koyama, K.,
Honda, T., Ekasari, W., Indrayanto, G dan Zaini,
N.C. 2007. Cassiarins A and B, Novel
Antiplasmodial Alkaloids from Cassia siamea.
Org. Lett., 9, 3691 – 3693.
Narayana, C., Reddy, N.K dan Kabalka, G.W.
1991. An Efficient Cleavage of Lactones with
Boron Triiodide-N,N-Diethylaniline Complex.
Tetrahedron Lett., 32, 6855 – 6856.
Olah, G.A., Karpeles, R dan Narang S.C. 1982.
Synthetic Methods and Reactions; 107.
Preparation of -Haloalkylcarboxylic Acids and
Esters or Reated Compounds from Lactones and
Boron Trihalides. Synthesis, 963 – 965.
Rudyanto, M., Tomizawa, Y., Morita, H dan
Honda, T. 2008. First Total Synthesis of
Cassiarin A, a Naturally Occuring Potent
Antiplasmodal Alkaloid. Org. Lett., 10, 1921 –
1922.
Xu, Y.-C., Roughton, A.L., Plante, R., Goldstein, S
dan Deslongchamps, P. 1993. Stereocontrolled
construction
of
1,7-dimethyl
A.B.C.[6.6.6]tricycles. Part I. Transanular Diels
– Alder reactions of 14-membered macrocycles
containing trans-dienophiles. Can. J. Chem., 71,
1152 – 1168.