BAB I. PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Kanker

BAB I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Kanker payudara merupakan penyakit kompleks yang ditandai dengan
adanya heterogenitas pada perubahan genetik. Kanker payudara menjadi penyebab
utama kematian di dunia. Menurut WHO (2012), kanker menyebabkan kematian
lebih dari 8,2 juta kematian per tahun akibat kanker dan 521.000 diantaranya
disebabkan oleh kanker payudara. WHO memperkirakan pada tahun 2030, kanker
akan menjadi penyebab kematian tertinggi di Indonesia. Data di Indonesia pada
tahun 2012 menunjukkan bahwa kanker payudara menduduki peringkat pertama
dari lima besar kanker di Indonesia yaitu 48.998 kasus dengan mortalitas sebesar
19.750.
Menurut data Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) (2010), kanker
menjadi penyebab kematian nomor 3 di Indonesia dengan angka kejadian 7,7%
dari seluruh penyebab kematian penyakit tidak menular setelah stroke dan
penyakit jantung. Sementara itu, kanker payudara dan kanker leher rahim
merupakan jenis kanker tertinggi pada pasien rawat inap maupun rawat jalan
diseluruh rumah sakit di Indonesia dengan proporsi sebesar 28,7% untuk kanker
payudara.
Tingkat prevalensi tumor dan kanker tertinggi di Indonesia berada di
Daerah Istimewa Yogyakarta (DIY) yaitu mencapai 4,1% (Riskesdas, 2013). Di
Yogyakarta, kanker payudara masih merupakan penyakit kanker kedua terbanyak,
namun khusus di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta, penyakit kanker payudara
1
2
menduduki tempat pertama keganasan pada wanita. Penelitian di RSUP Dr.
Sardjito, RS Panti Rapih, dan RS Patmasuri pada 566 penderita kanker payudara
ternyata 369 penderita (65,20%) berasal dari DIY sedang yang lain tersebar dari
daerah Jawa Tengah (Aryandono, 2006).
Saat ini, lebih dari beberapa ratus mikro RNA (miRNA) telah ditemukan
dan terjadinya penyimpangan ekspresi miRNA telah banyak dikaitkan dengan
beberapa kanker sehingga penggunaan profil miRNA diarahkan untuk diagnosis
atau prognosis kanker tertentu dan untuk membedakan jenis kanker tertentu (Yan
et al., 2008). MikroRNA berperan sebagai modulator ekspresi gen sehingga dapat
dijadikan sebagai kandidat diagnostik dan indikator prognostik serta target terapi
yang potensial (Heneghan et al., 2010). Oleh karena itu, miRNA menjadi salah
satu alternatif biomarker kanker yang sangat menjanjikan dimasa mendatang (Mo
et al., 2012) .
Beberapa studi melaporkan bahwa telah terjadi perubahan ekspresi
miRNA pada jaringan kanker dibandingkan jaringan normal. Hal ini menunjukkan
bahwa miRNA berpotensi merepresentasikan kondisi klinis dan penanda
prognostik. Pengenalan prognostik penyakit untuk individu yang telah didiagnosa
kanker payudara dapat ditinjau dari tumor size, histological grade, dan
keberadaan lymph node atau metastasisnya, sehingga identifikasi karakteristik
molekuler memungkinkan untuk memprediksi secara akurat peningkatan resiko
kematian atau kelangsungan hidup pasien kanker payudara dalam tata laksana
malignansi saat ini (Yan et al., 2008).
3
Lawrie et al. (2010) merupakan grup peneliti yang pertama menunjukan
keberadaan circulating miRNA dalam cell-free body fluid seperti plasma dan
serum. Keuntungan yang sangat penting dengan keberadaan circulating miRNA
meliputi kemungkinan pengukuran yang berulang-ulang dengan cara non-invasif
serta stabilitas yang luar biasa dalam plasma/serum, dimana mereka dapat beredar
bahkan di luar eksosom dan stabil karena mengikat protein Argonaute (Mitchell et
al., 2008; Turchinovich et al., 2011; Arroyo et al., 2011).
MiR-21 merupakan satu-satunya miRNA yang mengalami peningkatan
ekspresi dalam semua kanker manusia termasuk kanker payudara (Negrini &
Calin, 2008). Pada patogenesis tumor, miR-21 menunjukkan keterlibatannya
dalam proses tumorigenesis, progresi, dan metastasis. Selain itu, level ekspresi
miR-21 berhubungan dengan faktor patologi klinis dan prognosis pasien kanker
sehingga miR-21 dapat berfungsi sebagai penanda prognostik untuk kanker
manusia (Pan et al., 2010).
PTEN (Phosphatase Tensin and Homolog) merupakan gen tumor
supresor yang mengalami delesi atau mutasi dalam berbagai kanker manusia.
Ekspresi PTEN menurun pada sebagian besar tumor padat termasuk kanker
payudara. Beberapa studi telah membuktikan bahwa ekspresi PTEN menurun
terkait faktor metastasis lymph node, status reseptor estrogen, grade tumor, tumor
node metastasis (TNM), sehingga profil ekspresi PTEN memungkinkan untuk
menjadi penanda prognosis yang sangat berharga pada kanker payudara (Huang et
al., 2009).
4
PTEN memiliki aktivitas phosphatase protein dan phophatase lipid yang
bertolak belakang dengan aktivitas PI3K (Phosphatidyl Inositol 3-Kinase)
sehingga berperan untuk menghambat aktivitas PIP3 (phosphatidylinositol 3,4,5triphosphate) (Song et al., 2012). PTEN diketahui menjadi salah satu mRNA
target dari miR-21. Dalam salah satu studinya, Schwarzenbach et al. (2012)
menyatakan bahwa aktivasi PTEN dapat menghambat perkembangan proliferasi
dan pertumbuhan sel kanker payudara melalui jalur apoptosis yaitu jalur
PI3K/Akt.
Berdasarkan latar belakang diatas, maka penelitian ini mencoba untuk
mengetahui tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada plasma pasien
kanker payudara ditinjau dari status klinikopatologis dan molekuler.
I.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan tinjauan latar belakang maka dapat diidentifikasi suatu
masalah sebagai berikut :
1.
Apakah tingkat ekspresi miR-21 pada plasma darah pasien kanker payudara
ditinjau dari stadium lanjut lebih tinggi daripada stadium awal, dan mRNA
PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari stadium
lanjut lebih rendah daripada stadium awal ?
2.
Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada
plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor ER negatif
dengan ER positif ?
5
3.
Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada
plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor PR negatif
dengan PR positif ?
4.
Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada
plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor HER2
positif dengan HER2 negatif ?
5.
Apakah terdapat perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada
plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status subtipe kanker
payudara ?
I.3. Tujuan Penelitian
I.3.1
Tujuan Umum
Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk mengetahui tingkat
ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara
ditinjau dari status klinikopatologi dan molekuler di RSUP Dr. Sardjito.
I.3.2
Tujuan Khusus
Secara Khusus, penelitian ini bertujuan untuk:
1.
Mengetahui tingkat ekspresi miR-21 pada plasma darah pasien kanker
payudara ditinjau dari stadium lanjut lebih tinggi daripada stadium awal, dan
mRNA PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari
stadium lanjut lebih rendah daripada stadium awal ?
6
2.
Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN
pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor ER
negatif dengan ER positif ?
3.
Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN
pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor PR
negatif dengan PR positif ?
4.
Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN
pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status reseptor HER2
positif dengan HER2 negatif ?
5.
Mengetahui adanya perbedaan tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA PTEN
pada plasma darah pasien kanker payudara ditinjau dari status subtipe kanker
payudara ?
I.4. Keaslian Penelitian
Berikut ini beberapa penelitian serupa yang berhasil dikumpukan oleh
peneliti sebagai perbandingan dengan penelitian yang akan dilakukan:
Tabel 1. Beberapa penelitian sejenis yang telah dipublikasi
Peneliti
Judul Penelitian
(Meng et MicroRNA-21
Regulates
al., 2007) Expression of
the PTEN
Tumor Suppressor Gene in
Human Hepatocellular Cancer
(Yan et MicroRNA-21 overexpression
al., 2008) in human breast cancer is
associated with advanced
clinical stage, lymph node
metastasis and patient poor
prognosis.
Perbedaan
Pada penelitian ini menggunakan sampel
sel line dan jaringan dari tumor
hepatocellular cancer (HCC). Inhibisi
miR-21 dalam sel HCC meningkatkan
ekspresi PTEN dan menurunkan
proliferasi, migrasi, invasi sel tumor.
Pada penelitian ini menggunakan sampel
jaringan dari tumor payudara. Peneliti
mengamati profil ekspresi miR-21 dan
korelasinya terhadap status biopatologi
seperti: stage tumor, lymph node
metastasis.
7
Tabel 1. Beberapa penelitian sejenis yang telah dipublikasi (Lanjutan)
(Zhang et MicroRNA-21
Promotes
al., 2012) Tumor
Proliferation
and
Invasion in Gastric Cancer by
Targeting PTEN
(Xiong et MiR-21 Regulates Biological
al., 2013) Behavior
Through
the
PTEN/PI-3K/Akt
Signaling
Pathway in Human Colorectal
Cancer Cells
Pada penelitian ini menggunakan sampel
sel line, kultur sel dan jaringan dari
tumor
gastric
cancer.
Peneliti
mengamati ekspresi miR-21 dan korelasi
dengan ekspresi PTEN sebagai gen
targetnya.
Pada penelitian ini menggunakan sampel
jaringan dari tumor colorectal cancer.
Peneliti mengamati regulasi MicroRNA21 yang mentarget PTEN melalui jalur
PI3K.
Perbedaan dengan penelitian yang akan dilakukan adalah pada jenis kanker yang
digunakan berupa kanker payudara dan jenis sampelnya berupa plasma darah
sedangkan penelitian diatas menggunakan sampel jaringan, sel line pada jenis
kanker yang berbeda.
I.5. Manfaat Penelitian
1.
Peneliti
Menambah wawasan, pengetahuan, dan peningkatan keahlian dalam isolasi
miRNA, sintesis cDNA, dan analisa quantitative Real Time PCR (qRT-PCR).
2.
Masyarakat
Memberikan informasi ilmiah mengenai tingkat ekspresi miR-21 dan mRNA
PTEN pada plasma darah pasien kanker payudara RSUP Dr. Sardjito.
3.
Bidang kesehatan :
Mengembangkan miRNA sebagai biomarker untuk kanker payudara dimasa
yang akan datang.