universitas indonesia efek adisi brinzolamide 1
advertisement
UNIVERSITAS INDONESIA EFEK ADISI BRINZOLAMIDE 1% ATAU LATANOPROST 0,005% DALAM KOMBINASI TETAP DENGAN TIMOLOL 0,5% TERHADAP GLAUKOMA PRIMER SUDUT TERBUKA YANG TELAH DITERAPI TIMOLOL 0,5% TESIS DISSY PRAMUDIA 1006767840 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA JAKARTA DESEMBER 2014 UNIVERSITAS INDONESIA EFEK ADISI BRINZOLAMIDE 1% ATAU LATANOPROST 0,005% DALAM KOMBINASI TETAP DENGAN TIMOLOL 0,5% TERHADAP GLAUKOMA PRIMER SUDUT TERBUKA YANG TELAH DITERAPI TIMOLOL 0,5% TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Mata DISSY PRAMUDIA 1006767840 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN MATA JAKARTA DESEMBER 2014 i Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 UCAPAN TERIMA KASIH Assalamu’alaikum Wr.Wb, Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Allah SWT atas segala rahmat, berkah, dan karunia yang terus menerus sehingga hanya dengan kuasa-Nya saya dapat menyelesaikan seluruh tahapan pendidikan spesialis ini, serta menyelesaikan tesis ini yang merupakan salah satu syarat untuk memperoleh gelar Dokter Spesialis Mata pada program pendidikan dokter spesialis di Departemen Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Proses penulisan dan penyelesaian tesis ini melibatkan banyak pihak yang turut membantu dengan segenap hati, baik dalam bentuk pemikiran, pelaksanaan, pendanaan, serta berbagai bentuk bantuan tak ternilai lainnya. Oleh karena itu,pada kesempatan ini dengan segala hormat dan kerendahan hati setulustulusnya saya mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah membantu saya dalam penyelesaian tesis ini. Rasa hormat, penghargaan, dan terima kasih yang sebesar-besarnya saya sampaikan kepada para pembimbing penelitian saya: dr. Virna Dwi Oktariana Sp.M (K), yang dengan sepenuh hati telah memberikan ide penelitian ini, dr. Syukri Mustafa, Sp.M (K) dan dr. Joedo Prihartono, MPH. Mereka semua dengan sabar dan tulusnya bersedia meluangkan waktu untuk membimbing saya di tengah kesibukan mereka. Segala bimbingan, pemikiran dan pencerahan yang diberikan dalam penyusunan tesis ini menjadikan saya semangat dalam menjalani dan menyelesaikan penelitian ini. Terima kasih yang sebesar-besarnya juga saya ucapkan kepada Dr.dr. Widya Artini, Sp.M(K) sebagai Kepala Departemen Mata FKUI, dr. Yudisianil, Sp.M(K) dan dr. Tri Rahayu, Sp.M (K) FIACLE sebagai Ketua dan Sekretaris Program Studi Departemen Mata FKUI, serta seluruh guru besar dan staf pengajar Departemen Ilmu Kesehatan Mata FKUI/RSCM yang telah dengan sabar dan iv Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 tulus memberikan Ilmu, bimbingan, dorongan dan teladan yang baik kepada saya selama saya menjalani masa pendidikan ini. Terima kasih kepada staff tata usaha S2 dan perpustakaan Mata : ibu Kholidah, dan Mba Siti atas segala kerjasama dan bantuannya selama menempuh pendidikan PPDS Mata. Mohon maaf atas kesalahan baik yang disengaja ataupun tak disengaja. Tak lupa, saya ucapkan rasa terima kasih kepada teman-teman residen mata tahap 3 Divisi Glaukoma periode Juni – Oktober 2014 : Ndit, Hisar, Manda, Valen, Rara dan Nuriadara; serta kepada perawat dan asisten administrasi Divisi Glaukoma : Mba Nia dan Mba siska yang telah terlibat untuk membantu dalam proses pengumpulan sampel penelitian dan membantu berperan sebagai evaluator tersamar dalam penelitian ini. Kepada teman-teman seperjuangan saya : Dini Hapsari, Novita Christine, Cut Putri Samira, Azrina Noor dan Dian Farikha, terima kasih yang sebesar-besarnya atas segala bantuan, kerjasama, dan kebersamaan selama inidalam menyelesaikan masa residensi dalam suka dan duka. Semoga persahabatan ini terus berlanjut selamanya. Juga kepada semua rekan-rekan residen mata yang tidak bisa saya sebutkan satu persatu, terima kasih atas dorongan dan kerja samanya. Terima kasih juga saya sampaikan kepada seluruh pasien Divisi Glaukoma RSCM Kirana yang telah bersedia meluangkan waktunya untuk ikut serta dalam penelitian ini, semoga Allah SWT senantiasa membalas semua kebaikan dan menjaga kesehatan Bapak/Ibu. Rasa hormat dan terima kasih yang tidak terhingga saya hanturkan kepada kedua orang tua saya yang tersayang, Ibu Ratih Susanti dan Bapak Zulman, yang telah membesarkan, mendidik, memberikan dukungan, doa, nasehat dan bantuan yang tak pernah putus kepada saya. Kepada suami saya tercinta, dr. Wahyu Priatmoko, terima kasih banyak atas segala dukungan, kesabaran, nasehat, semangat, dan pengertian yang selalu diberikan sehingga saya dapat menyelesaikan masa pendidikan ini hingga akhir program pendidikan ini. Kepada buah hati saya, v Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Asyraf Khairul Azzam, yang selalu setia menunggu di rumah, terima kasih karena telah menjadi penyemangat utama untuk menyelesaikan pendidikan ini. Akhir kata saya ucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu saya selama ini. Mohon maaf bila saya tidak bisa sebutkan satu persatu, semoga Allah SWT senantiasa memberi rahmat dan perlindungan bagi kita semua. Semoga tesis ini membawa manfaat bagi masyarakan dan bagi ilmu pengetahuan. Amin. Jakarta, Desember 2014 Penulis Dissy Pramudita vi Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Abstrak Nama : Dissy Pramudita Program Studi : Ilmu Kesehatan Mata Judul : Efek Adisi Brinzolamide 1% atau Latanoprost 0,005% dalam Kombinasi Tetap dengan Timolol 0,5% terhadap Glaukoma Primer Sudut Terbuka yang Telah Diterapi Timolol 0,5% Penelitian ini merupakan uji klinis acak tersamar yang bertujuan membandingkan efektivitas dan keamanan obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Brinzolamide 1% (KT-TB) dengan Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (KT-TL) preservative free pada pasien glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) yang tidak terkontrol dengan Timolol 0,5%. Sebanyak 42 pasien GPSTa dibagi secara acak menjadi dua kelompok. Hasil penelitian mendapatkan bahwa KT-TL preservative free memiliki kemampuan yang lebih besar dalam menurunkan TIO dibandingkan KT-TB. Keduanya mampu mempertahankan rentang TIO diurnal < 3 mmHg. Efek samping tersering yang ditemukan pada kedua obat adalah hiperemi konjungtiva, dengan efek samping multipel lebih terkait dengan pemberian obat KT-TB. Kata Kunci : Obat kombinasi tetap, terapi glaukoma primer sudut terbuka. viii Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Abstract Name : Dissy Pramudita Study programme : Ilmu Kesehatan Mata Title : Additional Effect of Brinzolamide 1% or Latanoprost 0,005% in Fixed-Combination with Timolol 0,5% for Patients with Primary Open-Angle Glaucoma Previously on Timolol 0,5% This is a prospective, randomized clinical trial. The purpose of this study were to compare the efficacy and safety of fixed-combination Timolol 0,5%/Latanoprost 0,005% (TL-FC) preservative free and fixed-combination Timolol 0,5%/Brinzolamide 1% (TB-FC) in POAG patients transitioned from Timolol 0,5% monoterapi. Fourty two POAG patients were divided randomly into 2 groups. The result of this study were TL-FC preservative free has a greater effect in lowering IOP than TB-FC. Both treatment can controlled the diurnal IOP range under 3 mmHg. The most common ocular AEs was hyperemia conjunctiva. Multiple subjective AEs were more related to TB-FC. Key words : Fixed-combination drug, Primary Open Angle Glaucoma treatment. ix Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL................................................................................... LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS............................................ LEMBAR PENGESAHAN......................................................................... UCAPAN TERIMA KASIH........................................................................ ABSTRAK................................................................................................... ABSTRACT................................................................................................. DAFTAR ISI................................................................................................ DAFTAR GAMBAR................................................................................... DAFTAR TABEL........................................................................................ DAFTAR LAMPIRAN................................................................................ i ii iii iv viii ix x xii xiii ix I. 1 1 3 4 4 4 4 5 5 5 5 PENDAHULUAN.............................................................................. 1.1 Latar belakang............................................................................ 1.2 Rumusan masalah....................................................................... 1.3 Tujuan penelitian........................................................................ 1.3.1 Tujuan umum penelitian .................................................. 1.3.2 Tujuan khusus penelitian................................................... 1.4 Hipotesis penelitian.................................................................... 1.5 Manfaat penelitian...................................................................... I.5.1 Manfaat penelitian untuk institusi pendidikan ................ I.5.2 Manfaat penelitian untuk masyarakat............................. I.5.3 Manfaat penelitian untuk peneliti .................................... II.`` TINJAUAN PUSTAKA..................................................................... 2.1 Glaukoma primer sudut terbuka................................................. 2.2 Pembentukan akuous humor...................................................... 2.3 Aliran keluar akuous humor...................................................... . 2.4 Variasi diurnal TIO.................................................................... 2.5 Obat anti-glaukoma.................................................................... 2.5.1 Timolol ............................................................................ 2.5.2 Brinzolamide..................................................................... 2.5.3 Latanoprost....................................................................... 2.5.4 Kombinasi tetap timolol 0,5%-brinzolamide 1%............. 2.5.5 Kombinasi tetap timolol 0,5%-latanoprost 0,005%......... 2.6 Kerangka teori............................................................................ 2.7 Bagan kerangka teori................................................................. 2.8 Bagan kerangka konsep............................................................. 6 6 7 9 10 11 11 13 15 16 17 18 19 20 III. 21 21 21 21 21 23 23 METODOLOGI PENELITIAN.......................................................... 3.1 Desain penelitian........................................................................ 3.2 Waktu dan tempat penelitian...................................................... 3.3 Populasi dan sampel penelitian.................................................. 3.4 Estimasi besar sampel................................................................ 3.5 Kriteria pemilihan sampel penelitian.......................................... 3.5.1 Kriteria inklusi................................................................ x Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 3.5.2 Kriteria eksklusi............................................................. 3.5.3 Kriteria drop-out............................................................ 3.6 Alokasi subyek........................................................................... 3.7 Pengukuran dan intervensi......................................................... 3.7.1 Pemeriksaan sebelum penelitian..................................... 3.7.2 Pemeriksaan saat penelitian............................................ 3.8 Bagan alur penelitian.................................................................. 3.9 Identifikasi variabel.................................................................... 3.9.1 Variabel bebas................................................................ 3.9.2 Variabel tergantung........................................................ 3.10 Analisis data............................................................................... 3.11 Definisi operasional................................................................... 23 23 24 24 24 25 28 29 29 29 29 29 IV.``HASIL.................................................................................................. 4.1 Pengambilan data....................................................................... 4.2 Karakteristik subyek penelitian.................................................. 4.3 Perbandingan efektivitas obat.................................................... 4.4 Efek obat terhadap fluktuasi tekanan intra-okular..................... 4.5 Efek samping obat...................................................................... 32 32 33 33 36 38 V. DISKUSI............................................................................................. 40 VI. SIMPULAN DAN SARAN............................................................... 6.1 SIMPULAN.......................................................................... 6.2 SARAN................................................................................. 49 49 49 DAFTAR PUSTAKA.................................................................................. 50 LAMPIRAN................................................................................................. 54 xi Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Gambar 2.2 Gambar 2.3 Gambar 2.4 Gambar 2.5 Gambar 3.1 Gambar 4.1 Gambar 4.2 Gambar 4.3 Gambar 4.4 Gambar 4.5 Gambar 4.6 Gambar 4.7 Aliran keluar akuos humour................................................. Struktur kimia timolol........................................................... Struktur kimia latanoprost..................................................... Bagan kerangka teori............................................................ Bagan kerangka konsep........................................................ Bagan alur penelitian............................................................. Diagram alur subyek penelitian............................................. Kurva perbandingan rerata TIO kelompok kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%..................................... Persentase pasien yang mencapai TIO target (<18 mmHg) pada minggu ke-empat pemberian obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% presertvative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%............................................. Tekanan intra-okular variasi diurnal sebelum dan setelah mendapat obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free....................................................... Tekanan intra-okular variasi diurnal sebelum dan setelah mendapat obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%......................................................................................... Grafik persentase efek samping subyektif kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%.......... Perbandingan persentase kuantitas efek samping subyektif pasien yang mendapat obat kombinasi tetap Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%Brinzolamid 1%.................................................................... xii Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 10 12 15 19 20 28 32 35 36 36 37 39 39 DAFTAR TABEL Tabel 4.1 Tabel 4.2 Tabel 4.3 Tabel 4.4 Tabel 4.5 Tabel 4.6 Tabel 4.7 Tabel 4.8 Analisis kesetaraan karakteristik dasar kedua kelompok...... Sebaran subyek menurut perubahan TIO antara kelompok kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%.......... Rerata dan persentase penurunan TIO pada kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%.......... Rerata TIO±SD pada kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% ............................................ Perbandingan rerata TIO±SD (mmHg) berdasarkan jumlah terapi antiglaukoma sebelumnya........................................... Persentase penurunan TIO pada pasien yang mendapat obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%.......... Rerata rentang fluktuasi TIO pada kelompok kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%............................................. Rerata efek samping okular obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%........................................................... xiii Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 33 34 34 34 35 37 38 38 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Informed consent penelitian ................................................. Lampiran 2. Formulir persetujuan ikut penelitian..................................... Lampiran 3. Status subyek penelitian........................................................ Lampiran 4. Kuesioner efek samping subyektif........................................ Lampiran 5. Tabel induk............................................................................. Lampiran 6. Kajian uji normalitas untuk data numerik............................. Lampiran 7. Sebaran usia subyek penelitian.............................................. Lampiran 8. Sebaran tekanan intra-okular subyek setelah washout (baseline)............................................................................... Lampiran 9. Sebaran tekanan intra-okular subyek pada minggu ke-dua... Lampiran 10. Sebaran tekanan intra-okular subyek pada minggu ke-empat xiv Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 54 56 59 61 62 66 66 66 67 67 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar belakang Glaukoma merupakan suatu kelompok penyakit mata yang ditandai oleh adanya kerusakan neuropati optik (neuropati optik glaukomatosa) dan hilangnya lapang pandangan yang khas dan bersifat progresif, dengan peningkatan tekanan intraokular (TIO) sebagai faktor risiko utama.1,2 Glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) merupakan glaukoma yang terjadi pada pasien dengan gambaran sudut bilik mata depan yang terbuka pada pemeriksaan gonioskopi, tanpa ditemukan adanya penyebab lain terjadinya peningkatan TIO. Glaukoma primer sudut terbuka biasanya melibatkan kedua mata dengan gambaran yang asimetris.1,3 Glaukoma merupakan penyebab kebutaan kedua tersering di seluruh dunia setelah katarak. Berdasarkan survei yang dilakukan oleh WHO, didapatkan bahwa angka kebutaan karena glaukoma di dunia mencapai 12,3% pada tahun 2002.1,4 Berdasarkan survei kesehatan indra penglihatan dan pendengaran tahun 19931996, didapatkan bahwa glaukoma merupakan penyebab kebutaan kedua tersering di Indonesia setelah katarak dengan angka kebutaan mencapai 13,4% dari seluruh angka kebutaan di Indonesia.5 Angka kejadian glaukoma primer sudut terbuka dilaporkan lebih sering terjadi daripada glaukoma primer sudut tertutup, dengan perbandingan berkisar antara 3:1.1 Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Faiqoh M6, didapatkan bahwa di RSCM jumlah penderita glaukoma primer sudut terbuka juga lebih banyak dibandingkan dengan penderita glaukoma primer sudut tertutup, yaitu sebanyak 650 kasus selama tahun 2001-2010. Pada sebagian besar kasus GPSTa ditemukan TIO berada diatas rentang normal, yaitu antara 22-40 mmHg. Meskipun peningkatan TIO bukan merupakan satusatunya faktor risiko kerusakan papil optik pada GPSTa, namun hal ini merupakan faktor risiko utama terhadap terjadinya kerusakan papil optik dan perubahan lapang pandangan secara progresif.3,7 Pemberian terapi antiglaukoma pada pasien dengan GPSTa bertujuan untuk menurunkan TIO hingga mencapai tekanan yang 1 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 2 mampu mencegah progresifitas kerusakan nervus optikus.1,3 Terapi ini dapat dimulai dengan pemberian satu jenis obat antiglaukoma topikal (monoterapi). Terapi kombinasi diberikan jika pemberian monoterapi tidak mampu menurunkan TIO hingga mencapai tekanan target.3 The Recent Ocular Hypertension Treatment Study menyatakan bahwa sebanyak 40% pasien dalam penelitiannya memerlukan lebih dari satu obat antiglaukoma untuk mencapai tekanan target.8 Saat ini sudah banyak kemajuan yang dicapai dalam perkembangan terapi antiglaukoma, yang mencakup obat-obatan yang lebih efektif dan mudah ditoleransi oleh pasien, salah satunya adalah obat antiglaukoma dalam bentuk kombinasi tetap. Obat ini mengandung kombinasi dari dua jenis obat penurun TIO dalam satu botol. Hal ini menyebabkan pemakaian obat menjadi lebih sederhana dan diharapkan dapat meningkatkan kepatuhan pasien yang membutuhkan terapi kombinasi, dapat menyingkirkan kemungkinan terjadinya pencucian efek obat pertama akibat pemberian obat kedua yang terlalu cepat dan dapat menurunkan risiko toksik terhadap permukaan okular akibat penggunaan beberapa jenis obat tetes mata.9 Obat antiglaukoma kombinasi tetap yang telah beredar di Indonesia saat ini adalah Timolol 0,5%-Travoprost 0,004%, Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005%, Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan yang terbaru adalah Timolol 0,5%-Brinzolamide 1%. Berdasarkan penelitian yang pernah dilaporkan selama ini, pemakaian obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% sudah cukup efektif dalam menurunkan TIO dengan memberikan total penurunan TIO sebesar 25%-34,2% dibandingkan TIO awal, dan memberikan efek adisi sebesar 11,2%-14,9% terhadap pasien yang telah mendapatkan Timolol 0,5% monoterapi.10,11,12 Namun demikian, pemakaian obat ini banyak menimbulkan efek samping berupa iritasi mata, hiperemi konjungtiva, peningkatan pigmentasi iris, dan hipertrikosis akibat kandungan obat golongan analog prostaglandin di dalamnya.12 Tersedianya obat kombinasi tetap baru tanpa kandungan obat analog prostaglandin di dalamnya, yaitu obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% diharapkan dapat mengurangi kejadian efek samping tersebut. Beberapa penelitian melaporkan Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 3 bahwa obat ini mampu memberikan total penurunan TIO sebesar 29,6%-33,5% dan memberikan efek adisi sebesar 14,90%-15,49% pada pasien yang telah menggunakan Timolol 0,5% monoterapi.13,14 Meskipun demikian, pada penelitian Kaback M14 dilaporkan bahwa obat ini juga dapat menimbulkan efek samping berupa penglihatan buram, mata kering, sekret mata, sensasi benda asing di mata dan juga hiperemi konjungtiva. Pemilihan obat antiglaukoma dengan efektivitas yang lebih tinggi dan memiliki angka kejadian efek samping yang lebih rendah diharapkan dapat meningkatkan kepatuhan pasien dalam menggunakan obat jangka panjang. Efektivitas obat antiglaukoma dalam mencegah progresifitas penyakit glaukoma dapat diketahui dari kemampuannya dalam menurunkan TIO dan mempertahankan rentang fluktuasi TIO agar tetap stabil di siang dan malam hari. 1.2 Rumusan masalah Obat antiglaukoma kombinasi tetap yang banyak digunakan di RSCM saat ini adalah kombinasi Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free (KT-TL) karena harganya yang lebih terjangkau dibandingkan dengan obat kombinasi tetap lainnya. Pemberian obat KT-TL selama ini sudah mampu memberikan tambahan penurunan TIO yang lebih besar dibandingkan dengan pemberian obat antiglaukoma monoterapi, namun demikian banyak dilaporkan adanya keluhan iritasi mata dan mata merah akibat kandungan obat golongan analog prostaglandin di dalamnya. Meskipun kandungan obat golongan analog prostaglandin sering menimbulkan efek samping berupa mata merah, namun obat ini mampu memberikan rentang fluktuasi TIO yang lebih stabil di siang dan malam hari. Hingga saat ini belum pernah ada penelitian yang menilai perubahan TIO dan perubahan rentang fluktuasi TIO dari penggunaan obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free (KT-TL), serta bagaimana efektivitas kombinasi obat ini jika dibandingkan dengan kombinasi tetap lain yang mengandung obat golongan yang berbeda, yaitu kombinasi Timolol 0,5%Brinzolamide 1% (KT-TB). Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 4 Berdasarkan uraian di atas, timbul pertanyaan apakah terdapat perbedaan efektivitas pada pemakaian obat KT-TB dengan KT-TL dalam menurunkan TIO dan menjaga rentang fluktuasi TIO pada pasien glaukoma primer sudut terbuka yang belum terkontrol dengan Timolol 0,5%? 1.3 Tujuan penelitian 1.3.1 Tujuan umum penelitian Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui perbandingan efektivitas obat KT-TB dengan KT-TL pada pasien glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa). 1.3.2 Tujuan khusus penelitian 1. Menilai perubahan TIO pada penggunaan obat KT-TB dan obat KT-TL pada pasien glaukoma primer sudut terbuka yang belum terkontrol dengan Timolol 0,5% monoterapi. 2. Menilai fluktuasi TIO pada penggunaan obat KT-TB dan obat KT-TL pada pasien glaukoma primer sudut terbuka 3. Menilai perbedaan rerata TIO pada penggunaan obat KT-TB dan obat KTTL pasien glaukoma primer sudut terbuka. 4. Membandingkan proporsi efek samping penggunaan obat KT-TB dan obat KT-TL pada pasien glaukoma primer sudut terbuka. 1.4 Hipotesis penelitian Pasien glaukoma primer sudut terbuka yang diterapi dengan obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamide 1% akan menunjukkan penurunan TIO yang tidak berbeda bermakna dibandingkan dengan pasien yang diterapi dengan obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 5 I.5 Manfaat penelitian 1.5.1 Manfaat penelitian untuk Institusi Pendidikan Hasil penelitian ini diharapkan mampu memberikan tambahan informasi mengenai pilihan obat antiglaukoma dalam upaya meningkatkan pelayanan kesehatan di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo. 1.5.2 Manfaat penelitian untuk Masyarakat Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi bahan pertimbangan dalam memilih obat yang lebih efektif dan memiliki efek samping lebih sedikit bagi pasien glaukoma primer sudut terbuka yang memerlukan terapi kombinasi obat antiglaukoma. 1.5.3 Manfaat penelitian untuk Peneliti Manfaat penelitian bagi peneliti adalah untuk menambah pengetahuan mengenai penyakit glaukoma terutama glaukoma primer sudut terbuka, menambah pengetahuan mengenai terapi antiglaukoma terutama peranan terapi kombinasi tetap pada pasien glaukoma primer sudut terbuka, serta menambah pengalaman peneliti dalam melakukan penelitian. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Glaukoma Primer Sudut Terbuka (GPSTa) Glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) merupakan glaukoma yang terjadi pada pasien dengan gambaran sudut bilik mata depan yang terbuka pada pemeriksaan gonioskopi, tanpa ditemukan adanya kelainan lain sebagai penyebab terjadinya peningkatan TIO.1,3 Beberapa faktor risiko terjadinya GPSTa antara lain adalah ras kulit hitam, penurunan ketebalan kornea sentral, usia yang bertambah, pasien dengan miopia, adanya riwayat keluarga dengan GPSTa. Disamping itu, menurunnya perfusi ke nervus optikus, adanya gangguan metabolisme axon atau sel ganglion dan adanya kelainan matriks ekstraselular lamina kribosa juga diduga merupakan faktor yang mempengaruhi perjalanan penyakit GPSTa.1,3,15,16 Glaukoma primer sudut terbuka biasanya terjadi bilateral, namun derajat beratnya penyakit tidak simetris diantara kedua mata.15 Pasien dengan GPSTa tahap dini biasanya belum mengeluhkan gejala terkait dengan glaukomanya (asimptomatis) dan sekitar 40% pasien dengan GPSTa memiliki TIO awal kurang dari 21 mmHg.3,16 Hasil pengukuran TIO ini dipengaruhi oleh ketebalan kornea sentral. Kornea yang menjadi tebal karena adanya jaringan tambahan akan menyebabkan TIO yang terukur menjadi lebih tinggi, sementara kornea yang lebih tipis dari normal akan memberikan hasil pengukuran TIO yang lebih rendah dari seharusnya. Hasil pengukuran TIO perlu dikoreksi sesuai dengan ketebalan kornea pada kasus ketika ketebalan kornea kurang dari 545 mikron atau lebih dari 600 mikron. Hingga saat ini belum terdapat formula yang benar-benar akurat untuk menghitung TIO pada ketebalan kornea yang bervariasi, namun demikian pemeriksaan ketebalan kornea sentral tetap perlu dilakukan untuk menilai risiko progresifitas penyakit.1,17 The Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) menyatakan bahwa ketebalan kornea sentral merupakan salah satu faktor risiko terjadinya progresifitas dari hipertensi okuli ke glaukoma primer sudut terbuka.17 6 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 7 Hingga saat ini, etiologi dari glaukoma primer sudut terbuka masih belum diketahui dengan pasti. Pada anyaman trabekulum pasien dengan GPSTa dapat ditemukan adanya kelainan enzim. Selain itu, anyaman trabekulum pada pasien dengan GPSTa juga mengandung sel plasma, gamma globulin dan reaksi antinueclear antibody yang lebih tinggi, yaitu sebanyak enam kali lipat dibandingkan dengan pasien normal. Dikatakan pula bahwa adanya peningkatan materi ekstraselular yang mengandung asam mukopolisakarida dan glikoprotein di garis endotel kanal Schlemm’s pada pasien GPSTa menyebabkan terjadinya hambatan parsial dari kanal Schlemm’s.16 Diagnosis GPSTa dapat ditegakkan dengan melakukan evaluasi terhadap faktor risiko, gejala pasien, kedalaman sudut bilik mata depan, tekanan bola mata, kondisi nervus optikus serta lapang pandangan pasien.3,16 Terapi dengan obat medikamentosa, laser ataupun operasi dapat dilakukan pada pasien GPSTa untuk menurunkan TIO dan menghambat progresifitas penyakit. Sebagian besar pasien GPSTa mampu mempertahankan penglihatan sepanjang hidupnya. Insiden kebutaan pada GPSTa bervariasi, diperkirakan sekitar 27% pasien GPSTa mengalami kebutaan unilateral dan 9% kebutaan bilateral dalam 20 tahun setelah terdiagnosis GPSTa. Terapi GPSTa dengan obat-obatan untuk menurunkan TIO dilaporkan mampu menghambat progresifitas penyakit ini. The Early Manifest Glaucoma Trial menyatakan bahwa penurunan TIO sebesar 25% mampu mengurangi progresifitas penyakit dari 62% menjadi 45% dalam 6 tahun follow up. Sementara, The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS) menyatakan bahwa progresifitas kerusakan lapang pandangan dapat dihambat dengan menurunkan TIO hingga selalu dibawah 18 mmHg.3,18 2.2 Pembentukan Akuos Humor Proses pembentukan akuos humor melibatkan proses ultrafiltrasi, proses sekresi aktif dan proses difusi dari cairan dan larutan yang terkandung di dalam plasma darah.3,15 Ultrafiltrasi merupakan proses ketika cairan dan larutan didalamnya mengalir menyebrangi membran semipermeabel di bawah pengaruh perbedaan tekanan. Proses ultrafiltrasi dapat membantu pergerakan carian keluar dari kapiler Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 8 pembuluh darah menuju ke stroma badan siliaris. Proses ultrafiltrasi ini merupakan proses yang memegang peranan penting dalam pembentukan akuos humor, namun proses ini sendiri tidak mampu untuk memindahkan carian ke bilik mata belakang. Diperlukan tambahan proses sekresi aktif untuk membantu perpidahan cairan dari stroma badan siliaris ke bilik mata belakang.3 Proses transpor aktif (proses sekresi) merupakan suatu proses yang tergantung energi yang mampu memindahkan suatu substansi melewati membran sel melawan gradien elektrokimiawinya. Proses ini dilakukan oleh epitel badan siliar yang tidak berpigmen. Pompa Na+/K+ATPase pada epitel badan siliar akan mensekresikan ion Na+ ke bilik mata belakang yang selanjutnya akan menciptakan perbedaan tekanan osmotik dengan sel epitel badan siliar, sehingga air akan ikut bergerak secara pasif sesuai gradien osmotiknya menuju ke bilik mata belakang.3,15 Difusi merupakan proses perpindahan suatu substansi melalu membran sesuai dengan gradien konsentrasinya. Sepanjang perjalan akuos humor mengalir dari bilik mata belakang ke kanal Schlemm’s, cairan ini berkontak dengan badan siliar, iris, lensa, vitreous, kornea dan anyaman trabekulum. Terjadi pertukaran substansi melalui proses difusi dengan jaringan-jaringan yang dilalui oleh akuos humor. Hal ini menyebabkan komposisi akuos humor di bilik mata depan dapat lebih menyerupai komposisi plasma darah dibandingkan dengan kompoisi akuos humor di bilik mata belakang.3 Kecepatan produksi akuos humor adalah 2-3 µL/menit. Proses pembentukan akuos humor ini dipengaruhi oleh beberapa faktor. Kondisi sistemik yang dapat menurunkan kecepatan produksi akuos humor antara lain adalah kondisi hipotermia, asidosis dan penyakit diabetes melitus. Beberapa faktor intra-okular yang dapat menurunkan produksi akuos humor antara lain adanya ablasio retina, choroidal detachment, 3,15 cyclodialysis. inflamasi okuli, prosedur siklodestruktif, dan Disamping itu, dikatakan pula bahwa kecepatan produksi akuos humour menurun saat tidur di malam hari. Hal ini mungkin terkait dengan adanya Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 9 penurunan stimulasi dari epitel badan siliar oleh katekolamin. Penurunan produksi akuos humor juga terjadi seiring dengan bertambahnya usia pasien, terutama setelah usia 60 tahun, ketika produksi cairan akuos menurun sekitar 3,2% setiap dekadenya pada orang dewasa. Penyebab penurunan kecepatan produksi akuos humor seiring dengan bertambahnya usia masih belum diketahui dengan jelas. Terdapat teori yang menyatakan bahwa hal ini terkait dengan adanya perubahan ultrastruktur akibat penuaan sel epitel badan siliaris.3 Peningkatan TIO pada pasien glaukoma terjadi akibat penurunan aliran keluar akuos humor, bukan akibat dari peningkatan produksi akuos humor.3,19 Namun demikian, terdapat beberapa kelainan sistemik yang dapat meningkatkan laju pembentukan cairan akuos antara lain adalah kondisi hipertermia dan alkalosis.3 Selain dipengaruhi oleh kondisi sistemik, produksi akuos humor juga dipengaruhi oleh obat-obatan yang dikonsumsi secara sistemik ataupun topikal. Hanya terdapat dua kelas obat yang dapat menstimulasi sekresi akuos humor, yaitu obat golongan beta-adrenergik dan kortikosteroid.3 Sementara itu beberapa obat yang dapat menurunkan kecepatan produksi akuos humor antara lain ouabain, cyclic guanosine monophosphate, atrial natriuretic peptide, vanadate, cholera toxin, prazosin, metyrapone, vasopressin, halothane, barbiturates, keamine, forskolin, tetraydrocannabinol, obat penghambat reseptor beta-adrenergik, obat simpatomimetik, obat penghambat karbonat anhidrase.3,15 2.3 Aliran Keluar Akuos Humor Akuos humor mengalir dari bilik mata belakang menuju ke bilik mata depan melalui pupil. Dari bilik mata depan, akuos humor akan meninggalkan mata melalui dua jalur utama, yaitu melalui anyaman trabekulum (90%) dan juga melalui jalur uveosklera (10%).15,19 Dalam keadaan normal, kecepatan aliran keluar akuos humor dari bola mata bervariasi antara 0,1-0,4 µl/menit/mmHg.1 Pada jalur trabekulum, akuos humor akan mengalir melalui anyaman trabekulum menuju ke kanal Schlemm’s yang selanjutnya akan dialirkan ke vena episklera. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 10 Pada jalur uveosklera, akuos humor akan mengalir melalui permukaan badan siliar menuju ke ruang suprakoroidal yang selanjutnya akan dialirkan melalui sirkulasi vena di badan siliar, koroid dan sklera. Aliran akuos humor di jalur uveosklera ini dapat menurun di bawah pengaruh obat miotikum dan akan meningkat di bawah pengaruh atropin, simpatomimetik dan prostaglandin. Sebagian kecil akuos humor juga dilaporkan keluar melalui iris.19 Gambar 2.1. Aliran Keluar Akuos Humour A. Anyaman Trabekulum B. Jalur Uveosklera C. Iris15 2.4 Variasi diurnal TIO Tekanan intraokular ditentukan oleh keseimbangan antara kecepatan produksi akuos humor dari badan siliar, resistensi aliran keluar akuos humor pada sudut bilik mata depan dan tekanan pada vena episklera.1,20 Ukuran tekanan bola mata yang normal bervariasi sepanjang waktu, dipengaruhi oleh frekuensi nadi, tekanan darah dan pernapasan. Tekanan bola mata cenderung untuk lebih tinggi di pagi hari dan lebih rendah di sore dan malam/dini hari, namun demikian tidak semua orang memiliki pola variasi diurnal yang konsisten. Mata yang normal memiliki TIO dengan variasi diurnal sekitar 2-6 mmHg.1,3,15 Pasien glaukoma biasanya menunjukkan variasi diurnal TIO yang lebih dari 10 mmHg.3 Pemeriksaan TIO pada awal pertemuan seringkali tidak menunjukkan rata-rata TIO pasien yang sebenarnya dalam 24 jam siklus diurnalnya karena sekitar 80% pasien memiliki puncak TIO pada pukul 8.00 pagi hingga 12.00 siang.15,16 Sebagian besar variasi diurnal TIO terjadi karena adanya fluktuasi dari kecepatan produksi akuos humor. Kecepatan produksi akuos humor menurun saat seseorang tidur dan akan meningkat di siang hari, sebagian besar diduga sebagai respon Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 11 terhadap katekolamin yang bersirkulasi dalam darah. Beberapa peneliti menyatakan bahwa variasi diurnal TIO mengikuti siklus variasi diurnal glukokortikoid dalam tubuh, yaitu TIO puncak terjadi pada 3-4 jam setelah terbentuknya kortisol dalam plasma.1 Besarnya variasi diurnal TIO merupakan faktor risiko terjadinya progresifitas glaukoma, karena itu disarankan untuk dilakukan pemeriksaan berulang di beberapa waktu yang berbeda untuk mendeteksi adanya variasi diurnal yang cukup besar terhadap TIO pasien. Pengukuran kurva diurnal dapat dilakukan dengan melakukan pemeriksaan TIO setiap satu atau dua jam dari pukul 08.00 pagi hingga pukul 18.00 sore. Mata dengan standar deviasi TIO harian lebih dari/sama dengan 3 mmHg cenderung menunjukkan progresifitas penyakit.16,20 2.5 Obat Anti-Glaukoma Ther Recent Ocular Hypertension Treatment Study menyatakan bahwa sebanyak 40% pasien dalam penelitiannya memerlukan lebih dari satu obat antiglaukoma untuk mencapai tekanan target.8 Untuk meningkatkan kepatuhan pasien yang memerlukan lebih dari satu jenis obat antiglaukoma, maka kini telah beredar beberapa jenis obat antiglaukoma dalam bentuk kombinasi tetap. Hingga saat ini belum terdapat sumber kepustakaan yang mampu menjelaskan farmakokinetik dari obat antiglaukoma kombinasi tetap, termasuk obat kombinasi tetap Brinzolamid-Timolol (KT-TB) ataupun Latanoprost-Timolol (KT-TL). Namun demikian mekanisme kerja dan efek samping dari masing-masing zat aktif yang terkandung didalamnya sudah banyak diketahui. 2.5.1 Timolol Mekanisme Kerja Timolol mulai digunakan sebagai obat penurun TIO topikal sejak awal tahun 1980an. Timolol merupakan obat dari golongan non-selektif beta bloker yang bekerja dengan menghambat produksi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) di epitel badan siliar, yang selanjutnya akan mengurangi sekresi dari akuos humor sebanyak 20-50% (2.5 µL/min – 1.9 µL/min).15 Timolol dilaporkan dapat menurunkan TIO sekitar 5,7 - 6,9 mmHg dari TIO awal, atau berkisar antara 20- Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 12 30%.14,15 Efek pemberian timolol terhadap produksi akuos humor muncul dalam rentang waktu 1 jam setelah pemberian dan dapat bertahan hingga 4 minggu setelah penghentian obat. Dalam 1 jam setelah pemberian, dosis Timolol di bilik mata depan mencapai 1-2 µM. Konsentrasi yang di butuhkan oleh timolol untuk menghambat reseptor adrenergik beta-1 atau beta-2 adalah 1-10 nM.15 Obat golongan beta bloker dilaporkan mampu menurunkan produksi akuos humour di siang hari, namun efeknya lebih sedikit saat malam hari. Hal ini mungkin disebabkan karena aliran akuos di malam hari (saat tidur) cenderung lebih sedikit dibandingkan di siang hari, sehingga pemberian obat golongan betabloker hanya memberikan sedikit efek.15,21 Timolol mampu memberikan tambahan efek penurunan TIO saat dikombinasikan dengan obat penurun TIO lainnya, seperti miotikum, agonis adrenergik, penghambat karbonat anhidrase (baik topikal ataupun sistemik), analog prostaglandin. Obat yang seringkali menjadi pilihan utama untuk dikombinasikan dengan Timolol adalah obat dari golongan penghambat karbonat anhidrase dan obat dari golongan analog prostaglandin karena kedua golongan obat ini mampu memberikan tambahan penurunan TIO yang cukup besar bagi pasien glaukoma yang tidak terkontrol dengan monoterapi. Pemberian timolol dikombinasikan dengan penghambat karbonat anhidrase mampu memberikan penurunan TIO tambahan sebesar 15%, sementara pada kombinasi dengan obat golongan analog prostaglandin didapatkan penurunan TIO tambahan sebesar lebih dari 20%.21 Gambar 2.2. Struktur Kimia Timolol21 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 13 Efek Samping Efek samping pemberian timolol dapat dibagi menjadi efek samping okular dan efek samping sistemik. Beberapa efek samping okular yang dapat ditimbulkan pada pemberian timolol antara lain alergi, erosi kornea pungtata dan berkurangnya sekresi air mata. Sementara efek samping sistemik yang dapat terjadi antara lain adalah bradikardi, hipotensi, bronkospasme, gangguan tidur, halusinasi, depresi, lelah, letargi, alergi, sakit kepala, mual, menurunnya libido, dan sebagainya.3,15 Kontraindikasi pemberian Timolol antara lain gagal jantung kongestif, bradikardi, asma dan gangguan saluran napas obstruktif. Disamping itu, obat dari golongan beta bloker juga tidak dianjurkan untuk digunakan saat tidur karena dapat memicu penurunan tekanan darah selama tidur. Hal tersebut mampu mengurangi perfusi pembuluh darah ke diskus optikus dan berpotensi menimbulkan gangguan penglihatan.15 2.5.2 Brinzolamide Mekanisme Kerja Brinzolamide merupakan obat tetes mata dari golongan penghambat karbonat anhidrase. Karbonat anhidrase merupakan enzim yang dapat ditemukan di seluruh jaringan tubuh, termasuk mata yaitu di lensa, kornea, badan siliar dan retina. Enzim ini terdapat dalam beberapa bentuk isoenzim. Brinzolamide memiliki afinitas yang tinggi dan bekerja dengan menghambat isoenzim human carbonic anhidrase II, yang merupakan isoenzim utama, ditemukan terutama di sel darah merah dan di prosesus siliaris. Hambatan human carbonic anhidrase II di prosesus siliaris akan menghambat pembentukan ion bikarbonat dan diikuti oleh berkurangnya jumlah sodium dan transpor cairan sehingga mampu menurunkan sekresi akuos humor. Pemberian brinzolamide satu kali sehari mampu menurunkan TIO selama kurang lebih 12 jam dan membutuhkan waktu selama 7 hari untuk hilang dari tubuh setelah penggunaan yang lama (kronik).22,23,24 Pemberian brinzolamid 1% tiga kali setiap hari memiliki efektifitas yang sama dengan pemberian obat tetes mata dorzolamide 2% tiga kali setiap hari, dengan Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 14 rasa tidak nyaman yang lebih rendah pada penggunaan brinzolamide.1,23 Pemberian brinzolamide 1% tiga kali sehari dilaporkan mampu menurunkan TIO sebesar 4-5 mmHg.14,23 Brinzolamide 1% yang dikombinasi dengan terapi timolol maleate dua kali sehari mampu memberikan tambahan penurunan TIO sebanyak 13-16%.1 Struktur kimiawi Brinzolamide adalah (R)-(+)-4-ethylamino-2-(3- methoxypropyl)-3,4-dihydro-2H-thieno[32-e]-1,2-thiazine-6-sulfonamide-1,1dioxida, dengan rumus kimianya C12H21N3O5S3. Berdasarkan struktur kimiawinya, terdapat kandungan sulfonamide didalam brinzolamide, karena itu brinzolamide tidak boleh diberikan pada pasien dengan riwayat alergi obat golongan sulfa. Brinzolamide di eksresikan dari tubuh terutama melalui ginjal, karena itu pemebrian obat ini tidak direkomnedasikan untuk pasien dengan penyakit gagal ginjal.23 Efek Samping Pemberian tetes mata brizolamide dua atau tiga kali sehari dilaporkan dapat menimbulkan beberapa efek samping okular yang ringan hingga sedang, seperti tajam penglihatan kabur, rasa tidak nyaman di mata (seperti rasa nyeri atau rasa terbakar saat penetesan), mata merah, keratitis, blefaritis, sensasi benda asing, mata kering dan lain sebagainya.23,25 Beberapa efek samping sistemik yang mungkin timbul pada pemberian Brinzolamid antara lain mual, perubahan persepsi rasa, nyeri pada area faring, sakit kepala, dan lain lain.14 Pemberian Brinzolamid tetes mata pada penderita dengan alergi obat sulfonamide dapat menimbulkan efek samping berat yang berbahaya, serperti sindroma Steven-Johnson, toxic epidermal necrolysis, nerosis hepar, agranulositosis, anemia aplastik dan berbagai kelainan darah lainya. Meskipun Brinzolamide diberikan secara topikal, namun obat ini dapat diserap secara sistemik dan menimbulkan reaksi alergi yang cukup berat.23 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 15 2.5.3 Latanoprost Mekanisme Kerja Latanoprost merupakan obat dari golongan F2-alpha analogues yang bekerja secara selektif sebagai agonis reseptor FP prostanoid. Obat ini mempunyai nama sebagai Isopropyl-(Z)-7[1R,2R,3R,5S), 3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5- phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptenoate. Rumus mokularnya adalah C26H40O5.26 Gambar 2.3 . Struktur Kimiawi Latanoprost 23 Obat ini mampu menurunkan TIO dengan meningkatkan jarak antara fasikulus otot di badan siliar yang diduga mampu meningkatkan aliran keluar akuos melalui anyaman trabekulum dan melalui jalur uveosklera.1,26,27 Latanoprost diabsorbsi melalui kornea dimana prodrug dalam bentuk isopropyl ester akan di hidrolisis di kornea menjadi bentuk aktifnya. Konsemtrasi puncak latanoprost di akuos humor dicapai setelah 2 jam penetesan obat. Obat ini dimetabolisme di hepar dan dieksresikan terutama melalui ginjal.26 Latanoprost 0,005% merupakan obat tetes mata yang digunakan dengan frekuensi satu kali/hari di malam hari dan mempunyai kemampuan untuk menurunkan TIO di malam hari (nocturnal period). Kemampuannya dalam menurunkan TIO lebih superior dibandingkan Timolol. Latanoprost dikatakan mampu memberikan tambahan efek dalam menurunkan TIO sebesar 14-28% ketika dikombinasi dengan timolol.15 Efek Samping Efek samping okular yang dapat terjadi setelah pemberian obat tetes mata Latanoprost antara lain adanya hiperemis dan hiperpigmentasi area konjungtiva; adanya sensasi benda asing; bulu mata menjadi lebih panjang, lebih tebal, lebih berpigmen, dan bertambah banyak; terjadi hiperpigmentasi iris; hiperpigmentasi Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 16 di kulit sekitar mata; edema makula kistik; uveitis anterior, serta dapat meningkatkan rekurensi keratitis herpes.15,26 Efek samping sistemik yang dapat terjadi pada penggunaan obat tetes mata Latanoprost antara lain sakit kepala, migrain, timbulnya ruam di kulit, timbulnya gejala sakit saluran napas atas. Penggunaan Latanoprost tidak dianjurkan untuk ibu hamil, karena pada penelitian di hewan coba di dapatkan adanya efek teratogenik.15 2.5.4 Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Brinzolamide 1% Obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamide 1% (KT-TB) merupakan obat yang mengandung kombinasi Brinzolamide 10 mg/ml dan Timolol 5 mg/ml dalam satu botol. Obat ini dianjurkan untuk diberikan dengan frekuensi dua kali dalam sehari. Obat ini tersedia dalam bentuk suspensi dengan pH 7,2 dan mengandung bahan pengawet berupa benzalkonium chloride 0,001%.24 Mekanisme kerja obat ini serupa dengan mekanisme kerja dari masing-masing obat yang terkandung di dalamnya. Brinzolamide mampu menurunkan produksi akuos humour dengan menghambat enzim karbonat anhidrase yang selanjutkan akan memperlambat pembentukan ion bikarbonat diikuti oleh berkurangnya transport sodium dan cairan. Timolol bekerja dengan menghambat produksi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) di epitel badan siliar, yang selanjutnya akan mengurangi sekresi dari akuos humor.15,24 Pemberian KT-TB pada pasien dengan glaukoma primer sudut terbuka atau hipertensi okuli dilaporkan dapat memberikan penurunan TIO sebesar 30,6-34,9% dibandingkan dengan TIO awal.24 Kaback M dkk14 juga melaporkan bahwa penurunan TIO pada pemberian obat KT-TB memiliki variasi antara 8.0-8.7 mmHg dibandingkan dengan TIO awal (yaitu sekitar 29.6%-33,5%). Pemberian obat KT-TB dapat memberikan tambahan penurunan TIO sebesar 3,38 mmHg (sekitar 15,49%) jika dibandingkan dengan TIO saat pasien hanya menggunakan Timolol 0,5%.13 Efek samping yang banyak ditemukan pada pemberian obat KT-TB antara lain rhinofaringitis (21%), keratitis pungtata (10%) dan iritasi mata (6%). Beberapa efek samping lain yang juga dilaporkan antara lain hiperemi konjungtiva, mata Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 17 kering, fotofobia, penglihatan buram, vertigo, rhinitis alergi, batuk, malaise, perubahan persepsi rasa dan leukositopenia. Obat KT-TB tidak dapat diberikan pada pasien dengan gagal ginjal, alergi sulfa, asma, penyakit obstruktif paru, dan sakit jantung.14,24,28 2.5.5 Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% Obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% merupakan obat yang berisi kandungan Timolol 5 mg/ml dan Latanoprost 5µg/ml dalam satu botol. Obat ini tersedia dalam larutan dengan pH antara 5,8-6,2. Kedua obat ini memiliki mekanisme kerja yang berbeda dalam menurunkan TIO yaitu Latanoprost bekerja dengan meningkatkan aliran keluar uveosklera sementara Timolol mampu menurunkan TIO dengan menurunkan produksi akuos humour. Pemberian obat tambahan Latanoprost terhadap Timolol dilaporkan mampu memberikan penurunan TIO yang lebih besar dibandingkan dengan efek masingmasing obat sebagai monoterapi.1,11,15,26,27 Dilaporkan bahwa pemberian obat tetes mata kombinasi tetap Latanoprost 0,005%-Timolol 0,5% mampu memberikan penurunan TIO antara 25%-34,2% dibandingkan dengan TIO awal.11,12 Webers dkk10 melaporkan bahwa pemberian obat tetes mata kombinasi tetap Latanoprost 0,005%-Timolol 0,5% pada pasien yang telah mendapat Timolol 0,5% monoterapi dapat memberikan tambahan penurunan TIO sebesar 2,8 mmHg (sekitar 13,1%). Obat ini memberikan penurunan TIO yang lebih besar ketika diberikan pada malam hari dibandingkan dengan pemberian pada pagi hari, namun tidak didapatkan adanya perbedaan penurunan TIO yang bermakna diantara keduanya. Penurunan TIO maksimal didapat setelah 6,4 jam pemberian obat kombinasi tetap Latanoprost 0,005%Timolol 0,5% (antara 5,2-7,7 jam).12 Beberapa efek samping okular yang dilaporkan pada pemberian obat kombinasi tetap Latanoprost 0,005%-Timolol 0,5% antara lain iritasi mata (5,5%), perubahan lapang pandangan (4,8%), pigmentasi iris ( 1,6%), hiperemi konjungtiva (1,6%), dan hipertrikosis (1,1%).12 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 18 2.6 Kerangka teori 1. Pada pasien glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) terjadi peningkatan resistensi aliran keluar akuos humor di anyaman trabekulum sehingga terjadi peningkatan tekanan intra okular. 2. Tingginya tekanan intra okular dan besarnya rentang variasi diurnal TIO pada GPSTa merupakan faktor risiko terjadinya progresifitas glaukoma. 3. Besarnya rentang variasi diurnal TIO terjadi karena adanya fluktuasi dari kecepatan produksi akuos humor dan aliran keluarnya. Pada pasien glaukoma, variasi diurnal TIO lebih besar dari 10 mmHg dan hal ini dapat mempengaruhi prograsifitas penyakit glaukoma. 4. Progresifitas penyakit glaukoma dapat dihambat dengan memberikan terapi medikamentosa untuk menurunkan TIO dan untuk mempertahankan TIO yang stabil dalam 24 jam. 5. Sebagian besar obat glaukoma bekerja dengan menurunkan produksi akuos humor di badan siliar, beberapa diantaranya adalah obat dari golongan beta bloker, seperti Timolol 0,5% dan obat golongan penghambat karbonik anhidrase, seperti Brinzolamide 1% 6. Obat dari golongan analog prostaglandin, seperti Latanoprost 0,005% bekerja dengan meningkatkan aliran keluar akuos melalui jalur trabekulum dan jalur uveosklera. 7. Sebagian besar pasien dengan GPSTa memiliki TIO yang tidak terkontrol dengan monoterapi dan memerlukan memerlukan lebih dari satu jenis obat antiglaukoma untuk mengontrol TIO 8. Obat dalam bentuk kombinasi tetap dapat meningkatkan kepatuhan pasien dalam berobat dan menurunkan risiko toksik terhadap permukaan okular akibat penggunaan bebrapa jenis obat tetes mata. 9. Obat KT-TL bekerja dengan menurunkan produksi akuos humor dan meningkatkan aliran keluar akuos humor. 10. Obat KT-TB bekerja dengan menurunkan produksi akuos humor melalui dua mekanisme yang berbeda, yaitu menghambat siklik adenosin monofosfat dan menghambat enzm human carbonic anhidrase II yang ada di epitel badan siliar. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 19 2.7 Bagan kerangka teori Timolol 0,5% Proses Ultrafiltrasi BADAN SILIAR Brinzolamide 1% Proses Difusi Proses Sekresi (Transpor Aktif) - NaK ATP-ase - Human Carbonic Anhidrase - Cyclic Adenosin Monofosfat Tekanan Vena Episklera TIO Meningkat Produksi akuous humor Jalur trabekulum Jalur uveosklera Resistensi meningkat Glaukoma primer sudut terbuka Aliran keluar akuous humor menurun Gambar 2.4. Bagan Kerangka Teori Latanoprost 0,005% Keterangan: : Proses di badan siliar : aliran akuous humor : Faktor yang mempengaruhi TIO Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 20 2.8 Bagan Kerangka Konsep Obat kombinasi tetap Timolol 0,5%- Glaukoma primer sudut Latanoprost 0,005% (Preservative free) Perubahan TIO terbuka Obat kombinasi tetap Timolol 0,5%Brinzolamide 1% Kepatuhan penetesan obat Keterangan: Variabel bebas Variabel tergantung Variabel perancu Gambar 2.5. Bagan Kerangka Konsep Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 BAB III METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian Penelitian ini menggunakan desain uji klinis (equivalence study) acak tersamar untuk mengetahui perbandingan perubahan TIO antara penggunaan obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5% Brinzolamide 1% (KT-TB) dengan penggunaan obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free (KT-TL) pada pasien glaukoma primer sudut terbuka yang sudah mendapatkan Timolol 0,5% monoterapi. Ketersamaran penelitian terdapat pada evaluator. 3. 2 Waktu dan Tempat Penelitian Penelitian dilakukan di poliklinik mata divisi glaukoma RSCM Kirana pada bulan Juni 2014 sampai dengan Oktober 2014. 3.3 Populasi dan Sampel Penelitian Populasi target dalam penelitian ini adalah pasien dengan glaukoma primer sudut terbuka berusia di atas 40 tahun. Sementara yang menjadi populasi terjangkau dalam penelitian ini adalah pasien dengan glaukoma primer sudut terbuka berusia di atas 40 tahun yang berobat ke RSCM Kirana selama bulan Juni 2014 hingga Oktober 2014. Sampel penelitian dipilih dengan metode consecutive sampling, yaitu semua pasien GPSTa yang datang ke poliklinik mata RSCM Kirana divisi glaukoma yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi dimasukkan ke dalam penelitian dan dilakukan randomisasi oleh peneliti. 3.4 Estimasi Besar Sampel Besar sampel dihitung berdasarkan penelitian sebelumnya yang mengukur perubahan TIO pada penggunaan terapi obat antiglaukoma kombinasi tetap pada pasien glaukoma primer sudut terbuka atau pasien hipertensi okuli. Dari penelitian sebelumnya didapatkan standar deviasi sebesar 2,6 mmHg (penelitian oleh 21 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 22 Olander K dkk29) dengan rerata perubahan TIO obat kombinasi tetap Brinzolamid 1%-Timolol 0,5% adalah sebesar 10,6 mmHg (penelitian oleh Mani G dkk30) dan rerata perubahan TIO obat kombinasi tetap Latanoprost 0,005-Timolol 0,5% adalah sebesar 8,2 mmHg (penelitian oleh Stewart WC dkk31). Besar sampel setiap kelompok dihitung dengan menggunakan rumus : 2 n1=n2 = 2 (Zα + Zβ) S (X1-X2) n1=n2 = 2 (1,96 + 0,84) 2,6 2 =18,4 ≈ 19 orang untuk setiap kelompok (2,4 mmHg) Keterangan : α = kesalahan tipe I. Oleh peneliti ditetapkan α = 5% Zα = deviat baku α ( dengan α 5%, nilai Zα = 1,96) β = kesalahan tipe II. Oleh peneliti ditetapkan β = 20% Zβ = deviat baku β (dengan β = 20%, nilai Zβ = 0,84) S = simpang baku gabungan, didapatkan dari penelitian sebelumnya sebesar 2,6 (penelitian oleh Olander K dkk29) X1 = Rerata penurunan TIO obat kombinasi tetap Brinzolamide1%Timolol 0,5%, yaitu sebesar 10,6 mmHg (penelitian oleh Mani G dkk30). X2 = Rerata penurunan TIO obat kombinasi tetap Latanoprost 0,005%-Timolol 0,5%, yaitu sebesar 8,2 mmHg (penelitian oleh Stewart WC dkk31). X1-X2 = Perbedaan maksimal TIO yang dianggap tidak bermakna, yaitu sebesar 2,4 mmHg Untuk mengantisipasi kemungkinan drop-out sebesar 10% maka estimasi total besar sampel dalam penelitian ini adalah sebanyak 42 orang. Setiap subyek penelitian hanya akan diteliti satu mata. Jika kedua mata memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, maka mata yang memiliki TIO terendah yang ikut Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 23 dimasukkan ke dalam penelitian ini. Jika kedua mata memiliki TIO yang sama, maka mata kanan yang akan dimasukkan ke dalam penelitian. 3.5 Kriteria Pemilihan Sampel Penelitian 3.5.1 Kriteria Inklusi 1. Pasien yang telah di diagnosa dengan glaukoma primer sudut terbuka, baik pasien lama ataupun pasien baru. 2. Usia lebih dari/sama dengan 40 tahun 3. Pasien dengan tekanan intra-okular lebih dari/sama dengan 18 mmHg dan kurang dari/sama dengan 35 mmHg dengan monoterapi. 4. Cup-disk ratio antara 0,3 sampai dengan 0,7 5. Bersedia ikut dalam penelitian ini dengan menandatangani informed consent 3.5.2 Kriteria Eksklusi 1. Riwayat alergi terhadap kandungan obat yang digunakan 2. Riwayat asma bronkial atau penyakit paru obstruktif 3. Riwayat sakit jantung 4. Riwayat sakit ginjal 5. Wanita hamil dan menyusui 6. Terdapat kelainan permukaan kornea yang dapat mempengaruhi pengukuran TIO dengan tonometer aplanasi 7. Pasien yang telah menjalani operasi filtrasi atau operasi glaukoma lainnya dalam waktu kurang dari 6 bulan sebelumnya. 8. Pasien dengan TIO < 18 mmHg (terkontrol) atau TIO > 35 mmHg setelah mendapatkan Timolol 0,5% monoterapi 3.5.3 Kriteria Drop-Out 1. Subyek penelitian yang mengalami efek samping yang tidak dapat ditoleransi akan dihentikan keikutsertaannya dari penelitian. Data subyek akan tetap dimasukkan ke dalam perhitungan data hasil efek samping yang ditimbulkan oleh terapi. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 24 3.6 Alokasi Subyek Alokasi subyek dilakukan dengan menggunakan randomisasi blok. Randomisasi akan dilakukan oleh pihak ketiga sebelum penelitian dimulai. Subyek yang telah memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi penelitian diminta untuk menandatangi informed consent dan dirandomisasi ke dalam kelompok A (mendapat obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamide 1%) atau kelompok B (mendapat obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5% Latanoprost 0,005% preservative free) sesuai dengan hasil randomisasi. 3.7 Pengukuran dan Intervensi 3.7.1.Pemeriksaan Sebelum Penelitian Pada tahap awal, pasien dengan glaukoma primer sudut terbuka di poliklinik divisi glaukoma RSCM kirana akan menjalani serangkaian pemeriksaan yang meliputi : 1. Anamnesis, untuk mendapatkan data dasar mengenai identitas pasien (usia dan jenis kelamin), perjalanan penyakit saat ini, riwayat penyakit sebelumnya (sistemik dan okular), dan riwayat pengobatan atau operasi mata sebelumnya, riwayat keluarga dengan glaukoma. 2. Pemeriksaan oftalmologis yang dilakukan meliputi : ï‚· Pemeriksaan tajam penglihatan tanpa koreksi (TPTK) menggunakan Snellen chart untuk pasien yang dapat membaca atau dengan menggunakan illiterate E chart untuk pasien yang tidak dapat membaca. Hasil pemeriksaan dinyatakan dalam LogMar. ï‚· Pengukuran tekanan intra-okular dengan tonometer aplanasi Goldmann yang dilakukan secara tersamar oleh evaluator, yaitu residen tahap III yang sedang bertugas di divisi Glaukoma. Pengukuran tekanan intra-okular dilakukan sebanyak tiga kali beturut-turut dan diambil nilai rerata dari ketiga pengukuran tersebut. ï‚· Pemeriksaan gonioskopi Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 25 ï‚· Pemeriksaan oftalmologi lengkap dengan menggunakan lampu celah untuk menyingkirkan kelainan mata lainnya. ï‚· Pemeriksaan funduskopi lensa non-kontak untuk menilai nervus optikus. ï‚· Pemeriksaan perimetri Humphrey ï‚· Pemeriksaan OCT papil 3. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi penelitian ditawarkan untuk mengikuti penelitian ini. Peneliti menjelaskan tujuan dan prosedur penelitian, cara penggunaan obat yang diberikan, dan kemungkinan efek samping dari obat yang diberikan. Pasien yang bersedia mengikuti penelitian diminta untuk menandatangani informed consent. 4. Subyek penelitian akan diberikan obat tetes mata Timolol 0,5% 2x/hari (pada pukul 06.00 pagi dan 18.00 sore± 1 jam) sebagai monoterapi selama dua sampai empat minggu (±1 hari), tergantung jenis obat antiglaukoma yang digunakan sebelumnya. Pemberian obat tetes mata Timolol 0,5% selama dua sampai empat minggu bertujuan untuk melakukan wash-out efek obat antiglaukoma yang digunakan sebelumnya. Subyek penelitian yang belum pernah mendapat obat antiglaukoma akan diberikan Timolol 0,5% monoterapi selama dua minggu (±1 hari). Subyek penelitian yang sudah pernah mendapatkan salah satu obat antiglaukoma dari golongan penghambat karbonat anhidrase, golongan alfa agonis atau golongan antagonis beta-adrenergik sebelumnya akan diminta untuk mengganti obatnya dengan Timolol 0,5% monoterapi selama dua minggu (±1 hari). Sementara subyek penelitian yang sebelumnya mendapat obat dari golongan prostaglandin analog atau obat kombinasi tetap akan diminta untuk mengganti obatnya dengan Timolol 0,5% monoterapi selama empat minggu.(±1 hari).30 3.7.2. Pemeriksaan Saat Penelitian Setiap subyek penelitian yang telah menggunakan obat tetes mata Timolol 0,5% monoterapi sesuai anjuran selama 2-4 minggu akan diminta datang kembali untuk dilakukan : Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 26 1. Pemeriksaan tajam penglihatan tanpa koreksi (TPTK) menggunakan Snellen chart untuk pasien yang dapat membaca atau dengan menggunakan illiterate E chart untuk pasien yang tidak dapat membaca. Hasil pemeriksaan dinyatakan dalam LogMar. 2. Pengukuran tekanan intra-okular awal (baseline) dengan tonometer aplanasi Goldmann yang dilakukan secara tersamar oleh evaluator, yaitu residen tahap III yang sedang bertugas di divisi Glaukoma. Pemeriksaan TIO dilakukan pada pukul 09.00 ± 2 jam, pukul 12.00 ± 2 jam dan pukul 15.00 ± 2 jam. Jika rerata TIO kurang dari 18 mmHg atau lebih dari 35 mmHg maka pasien akan di eksklusi dari penelitian ini. 3. Subyek penelitian akan diperiksa dengan lampu celah dan pewarnaan fluorescein untuk evaluasi bola mata. 4. Subyek penelitian selanjutnya akan dirandomisasi menjadi kelompok A atau kelompok B 5. Kelompok A akan diminta untuk menghentikan terapi timolol 0,5% monoterapi dan diganti dengan pemberian terapi KT-TB dengan frekuensi pemberian 2x/hari, yaitu pukul 06.00 pagi hari dan pukul 18.00 sore hari (± 1 jam) 6. Kelompok B akan diminta untuk menghentikan terapi timolol 0,5% monoterapi dan diganti dengan pemberian terapi KT-TL dengan frekuensi pemberian 1x/hari pada pukul 20.00 malam hari ( ± 1 jam) Evaluasi Minggu Ke-dua Setelah Intervensi Kedua kelompok akan di evaluasi ulang pada minggu ke-dua (± 1 hari) setelah mendapat terapi intervensi. Evaluasi di minggu ke-dua ini bertujuan untuk menilai tanda-tanda efek samping okular pada pemberian obat intervensi. Evaluasi yang dilakukan mencakup: 1. Evaluasi keluhan subyektif pasien dengan memberikan kuesioner efek samping obat. 2. Pemeriksaan tajam penglihatan tanpa koreksi (TPTK) menggunakan Snellen chart untuk pasien yang dapat membaca atau dengan menggunakan illiterate E chart untuk pasien yang tidak dapat membaca. Hasil pemeriksaan dinyatakan dalam LogMar. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 27 3. Pemeriksaan TIO sewaktu dengan tonometer aplanasi Goldmann yang dilakukan oleh evaluator yang tersamar. 4. Pemeriksaan dengan lampu celah dan pewarnaan fluorescein untuk evaluasi efek samping okular akibat pemberian obat, seperti hiperemi konjungtiva, keratitis pungtata, dry eye, epiteliopati, uveitis dan sebagainya. Evaluasi Minggu Ke-empat Setelah Intervensi Kedua kelompok akan di evaluasi ulang pada minggu ke-empat (± 1 hari) setelah mendapat terapi intervensi. Pemeriksaan yang dilakukan pada minggu ke-empat bertujuan untuk menilai efektivitas dan menilai efek samping okular pada pemberian obat intervensi. Evaluasi yang dilakukan mencakup: 1. Evaluasi keluhan subyektif pasien dengan memberikan kuesioner efek samping obat. 2. Pemeriksaan tajam penglihatan tanpa koreksi (TPTK) menggunakan Snellen chart untuk pasien yang dapat membaca atau dengan menggunakan illiterate E chart untuk pasien yang tidak dapat membaca. Hasil pemeriksaan dinyatakan dalam LogMar. 3. Pemeriksaan TIO dengan tonometer aplanasi Goldmann yang dilakukan oleh evaluator yang tersamar. Pemeriksaan TIO dilakukan pada pukul 09.00 ± 2 jam, pukul 12.00 ± 2 jam dan pukul 15.00 ± 2 jam. 4. Pemeriksaan dengan lampu celah dan pewarnaan fluorescein untuk evaluasi efek samping okular akibat pemberian obat, seperti hiperemi konjungtiva, keratitis pungtata, dry eye, epiteliopati, uveitis dan sebagainya. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 28 3.8 Bagan Alur Penelitian Pasien GPSTa di Divisi Glaukoma RSCM Kirana Memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi Informed consent kcconsetcconsent Washout dengan monoterapiSubyek Timolol 0,5% 2x/hari (pukul 06.00 pagi penelitian hari dan pukul 18.00 sore hari ± 1 jam) selama 2-4 minggu (± 1 hari) Subyek penelitian Subyek penelitian Evaluasi kondisi awal (baseline): 1. Pemeriksaan TPTK 2. Pemeriksaan TIO pukul 09.00, 12.00, dan pukul 15.00 (± 2 jam) 3. Pemeriksaan lampu celah dan pewarnaan fluorescein Rerata TIO < 18 mmHg Eksklusi 18 mmHg ≤ Rerata TIO ≤ 35 mmHg Rerata TIO > 35 mmHg Eksklusi Randomisasi Kelompok A Kelompok B 1. 2. 3. 4. Evaluasi minggu ke-dua (± 1 hari) setelah intervensi Memberikan kuesioner efek samping obat Pemeriksaan TPTK Pemeriksaan TIO sewaktu Pemeriksaan lampu celah dan pewarnaan fluorescein 1. 2. 3. 4. Evaluasi minggu ke-empat (± 1 hari) setelah intervensi Memberikan kuesioner efek samping obat Pemeriksaan TPTK Pemeriksaan TIO pukul 09.00, 12.00, dan pukul 15.00 (± 2 jam) Pemeriksaan lampu celah dan pewarnaan fluorescein Analisis data Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 29 3.9 Identifikasi Variabel 3.9.1 Variabel Bebas Pemakaian obat KT-TB dua kali sehari dan pemakaian obat KT-TL satu kali sehari merupakan variabel bebas dalam penelitian ini. 3.9.2 Variabel Tergantung Hasil pengukuran TIO pada pasien setelah penggunaan obat intervensi merupakan variabel tergantung dalam penelitian ini. Yang menjadi keluaran primer dalam penelitian ini adalah hasil perubahan TIO setelah 4 minggu menggunakan obat KT-TL dan KT-TB. Keluaran sekunder dalam penelitian ini adalah perbedaan fluktuasi TIO, perbedaan rerata TIO dan efek samping dari penggunaan obat KTTL dan KT-TB. 3.10 Analisis Data Data hasil penelitian akan dicatat dan dimasukkan ke dalam satu tabel induk, kemudian akan diolah dengan program SPSS versi 16.0. Data yang diolah akan disajikan dalam bentuk tabel dan grafik. Perubahan TIO, perbandingan rerata TIO dan perubahan fluktuasi TIO antara kedua kelompok akan dianalisis dengan menggunakan uji-t tidak berpasangan jika distribusi data normal, sedangkan jika distribusi data tidak normal maka akan digunakan uji Mean-Whitney. Batas kemaknaan yang dipakai adalah p = 0,05. Efek samping yang didapat dari kedua kelompok 3.11 1. akan dinilai dalam bentuk persentase (proporsi). Definisi Operasional Glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) merupakan glaukoma yang terjadi pada pasien dengan gambaran sudut bilik mata depan yang terbuka pada pemeriksaan gonioskopi dengan TIO ≥ 21 mmHg. 2. Usia pasien adalah usia yang dihitung dari pasien lahir hingga saat dilakukannya pemeriksaan awal penelitian. Usia dinyatakan dalam tahun. Kelebihan usia dalam tahun berjalan sejumlah 1-6 bulan akan dibulatkan ke bawah, dan kelebihan 7-11 bulan akan dibulatkan ke atas. 3. Jenis kelamin sesuai dengan yang tercantum dalam rekam medis, dibagi menjadi jenis kelamin laki-laki dan perempuan. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 30 4. Tekanan intra-okular (TIO) adalah nilai rerata dari tiga kali pengukuran tekanan bola mata. Pengukuran tekanan bola mata dilakukan dengan menggunakan tonometer aplanasi Goldmann dan dinyatakan dalam mmHg. 5. Rerata tekanan intra-okular awal (baseline) adalah rerata tekanan bola mata setelah pasien mendapat monoterapi Timolol 0,5% selama 2-4 minggu. 6. Rerata tekanan intra-okular akhir adalah rerata tekanan bola mata minggu ke-empat setelah penggunaan obat tetes mata kombinasi tetap Brinzolamide 1%-Timolol 0,5% dua kali sehari atau Latanoprost 0,005%-Timolol 0,5% (preservative free) satu kali sehari. 7. Perubahan tekanan intra-okular adalah perbedaan rerata TIO minggu keempat dibandingkan dengan rerata TIO awal. Tekanan intra-okular dikatakan naik bila nilai TIO naik lebih dari 1 mmHg dari TIO awal. Tekanan intra-okular dikatakan turun bila TIO turun lebih dari 1 mmHg dari TIO awal. Tekanan intra-okular dikatakan menetap jika berada dalam rentang 1 mmmHg dari TIO awal.32,33 8. Tekanan intra-okular variasi diurnal adalah tekanan bola mata pasien yang diukur pada pukul 09.00 (± 2 jam), pukul 12.00 (± 2 jam) dan pukul 15.00 (± 2 jam) 9. Tekanan intra-okular maksimum adalah tekanan bola mata tertinggi yang diperoleh selama pengukuran TIO variasi diurnal 10. Tekanan intra-okular minimum adalah tekanan bola mata terendah yang diperoleh selama pengukuran TIO variasi diurnal 11. Rentang fluktuasi tekanan intra-okular adalah perbedaan tekanan bola mata tertinggi dengan tekanan bola mata terendah selama pengukuran TIO variasi diurnal. 12. Efektivitas obat dinilai dengan mengukur perubahan TIO dan mengukur rentang fluktuasi TIO. 13. Obat dikatakan efektif jika terjadi penurunan TIO ≥ 15 % atau TIO dibawah 18 mmHg dan rentang variasi diurnal < 3 mmHg. 14. Efek samping subyektif pasien adalah semua keluhan subyektif lokal yang dirasakan pada mata pasien setelah menggunakan obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5%- Brinzolamide 1% atau Timolol 0,5%-Latanoprost Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 31 0,005% (preservative free). Hal ini diperoleh dari pengisian kuesioner pada minggu ke-dua dan minggu ke-empat setelah penggunaan obat intervensi. 15. Efek samping okular adalah semua temuan kelainan pada mata pasien setelah menggunakan obat tetes mata kombinasi tetap Timolol 0,5%Brinzolamide 1% atau kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (preservative free). Hal ini diperoleh dari pemeriksaan lampu celah dan pewarnaan fluorescein yang dilakukan pada minggu ke-dua dan minggu keempat setelah penggunaan obat intervensi. 16. Kerusakan permukaan okular adalah kelainan yang terjadi di epitel kornea, seperti epiteliopati dan erosi kornea. Hal ini diperoleh dari pemeriksaan lampu celah dan pewarnaan fluorescein. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 BAB IV HASIL 4.1 Pengambilan Data Penelitian ini telah dilakukan di poliklinik mata divisi Glaukoma Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) Kirana sejak bulan Juni 2014 sampai Oktober 2014. Selama rentang waktu tersebut didapatkan sebanyak 42 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi penelitian. Terdapat dua pasien yang tidak datang sesuai dengan jadwal kontrol pada kelompok kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free. Analisis data yang dilakukan pada penelitian ini adalah intention to treat, sehingga data pasien tetap di analisis meskipun pasien tidak datang kontrol. (gambar 4.1) Memenuhi kriteria sampel n = 42 orang Randomisasi n = 42 orang Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% presevative free (n = 21 orang) Timolol 0,5%Brinzolamid 1% (n = 21 orang) Tidak kontrol n = 2 orang Analisis n = 21 orang Analisis n = 21 orang Gambar 4.1. Diagram alur subyek penelitian 32 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 33 4.2 Karakteristik Subyek Penelitian Karakteristik klinis pasien pada penelitian ini telah terangkum pada tabel 4.1. Pada tabel ini terlihat bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna pada rerata usia, jenis kelamin, dan riwayat pengobatan sebelumnya antara kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative-free (KT-TL) dan kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% (KT-TB). Kedua kelompok juga memiliki TIO baseline yang relatif setara tanpa ditemukan perbedaan yang bermakna secara statistik (p>0,05). Tabel 4.1. Analisis Kesetaraan Karakteristik Dasar Kedua Kelompok Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% (n = 21) Usia (tahun) [median (minimum-maximum)] 70 (50-79) Jenis Kelamin [n,%] Laki-laki 10 (23,8%) Perempuan 11 (26,2%) TIO dengan terapi sebelumnya [mean±SD] 18,1±5,57 TIO awal (baseline) setelah washout [mean±SD] 20,16 ± 1,81 Riwayat terapi sebelumnya [n,%] Tanpa terapi/monoterapi 10 (47,62%) Lebih dari satu terapi 11 (52,38%) TIO = Tekanan Intra-Okular, dinyatakan dalam mmHg * Uji T-test tidak berpasangan ** Uji Mean Whitney δ Uji chi-square Timolol 0,5%Brinzolamid 1% (n = 21) Nilai p 0,61** 66 (40-79) 0,21δ 14 (33,3%) 7 (16,7%) 0,62* 18,78±4,13 0,84* 20,07 ± 1,51 0,35 δ 13 (61,90%) 8 (38,10%) 4.3 Perbandingan Efektifitas Obat Pada penelitian ini, tidak semua subyek mengalami perbaikan (penurunan TIO). Pada tabel 4.2 dapat dilihat bahwa jumlah subyek yang mengalami penurunan TIO lebih banyak ditemukan pada kelompok KT-TL meskipun tidak ada perbedaan statistik yang bermakna di antara kedua kelompok. (p=0,59). Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 34 Tabel 4.2. Sebaran Subyek Menurut Perubahan TIO antara Kelompok Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%Brinzolamid 1% Perubahan TIO Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% n (%) Minggu ke-4 Naik 0 (0%) Tetap 2 (9,5%) Turun 19 (90,5%) * Uji Kolmogorov-Smirnov Timolol 0,5%Brinzolamid 1% n (%) Nilai p 0,59* 1 (4,8%) 7 (33,3%) 13 (61,9%) Meskipun tidak semua subyek mengalami penurunan TIO, namun dapat dilihat pada tabel 4.3 bahwa kelompok KT-TL memberikan efek penurunan TIO yang lebih besar dibandingkan dengan kelompok KT-TB dengan perbedaan statistik yang bermakna diantara keduanya (p = 0,006). Tabel 4.3. Rerata dan Persentase Penurunan TIO pada Kelompok Obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%Brinzolamid 1% Penurunan TIO Persentase Penurunan TIO Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% (n = 21) 5,41±3.20 mmHg 26,32 ± 14,45 % Timolol 0,5%Brinzolamid 1% (n = 21) 2.58±3.05 mmHg 12.39 ± 14,64 % Nilai p 0,006* * Uji t-test tidak berpasangan Pada tabel 4.4 juga terlihat bahwa pada pemeriksaan di minggu ke-empat setelah intervensi kelompok KT-TL memiliki rerata TIO yang lebih rendah daripada kelompok KT-TB dengan perbedaan yang bermakna secara statistik (p = 0,002). Meskipun demikian, kelompok KT-TL dan KT-TB sama-sama mengalami penurunan TIO yang berbeda bermakna dibandingkan dengan kondisi baseline saat hanya menggunakan terapi Timolol 0,5% (p<0,001 dan p = 0,001). Tabel 4.4. Rerata TIO ± SD pada Kelompok Obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% Waktu Kunjungan Timolol 0,5%Timolol 0,5%Nilai p Latanoprost 0,005% Brinzolamid 1% (n = 21 ) (n = 21 ) TIO awal (baseline) 20,16 ± 1,81 20,06 ± 1,51 0,84* TIO Minggu ke-empat 14,76 ± 2,71 17,48 ± 2,62 0,002* Nilai p < 0,001** 0,001** Satuan dalam mmHg ; * Uji T-test tidak berpasangan ** Uji T-test berpasangan Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 35 Pada gambar 4.2 dapat dilihat bahwa perbedaan TIO antara kedua kelompok terlihat dengan jelas mulai dari minggu ke-dua dan minggu ke-empat setelah intervensi. (n =21) (n =21) Gambar 4.2. Kurva Perbandingan Rerata TIO Kelompok Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% presevative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% Pada tabel 4.5 dapat dilihat perbandingan rerata TIO berdasarkan jumlah terapi antiglaukoma yang digunakan sebelumnya. Terdapat perbedaan rerata TIO yang bermakna secara statistik antara kelompok KT-TL dengan kelompok KT-TB pada subyek yang sebelumnya tidak mendapat terapi/monoterapi (p = 0,02), sementara pada subyek yang sebelumnya sudah mendapatkan obat antiglaukoma kombinasi tidak ditemukan perbedaan yang bermakna secara statistik pada rerata TIO di kedua kelompok terapi (p = 0,05). Tabel 4.5. Perbandingan Rerata TIO ± SD (mmHg) Berdasarkan Jumlah Terapi Antiglaukoma Sebelumnya. Jumlah Terapi TIO awal (baseline) TIO minggu ke-empat Tanpa terapi/monoterapi Lebih dari satu terapi Satuan dalam mmHg *Uji t-test tidak berpasangan Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% (n) 20,16 ± 1,81 (n=21) Timolol 0,5%Brinzolamid 1% (n) 20,06 ± 1,51 (n=21) Nilai p 0,84* 14,5±2,23 (n=10) 15,00±3,17 (n=11) 17,23±2,60 (n=13) 17,89±2,78 (n=8) 0,02* 0,05* Sebelum diberikan terapi intervensi, semua subyek memiliki rerata TIO > 18 mmHg. Setelah diberikan terapi intervensi selama empat minggu, dapat dilihat pada gambar 4.3 bahwa jumlah pasien yang mencapai TIO target (TIO < 18 mmHg) lebih banyak ditemukan pada kelompok KT-TL. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 36 Gambar 4.3. Persentase Pasien yang Mencapai TIO Target (<18 mmHg) pada Minggu ke-empat Pemberian Obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% 4.4 Efek obat terhadap fluktuasi tekanan intra-okular Pada gambar 4.4 dan 4.5 dapat dilihat bahwa obat KT-TL dan KT-TB mampu menjaga TIO variasi diurnal pada pengukuran TIO di pukul 09.00, 12.00 dan 15.00. Tekanan intra-okular terendah didapatkan pada pengukuran pukul 09.00±2 jam dan TIO tertinggi didapatkan pada pengukuran pukul 15.00±2 jam, baik pada kelompok KT-TL ataupun kelompok KT-TB. 40 35 30 25 20 15 10 5 0 21 14,61 19,14 14,91 20,35 14,75 09.00 12.00 TIO awal 15.00 TIO minggu 4 (n =21) (n =21) Gambar 4.4. Tekanan Intra-Okular Variasi Diurnal Sebelum dan Setelah Mendapat Obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 37 (n =21) (n =21) Gambar 4.5. Tekanan Intra-Okular Variasi Diurnal Sebelum dan Setelah Mendapat Obat Kombinasi Tetap Timolol0,5%-Brinzolamid 1%. Pada tabel 4.6 terlihat bahwa persentase penurunan TIO terbesar didapatkan pada pengukuran TIO di pukul 09.00±2 jam pada kedua kelompok. Persentase penurunan TIO cenderung lebih besar pada kelompok KT-TL, yaitu sebesar 22,1%-30,43%, dibandingkan dengan kelompok KT-TB, yaitu sebesar 10,17%17,45%. Tabel 4.6 Persentase Penurunan TIO pada Pasien yang Mendapat Obat Kombinasi Tetap Timolol0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%Brinzolamid 1% Waktu Kunjungan Minggu ke-empat 09.00 12.00 15.00 Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (n = 21) Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% (n = 21) 30,43% 27,52% 22,10% 17,45% 10,17% 10,63% Tabel 4.7 menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna secara statistik pada rentang fluktuasi TIO di kedua kelompok terapi, baik di kunjungan awal ataupun pada minggu ke-empat setelah mendapatkan terapi (p> 0,05). Kedua kelompok sama-sama memiliki rentang fluktuasi TIO < 3 mmHg. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 38 Tabel 4.7. Rerata Rentang Fluktuasi TIO pada Kelompok Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% Waktu Kunjungan Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (n=21 ) Kunjungan Awal 2,74 ± 1,45 mmHg Minggu ke-empat 2,67 ± 1,83 mmHg * Uji T-test tidak berpasangan Timolol 0,5%Brinzolamid 1% (n=21 ) 2.50 ± 1.50 mmHg 2,84 ± 2,09 mmHg Nilai p 0,56* 0,78* 4.5 Efek samping obat Efek samping okular tersering yang terjadi pada penelitian ini adalah hiperemi konjungtiva yang dialami oleh 6 subyek di kelompok KT-TL dan 1 subyek di kelompok KT-TB. Efek samping lainnya adalah uveitis yang dilaporkan pada 1 pasien setelah 4 minggu penggunaan obat KT-TL (Tabel 4.8) Tabel 4.8 Efek Samping Okular Obat Kombinasi Tetap Timolol0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% Efek Samping Okular -hiperemi konjungtiva -uveitis anterior -keratitis -kerusakan permukaan okular -dry eye -lain-lain Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% n % 6 28,57 1 4,76 0 0 0 0 0 0 0 0 Timolol 0,5%Brinzolamid 1% N % 1 4,76 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Persentase efek samping subyektif yang dialami oleh pasien dapat dilihat pada gambar 4.6. Efek samping subyektif terbanyak yang dirasakan oleh pasien di kelompok KT-TL adalah mata gatal, sementara efek samping subyektif tersering di kelompok KT-TB adalah mata terasa perih. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 39 Gambar 4.6. Grafik Persentase Efek Samping Subyektif pada Kelompok Obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% Kedua kelompok terapi memiliki persentase efek samping subyektif yang sama besar. Namun demikian, subyek penelitian di kelompok KT-TB lebih banyak yang mengalami efek samping subyektif campuran yang terdiri dari beberapa keluhan. Perbandingan hal ini dapat dilihat lebih jelas pada gambar 4.7. Gambar 4.7. Perbandingan Persentase Kuantitas Efek Samping Subyektif Pasien yang Mendapat Obat Kombinasi Tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 BAB V DISKUSI Glaukoma primer sudut terbuka (GPSTa) merupakan suatu penyakit kronik progresif yang dapat menimbulkan kebutaan unilateral sebesar 27% dan kebutaan bilateral sebesar 9% dalam 20 tahun setelah diagnosis ditegakkan.3 The Barbados Eye Study melaporkan bahwa usia, jenis kelamin laki-laki, tingginya tekanan bola mata dan riwayat keluarga dengan glaukoma merupakan faktor risiko terjadinya GPSTa.34 Faktor risiko yang paling berperan pada progresifitas penyakit GPSTa adalah peningkatan tekanan intra-okular (TIO). Pada sebagian besar kasus GPSTa ditemukan TIO yang berada diatas rentang normal, yaitu antara 22-40 mmHg. The Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS) menyatakan bahwa progresifitas kerusakan lapang pandangan dapat dihambat dengan menurunkan TIO hingga selalu dibawah 18 mmHg.3 Pada penelitian ini, tekanan intra okular awal (baseline) kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free (KT-TL) dan kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%Brinzolamid 1% (KT-TB) berturut-turut adalah sebesar 20,16±1,81 mmHg dan 20,07±1,51 mmHg. Hasil ini diperoleh setelah pasien mendapatkan monoterapi dengan Timolol 0,5% selama 2-4 minggu. Untuk mendapatkan penurunan TIO yang lebih besar dan mencapai TIO target dibawah 18 mmHg, maka diperlukan terapi tambahan. Terapi tambahan yang diberikan pada penelitian ini adalah dalam bentuk obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dan obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%. Sampai saat ini sudah terdapat sejumlah penelitian yang melaporkan bahwa kedua jenis obat tersebut mampu memberikan tambahan penurunan TIO (efek adisi) jika diberikan terhadap pasien yang telah mendapatkan Timolol 0,5% monoterapi, namun belum pernah ada yang membandingkan efektivitas di antara kedua jenis obat ini secara langsung. Pada penelitian ini, tidak semua subyek penelitian mengalami penurunan TIO dengan pemberian terapi intervensi, baik di kelompok KT-TL ataupun di kelompok KT-TB. Sebanyak 32 subyek mengalami penurunan TIO dan 1 subyek 40 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 41 mengalami peningkatan TIO. Tekanan intra-okular dikatakan turun jika terdapat penurunan TIO ≥ 1 mmHg dari TIO awal, karena The Early Manifest Glaucoma Trial Group melaporkan bahwa setiap penurunan TIO sebesar 1 mmHg mampu menurunkan risiko progresifitas sebesar 10%.32 Sementara tekanan intra-okular dikatakan naik jika terdapat peningkatan TIO ≥ 1 mmHg dari TIO awal, karena berdasarkan penelitian dari The Canadian Glaucoma Study Group didapatkan bahwa setiap peningkatan rerata TIO sebesar 1 mmHg akan meningkatkan risiko progresifitas sebesar 19%.33 Terdapat 9 subyek dengan TIO yang menetap (TIO awal ± 1 mmHg), terdiri dari 2 subyek (9,5%) dari kelompok obat KT-TL dan 7 subyek (33,3%) dari kelompok obat KT-TB. Dilaporkan bahwa TIO yang menetap pada pemberian obat antiglaukoma dapat terjadi karena terdapat beberapa hal di dalam tubuh yang mempengaruhi aktivitas obat antiglaukoma, salah satunya adalah faktor genetik yang menjadikan populasi tertentu responder terhadap satu obat (terjadi penurunan TIO lebih dari 15% pada puncak kerja) dan nonresponders terhadap obat lain (penurunan TIO tidak mencapai 10%).35 Selain itu, dilaporkan pula bahwa kornea yang lebih tebal dapat menghambat aktivitas dari obat antiglaukoma.1 Pada penelitian ini, jumlah subyek yang memiliki TIO menetap pada kelompok KT-TB lebih tinggi daripada kelompok KT-TL, walaupun tidak didapatkan perbedaan yang bermakna diantara keduanya. Hal ini mungkin terjadi karena lebih banyak subyek yang bersifat nonresponder terhadap kandungan Brinzolamid 1%, karena subyek memiliki lapisan kornea yang lebih tebal ataupun karena kurangnya kepatuhan subyek untuk menggunakan obat secara teratur. Namun, penilaian tebal kornea (pachymetry) dan kepatuhan (compliance) subyek tidak dilakukan pada penelitian ini. Dilaporkan bahwa memang tidak semua pasien akan berespon baik terhadap pemberian obat anti-glaukoma. Sebanyak 25% pasien akan memperlihatkan TIO yang tidak menurun atau hanya sedikit menurun dengan pemberian Latanoprost. Hal serupa juga dapat ditemukan pada pasien yang mendapatkan obat antiglaukoma lainnya, termasuk Brinzolamid.1 Selain ditemukan beberapa subyek dengan TIO yang menetap, pada penelitian ini juga ditemukan satu subyek yang mengalami peningkatan TIO sebanyak 2,67 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 42 mmHg (14,1% dari TIO awal) pada kelompok obat KT-TB. Hal ini terjadi pada subyek dengan jenis kelamin wanita, usia 64 tahun, dengan sebelumnya subyek memiliki TIO terkontrol (12 mmHg) menggunakan obat KT-TL. Setelah dilakukan washout selama 4 minggu, subyek mengalami peningkatan TIO menjadi 18,97 mmHg. Setelah diberikan obat KT-TB selama empat minggu TIO subyek semakin meningkat menjadi 21,63 mmHg. Hal ini mungkin terjadi akibat adanya efek samping dari Brinzolamid 1% berupa efusi koroid karena ditemukan bilik mata depan pasien yang lebih dangkal di minggu ke-4 (Van Herick 3) dibandingkan dengan bilik mata depan di awal pertemuan (Van Herick 4) yang disertai dengan peningkatan TIO. De Rojas dkk36 melaporkan bahwa pemberian obat golongan penghambat karbonat anhidrase, yaitu acetazolamid, dapat menimbulkan terjadinya efusi koroid yang disertai dengan peningkatan tekanan bola mata karena kandungan sulfonamid di dalamnya, meskipun angka kejadiannya cukup jarang.36 Hal ini dapat dibuktikan dengan pemeriksaan USG untuk melihat adanya penebalan koroid yang difus disertai efusi koroid yang menyebabkan terjadinya rotasi badan siliar ke anterior dan menghambat aliran keluar cairan akuos melalui anyaman trabekulum. Mekanisme pasti terjadinya penebalan badan siliar pada pemberian obat sulfonamid masih belum diketahui, meskipun beberapa penulis mengemukakan adanya reaksi alergi melatarbelakangi hal ini. 36 yang Efek samping ini dapat diatasi dengan menghentikan pemberian obat yang mengandung penghambat karbonat anhidrase dan menggantinya dengan antiglaukoma golongan lainnya.36,37 Pada pasien dalam penelitian ini, penghentian obat KT-TB dan menggantinya dengan obat KT-TL berhasil menurunkan kembali TIO-nya dalam 1 bulan. Pada penelitian ini didapatkan bahwa obat KT-TL memiliki kemampuan untuk memberikan tambahan penurunan TIO yang lebih besar daripada obat KT-TB. Setelah 4 minggu terapi, kelompok KT-TL mengalami rerata penurunan TIO sebesar 5,41±3.2 mmHg (26,32±14,45%) dari TIO awal saat subyek hanya menggunakan Timolol 0,5% monoterapi, sementara kelompok KT-TB mengalami rerata penurunan TIO yang lebih rendah, yaitu 2.58±3.05 mmHg (12.39±14,6%). Perbedaan penurunan TIO diantara kedua kelompok ini memiliki nilai p= 0,01 (p<0,05) yang menunjukkan adanya perbedaan yang bermakna secara statistik. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 43 Hasil penurunan TIO yang didapatkan pada penelitian ini untuk kelompok obat KT-TL lebih besar dibandingkan dengan penelitian sebelumnya. Pada penelitian oleh Stewart dkk38 dilaporkan bahwa pemberian obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% dapat memberikan tambahan penurunan TIO sebesar 3 mmHg dari TIO awal saat menggunakan Timolol 0,5% monoterapi. Sementara Webers dkk10 dan Pfiefer dkk39 melaporkan adanya tambahan penurunan TIO berturut-turut sebesar 2,8 mmHg (sekitar 13,1%) dan 15,7% pada pemberian obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005%. Pada penelitian ini, penurunan TIO yang didapatkan pada pemberian KT-TL adalah sebesar 5,41±3.2 mmHg (26,32±14,45%). Hasil ini serupa jika dibandingkan dengan penelitian lain yang menilai efek tambahan penurunan TIO pada pemberian Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% dalam bentuk terpisah (unfixed combination), seperti pada penelitian yang dilakukan Bucci and the Italian Latanoprost Study Group40 yang melaporkan bahwa pemberian tambahan Latanoprost 0,005% dalam bentuk kombinasi terpisah mampu memberikan tambahan penurunan TIO sebesar 28% dari TIO awal saat hanya mendapatkan Timolol 0,5% monoterapi. Hasil penurunan TIO yang lebih besar pada kelompok KT-TL di penelitian ini mungkin terjadi karena penelitian ini dilakukan di Indonesia dengan subyeknya berasal dari ras kulit berpigmen, berbeda dengan penelitian sebelumnya yang dilakukan pada subyek dengan ras kulit putih. Kitnarong dkk41 dalam penelitiannya melaporkan bahwa pemberian Latanoprost 0,005% memberikan efek penurunan TIO yang lebih besar pada kelompok kulit hitam dibandingkan dengan kelompok kulit putih. Hasil yang didapatkan pada penelitian ini untuk kelompok KT-TB serupa dengan penelitian sebelumnya yang melaporkan bahwa obat KT-TB dapat memberikan tambahan penurunan TIO sebesar 3,38 mmHg (sekitar 15,49%) pada penelitian Wang dkk 13 dan sebesar 2,4-3,2 mmHg (sekitar 11,7%-15,3%) pada penelitian jika Yoshikawa dkk42 . Nagayama dkk43 yang melakukan perbandingan terhadap bentuk kombinasi tetap dan kombinasi terpisah dari Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% melaporkan bahwa pemberian Brinzolamid 1% dalam bentuk terpisah terhadap Timolol 0,5% mampu memberikan tambahan penurunan TIO yang serupa dengan pemberian Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% bentuk kombinasi tetap, Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 44 yaitu sebesar 2,7 mmHg- 3,3 mmHg dan 2,5 mmHg - 3,4 mmHg dibandingkan dengan TIO awal saat hanya menggunakan Timolol 0,5% monoterapi.43 Kemampuan obat KT-TL dalam memberikan penurunan TIO yang lebih besar dapat disebabkan karena obat ini memiliki kandungan Latanoprost, yang merupakan obat golongan analog prostaglandin yang bekerja secara primer dengan meningkatkan aliran keluar cairan akuos, dan Timolol yang merupakan obat golongan beta bloker yang bekerja dengan menurunkan produksi cairan akuos. Kombinasi dari kedua golongan obat ini mampu memberikan efek adisi dalam menurunkan TIO sehingga memberikan penurunan TIO yang lebih besar.44 Selain itu dilaporkan pula bahwa Lanoprost 0,001% memang memiliki kemampuan untuk menurunkan TIO sebesar 25%-32% dari baseline.3 Sementara pada obat KT-TB, kedua jenis obat di dalamnya bekerja untuk menurunkan TIO dengan menurunkan produksi cairan akuos, sehingga pemberian tambahan obat Brinzolamid 1% pada pasien yang telah mendapatkan Timolol 0,5% sebelumnya hanya bersifat partially additive dan dilaporkan pula bahwa Brinzolamid 1% memang memiliki kemampuan untuk menurunkan TIO yang lebih rendah dari Latanoprost, yaitu sebesar 15-20%.1,3 Perbedaan rerata TIO diantara kedua kelompok ini terlihat bermakna baik pada pemeriksaan di minggu ke-dua ataupun di minggu ke-empat. Berdasarkan hal tersebut dapat disimpulkan bahwa pemberian obat KT-TL ataupun KT-TB sudah mampu memberikan tambahan penurunan TIO yang bermakna sejak di minggu ke-dua terapi, meskipun dikatakan bahwa Latanoprost 0,005% baru dapat mencapai kemampuan maksimalnya untuk menurunkan TIO setelah 6 minggu terapi, sementara obat KT-TB sudah dapat memberikan penurunan TIO yang signifikan setelah 4-6 minggu.3,43 Pada penelitian ini, terdapat perbedaan rerata TIO yang bermakna secara statistik antara kelompok KT-TL dengan kelompok KT-TB pada subyek yang sebelumnya tidak mendapat terapi/monoterapi (p=0,02), sementara pada subyek yang sebelumnya sudah mendapatkan obat antiglaukoma kombinasi tidak ditemukan perbedaan yang bermakna secara statistik diantara kedua kelompok (p=0,05). Hal ini mungkin disebabkan karena sudah adanya kerusakan pada fungsi trabekulum Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 45 dari subyek yang sebelumnya sudah lama mendapatkan obat antiglaukoma kombinasi, sehingga pemberian terapi intervensi yang berbeda tidak memperlihatkan perbedaan efektivitas yang bermakna. Pada pasien yang mendapatkan terapi kombinasi sebelumnya, pasien sudah mengalami paparan yang lebih banyak terhadap kandungan benzalkonium klorida (BAK) yang ada di obat antiglaukoma sebelumnya. Louati Y dkk45 melaporkan bahwa pemberian obat tetes yang mengandung BAK dengan konsentrasi 0,0001% sudah mempu menimbulkan reaksi toksis secara langsung di anyaman trabekulum dengan menimbulkan kematian sel di anyaman trabekulum, sehingga memicu penurunan fungsi trabekulum pada penggunaan jangka panjang. Pada pemeriksaan awal (baseline), tidak ada pasien yang memiliki TIO < 18 mmHg. Namun demikian, setelah 4 minggu mendapatkan terapi intervensi terdapat 80,95% subyek dari kelompok KT-TL dan 47,61% subyek dari kelompok KT-TB yang memiliki TIO < 18mmHg. Dengan lebih rendahnya kemampuan obat KT-TB dalam menurunkan TIO dibandingkan dengan obat KT-TL maka jumlah subyek yang dapat mencapai TIO target di kelompok KT-TB juga menjadi lebih rendah. The Advanced Glaucoma Intervention Study telah menyebutkan sebelumnya bahwa dengan mempertahankan TIO < 18 mmHg pada setiap kunjungan dapat menurunkan progresifitas kerusakan lapang pandang selama evaluasi 6 tahun. 3,18 The Collaborative Initial Glaucoma Treatments Study (CIGTS) dan the Advaced Glaucoma Intervention Study (AGIS) melaporkan juga bahwa fluktuasi TIO sepanjang hari merupakan salah satu hal yang berperan penting dalam menentukan progresifitas penyakit glaukoma.46,47 Pada orang normal terdapat variasi diurnal dan nokturnal TIO berupa TIO yang meningkat di malam hari hingga pagi hari, dan kemudian TIO mulai menurun pada sore hingga malam hari.48 Pada suatu studi meta-analisis dilaporkan bahwa obat golongan prostaglandin analog mampu menurunkan IOP lebih tinggi dalam siklus 24 jam dibandingkan obat dari golongan beta bloker dan penghambat karbonat anhidrase topikal, namun hal ini masih perlu dibuktikan lebih lanjut melalui beberapa penelitian lainnya.49 He M dkk50 melaporkan bahwa tidak terdapat perbedaan pada Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 46 reduksi TIO selama pengukuran variasi diurnal antara obat latanoprost dan obat kombinasi tetap dorzolamid/timolol. Hal tersebut sesuai dengan hasil penelitian ini yaitu didapatkan gambaran variasi diurnal yang cenderung konsisten di beberapa waktu pengukuran, dengan rentang fluktuasi sebesar 2,67 mmHg pada kelompok KT-TL dan sebesar 2,84 mmHg pada kelompok KT-TB. Besarnya rentang fluktuasi TIO ini masih merupakan kisaran normal pada penderita glaukoma yang telah mendapat terapi. Meskipun kelompok KT-TL mampu mempertahankan rentang fluktuasi TIO yang lebih kecil, namun tidak terdapat perbedaan yang bermakna diantara kedua kelompok (p=0,78). The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study46 menyatakan bahwa rentang fluktuasi TIO yang berada dibawah rerata 3-4 mmHg tidak memiliki pengaruh terhadap kerusakan lapang pandangan. Rentang fluktuasi TIO yang lebih tinggi dari 3-4 mmHg dilaporkan berperanan penting terhadap progresifitas lapang pandangan.46 Pada pemeriksaan variasi diurnal TIO yang dilakukan pada pukul 09.00±2 jam, pukul 12.00±2 jam dan pukul 15.00±2 jam diketahui bahwa TIO terendah didapatkan pada pengukuran pukul 09.00±2 jam. Hal ini sesuai dengan puncak masa kerja Latanoprost 10-14 jam setelah penetesan, dan puncak masa kerja Brinzolamid dan Timolol yaitu 2-3 jam setelah penetesan.42 Pada penelitian ini, subyek dari kelompok KT-TL diminta untuk meneteskan obatnya satu kali sehari di pukul 08.00 malam, sementara subyek dari kelompok KT-TB diminta untuk meneteskan obatnya dua kali sehari di pukul 06.00 pagi dan 06.00 malam, sehingga di dapatkan persentase penurunan TIO terbesar di pukul 09.00±2 jam, yaitu sebesar 30,43% pada kelompok KT-TL dan sebesar 17,45% pada kelompok KT-TB. Hal ini tampak jauh berbeda dibandingkan dengan hasil penelitian oleh Shim SH51 yang menyatakan bahwa pemberian obat kombinasi tetap TimololLatanoprost memberikan penurunan TIO terbesar sebanyak 17,8% saat 10 jam setelah penetesan obat. Perbedaan ini mungkin disebabkan karena penelitian oleh Shim SH menggunakan subyek orang normal tanpa glaukoma, tidak seperti pada penelitian ini. Sementara penelitian oleh Yoshikawa42 menunjukkan hasil yang hampir serupa dengan penelitian ini yaitu obat KT-TB memberikan tambahan penurunan TIO terbesar pada pemeriksaan 2 jam setelah penetesan obat (pukul 11.00) sebesar 14,4%-15,3%.42 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 47 Pemberian obat KT-TL dan KT-TB dapat ditoleransi dengan baik oleh kedua kelompok. Tidak ada satupun pasien yang mengundurkan diri karena efek samping dari obat. Efek samping yang dilaporkan rata-rata ringan. Pada pemeriksaan okular efek samping terbanyak yang dialami adalah hiperemi konjungtiva, yang ditemukan pada 6 subyek kelompok KT-TL dan 1 subyek kelompok KT-TB. Hiperemi konjungtiva memang merupakan efek samping yang paling sering ditemukan pada pasien yang mendapat Latanoprost.1,12 Meskipun demikian, adanya hiperemi konjungtiva ini bukanlah indikasi untuk tidak melanjutkan terapi. Dilaporkan bahwa hiperemi konjungtiva ini akan berkurang secara perlahan setelah pemakaian obat selama beberapa minggu.1 Disamping hiperemi konjungtiva, ditemukan pula efek samping berupa uveitis anterior pada 1 subyek setelah 4 minggu pemberian Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005%. Uveitis anterior pada pemberian obat dengan kandungan prostaglandin analog di dalamnya dapat terjadi pada pasien dengan atau tanpa riwayat uveitis anterior sebelumnya. Uveitis anterior merupakan efek samping yang jarang terjadi pada pemakaian terapi Latanoprost 0,005%. Dilaporkan bahwa angka kejadiannya hanya sekitar 5-6%. Pada rata-rata pasien yang mendapat obat Latanoprost, tidak ditemukan adanya perubahan dari aqueous-blood barrier. Namun demikian pernah dilaporkan bahwa pada pasien dengan pseudofakia, seperti pada pasien dalam penelitian ini, pemberian obat golongan analog prostaglandin dapat mengganggu aqueous-blood barrier dan menimbulkan reaksi radang di bilik mata depan.1 Tidak ditemukannya efek samping okular lain seperti keratitis, kerusakan permukaan okular ataupun dry eye pada penelitian ini mungkin disebabkan karena lama evaluasi penelitian yang terlalu singkat. Hampir semua efek samping subyektif berupa mata merah, perih, buram, gatal, mengganjal dan lengket dirasakan oleh subyek penelitian di kedua kelompok. Namun demikian efek samping subyektif terbanyak yang dirasakan oleh pasien kelompok KT-TL di penelitian ini adalah mata gatal, sementara efek samping subyektif tersering di kelompok KT-TB adalah mata terasa perih. Keluhan kelopak mata terasa tidak nyaman/gatal hanya dirasakan oleh subyek dari kelompok KT-TB. Hal ini mungkin terkait dengan timbulnya dermatitis kontak akibat alergi terhadap kandungan obat turunan sufonamid di dalam obat KT-TB. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 48 Dilaporkan bahwa pemberian topikal Brinzolamid 1% terkait dengan angka kejadian reaksi alergi yang cukup besar, yaitu 10%. Pada penelitian ini, jumlah subyek yang mengeluhkan efek samping subyektif sama besar pada kedua kelompok. Namun demikian, kelompok KT-TB cenderung memiliki efek samping subyektif yang bersifat campuran (lebih dari satu keluhan). Hal ini mungkin terjadi akibat adanya ocular surface disorder yang terjadi pada kelompok KT-TB karena adanya kandungan Benzalkonium chloride (BAK) di dalamnya. Terdapat beberapa penelitian sebelumnya yang telah melaporkan adanya efek toksis dari BAK pada permukaan bola mata.52 Selain itu, penelitian yang dilakukan oleh Firat PG dkk52 juga melaporkan bahwa pemberian KT-TB selama 4 minggu sudah dapat menurunkan nilai tear break-up time (BUT) secara bermakna dibandingkan dengan kondisi baseline (p=0,03). Karena itu, sebaiknya dihindari pemberian kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% pada pasien yang sudah memiliki gejala severe dry eye sebelumnya, karena penggunaan jangka panjang obat ini dikhawatirkan dapat memperberat keluhan subyektif pada pasien dry eye. Adanya rasa tidak nyaman pada penggunaan obat anti glaukoma dapat menurunkan kepatuhan pasien dalam berobat sehingga memperburuk risiko terjadinya progresifitas penyakit glaukoma. . Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN 6.1. Simpulan 1. Kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free mampu memberikan tambahan penurunan TIO yang lebih besar daripada Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% 2. Kedua obat mampu mempertahankan fluktuasi TIO diurnal dalam batas kurang dari 3 mmHg. 3. Setelah evaluasi selama 4 minggu, rerata TIO kelompok Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% preservative free lebih rendah daripada kelompok Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% 4. Efek samping okular lebih banyak dialami oleh kelompok timolol 0,5%Latanoprost 0,005% (hiperemi konjungtiva dan uveitis anterior), namun efek samping subyektif lebih banyak dialami oleh kelompok obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamid 1%. 6.2. Saran 1. Obat tetes kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dapat dijadikan pilihan terapi bagi pasien yang tidak terkontrol dengan monoterapi 2. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut untuk membandingkan efektivitas dan keamanan obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% preservative free dengan obat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% yang menggunakan benzalkonium chloride (BAK) 49 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia DAFTAR PUSTAKA 1. Stamper RL, Lieberman MF, Drake MV. Becker-shaffer’s diagnosis and therapy of the glaucomas. 8th edition. China: Elsevier; 2009. P 1-6, 23955. 2. Canadian ophthalmological society glaucoma clinical practice guideline expert committee. Canadian ophthalmological society evidence-based clinical practice guidelines for the management of glaucoma in the adult eye Can J Ophthalmol. 2009;44: S7-93. 3. Cioffi GA, Durcan FJ, Girkin CA, Gross RL, Netland PA, Samples JR, et al. Glaucoma. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2009. P. 85-96 4. Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, Kocur I, Prarajasegaram R, Pokharel GP, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bulletin of the world health organization. 2004; 82: 844-51. 5. Sekretariat Jenderal Kementerian Kesehatan RI. Gangguan penglihatan masih menjadi masalah kesehatan. [Internet]. Kementerian Kesehatan RI;[cited 29 Oktober 2013]. Available from: http://www.depkes.go.id/index.php?vw=2&id=845 6. Faiqoh M, Artini W. Karakteristik pasien di divisi glaukoma poliklinik mata RSCM tahun 2001-2010. Departemen Mata UI: Jakarta; 2011 7. Medeiros FA, Brandt J, Liu J, Sehi M, Weinreb RN, Susanna R. IOP as a risk factor for glaucoma development and progression. In : Weinreb RN, Brandt JD, Heath DG, Medeiros F, editors. Intraocular pressure, consensus series 4. Amsterdam: Kugler Publications; 2007. P 59-74. 8. Khouri AS, Realini T, Fechtner RD. Fixed-combination drugs. In : Netland PA. Editor. Glaucoma medical therapy, principles and management. New york: Oxford university press; 2008. P 139-46. 9. Cox JA, Mollan SP, Brankart J, Robinson R. Efficacy of antiglaucoma fixed combination therapy versus unfixed components in reducing intraocular pressure: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2008. 92(6): 729-34. 10. Webers CAB, Beckers HJM, Zeegers MP, Nuijts RMMA, Hendrikse F, Schouten JSAG. The intraocular pressure-lowering eefect of prostaglandin analogs combined with topical b-blocker therapy, a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2010; 117:2067-74. 11. Diestelhorst M, Larsson L. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual component. Ophthalmology. 2006; 113: 70-76 12. Higginbotham EJ, Diestelhorst M, Pfeiffer N, Rouland JF, Alm A. The efficacy and safety of unfixed and fixed combination of latanoprost and other antiglaucoma medications. Survey of ophthalmology. 2002; 47: S133-140 13. Wang CY, Chen YY, Liu CJ. Assessing the safety and efficacy of switching to brinzolamide/timolol fixed combination as a replacement 50 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 51 therapy in patients with uncontrolled intraocular pressure in taiwan. Taiwan journal of ophthalmology. 2012;2:85-88 14. Kaback M, Scoper SV, Arzeno G, James JE, Hua SY, Salem C, et al. Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0,5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0,5%. Ophthalmology. 2008; 115: 1728-34. 15. Kanski JJ. Clinical ophthalmology a systematic approach. 6th edition. China: Elsevier; 2007. P 371-439.. 16. Bartlett JD, Fingeret M. Medical management of the glaucomas.In : Bartlett JD, Jaanus SD, editors. Clinical ocular pharmacology, third edition. United states of America: Butterworth-Heinemann; 1995. P 877902. 17. Dueker DK, Singh K, Lin SC, Fechtner RD, Minckler DS, Samples JR, et al. Corneal thickness measurement in the management of primary open angle glaucoma. Ophthalmology. 2007; 114: 1779-1787. 18. Goldberg I. Relationship between intraocular pressure and preservation of visual field in glaucoma. Surv ophthalmol. 2009. 48: 53-7 19. McLaren NC, Moroi SE. Clinical implication of pharmagonetics for glaucoma therapeutics. The pharmacogenomics journals. 2003; 3: 197-201 20. Tamm ER, Toris C, Crowston J, Sit A, Lim S, Lambrou G, Alm A. Basic science of intraocular pressure. In : Weinreb RN, Brandt JD, Heath DG, Medeiros F, editors. Intraocular pressure, consensus series 4. Amsterdam: Kugler Publications; 2007.p 1-14 21. Novack GD. Ophthalmic beta-blockers since timolol. In : Mindel JS, Mishima S, editors. Therapeutic review. Surv ophthalmol. 1987. 31: 30727 22. Silver LH, The brinzolamide primary therapy study group. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 1998; 126: 400-408. 23. Alcon. Azopt® (brinzolamide ophthalmic suspension) 1% [internet].Alcon laboratories, Inc; [diunduh 2013 Desember 29]. Diunduh dari : www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-4325b_05_04_ brinzolamide%20Label.pdf. 24. Beckers HJM, Schouten JSAG, Webers CAB. Role of fixed-combination brinzolamide 1%/timolol 0,5% in the treatment of elevated intraocular pressure in open-angle glaucoma and ocular hypertension..Clin ophthalmol. 2009; 3: 593-99. 25. March WF, Ochsner KI, the brinzolamide long term therapy study group. The long term safety and efficacy of brinzolamide 1.0% (Azopt) in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2000; 129: 136-143 26. Pfizer. Xalatan® latanoprost ophthalmic solution [internet]. Pfizer pharmacia & upjohn co; [Diunduh 2013 Desember 30]. Diunduh dari : www.labelling .pfizer.com/showlabeling.aspx?id=613. 27. Lim KS, Nau CB, O’byrne MM, Hodge DO, Toris CB, McLaren JW. Mechanism of action of bimatoprost, latanoprost, and travoprost in healthy subjects: a crossover study. Ophthalmology. 2008; 115(5): 790-95e4 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 52 28. Nakajima M, Iwasaki N, Adachi M. Phase III safety and efficacy study of long-term brinzolamide/timolol fixed combination in japanese patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clinical ophthalmology. 2014; 8: 149-56 29. Olander K, Zimmerman TJ, Downes N, Schoenfelder J. Switching from latanoprost to fixed-combination latanoprost timolol: a 21 day, randomied, double masked, active-control study in patients with glaucoma and ocular hypertension. Clin Ther. 2004. 26(10): 1619-29 30. Manni G, Denis P, Chew P, Sharpe ED, Orengo NS, Coote MA, et al. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0,5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0,5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2008;0:1-9 31. Stewart WC, Stewart JA, Day DG, Sharpe ED, Jerkins JN. Efficacy and safety of the latanoprost/timolol maleate fixed combination vs concomitant brimonidine and latanoprost therapy. Eye. 2004; 18: 990-5 32. Leske MC, Connel AM, Wu SY, Hyman LG, Schachat AP. Risk Factors for open-angle glaucoma, The Barbados Eye Study. Arch Ophthalmology. 1995;113(7):918-24 33. Leske MC, Heijil A, Hussein M, Bengtsson, Hyman L, Komaroff E, et al. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment, the early manifest glaucoma trial. Arch ophthalmol. 2003; 121: 48-56 34. Chauhan BC, Mikelberg FS, Balaszi G, LeBlanc RP, Lesk MR, The Canadian Glaucoma Study Group. Risk factors for the progression of open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2008; 126(8): 1030-1036. 35. Sachdev M, Yadava U, Bamrolia N. Pharmacokinetics of antiglaucoma medications. Journal of Current Glaucoma Practice. 2011; 5(2): 21-26. 36. De Rojas V, Gonzalez-Lopez F, Baviera J. Acetazomaide-induced bilateral choroidal effusion following insertion of a phakic implantable collamer lens. Journal of refractive surgery. 2013. 29(8): 570-2. 37. Davani S, Delbosc B, Royer B, Kantelip JP. Choroidal detachment induced by dorzolamide 20 years after catarct surgery. Br J Ophthalmol. 2002; 86: 1457-8. 38. Stewart WC, Stewart JA, Day D, et al. Efficacy and safety of timolol maleate/latanoprost fixed combination versus timolol maleate and brimonidine given twice daily. Acta ophthalmol Scand. 2003; 81: 242-46 39. Pfeiffer N, the GLFCSG: a comparison of the FC of L and T with its indivitual components in patients with glaucoma or OHTN [abstract]. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41: 754 40. Bucci MG. Intraocular pressure-lowering effects of latanoprost monotherapy versus latanoprost of pilocarpine in combination with timolol, a randomized, observer-masked multicenter study in patient with open-angle glacoma. Italian Latanoprost Study Group. J Glaucoma. 1999; 8 :24-30. 41. Kitnarong N, Zhao Y, Netland PA, Kent AR. Efficacy of latanoprost and timolol maleate in black and white patients. Advances in therapy. 2004; 21(4): 203-13. 42. Yoshikawa K, Kozaki J, Maeda H. Efficacy and safety of brinzolamide/timolol fixed combination comapred with timolol in Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 53 japanese patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clinical ophthalmology. 2014; 8:389-99 43. Nagayama M, Nakajima T, Ono J. Safety and efficacy of a fixed versus unfixed brinzolamide/timolol combination in Japanese patients with openangle glaucoma or ocular hypertension. Clinical ophthalmology. 2014; 8:219-228. 44. Schwenn O, Heckmann B, Guzy C, Miller PJ. Long-term effect of latanoprost/timolol fixed combination in patients with glaucoma or ocular hypertension: a prospective, observational, noninterventional study. BMC Ophthalmology. 2010; 10(21):1-9 45. Louati Y, Shaarawy T. Controversy: is benzalkonium chloride necessary in antiglaucoma drops?. Journal of current glaucoma practive. 2012; 6(3): 104-107. 46. Musch DC, Gillespie BW, Niziol LM, Lichter PR, Varma R. CIGTS Study Group. Intraocular pressure control and long-term visual field loss in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study. Ophthalmology. 2011;118:1766-73. 47. Caprioli J, Coleman AJ. Intraocular pressure fluctuation a risk factor for visual field progression at low intraocular pressures in the advanced glaucoma intervention study. Ophthalmology. 2008; 115: 1123-9. 48. Wax MB, Camras CB, Fiscella RG, Girkin C, Sigh K, Weinreb RN. Emerging perspective in glaucoma: optimizing 24-hours control of intraocular pressure. Am J Ophthalmol. 2002; 133:S1-10 49. Boland MV, Ervin AM, Friedman D, Jampel H, Hawkins B, Volendweider D, et al. Treatment for glaucoma, comparative effectiveness. Number 60. Maryland: Joh Hopkins University Evidencebased Practice Center; 2012. 1-68. 50. He M, Wang W, Huang W. Efficacy and tolerability of the fixed combinations latanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure, a meta-analysis of randomized controlled trials. PloS ONE. 2013; 8(12): 1-11 51. Shim SH, Kim JM, Choi CY, Kim CY. Diurnal intraocular pressure with bimatoprost/timolol fixed combination versus latanoprost/timolol fixed combination in healthy subjects. Korean J Ophthalmol. 2014;28(1): 39-48. 52. Firat PG, Samdanci E, Doganay S, Cavdar M, Sahin N, Gunduz A. Shortterm effect of topical brinzolamide-timolol fixed combination on ocular surface of glaucoma patients. Int J Ophthalmol. 2012;5(6): 714-18. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 54 Lampiran 1. Informed Consent Penelitian Bapak/Ibu yang terhormat, Saat ini telah diketahui bahwa Bapak/Ibu menderita suatu penyakit glaukoma. Glaukoma merupakan suatu penyakit kerusakan pada saraf mata yang terutama disebabkan karena adanya peningkatan tekanan bola mata. Penyakit ini dapat menyebabkan terjadinya kebutaan yang menetap apabila tidak diobati. Tujuan dari pemberian obat pada penderita glaukoma adalah untuk menurunkan tekanan bola mata hingga dibawah 18 mmHg pada setiap kunjungan pemeriksaan. Sekitar 40% penderita glaukoma memerlukan penggunaan lebih dari satu jenis obat untuk mendapatkan tekanan bola mata yang diharapkan. Saat ini sudah tersedia obat antiglaukoma kombinasi tetap yang mengandung dua jenis obat dalam satu botol. Obat kombinasi tetap ini diharapkan dapat mempermudah pasien dalam penggunaan obat dan memiliki kemampuan yang lebih tinggi dalam menurukan tekanan bola mata. Penelitian ini bertujuan untuk membandingan kemampuan kerja dua macam obat antiglaukoma kombinasi tetap dalam menurunkan tekanan bola mata. Obat yang akan digunakan dalam penelitian ini adalah obat yang berisi kombinasi Timolol 0,5%-Brinzolamide 1% atau berisi kombinasi Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (tanpa bahan pengawet) di dalam satu botol. Untuk mendapatkan data awal yang serupa, Kami akan meminta Bapak/Ibu untuk menghentikan obat-obatan tetes mata yang saat ini sedang digunakan, dan menggantinya dengan tetes mata Timolol 0,5% dua kali/hari (pukul 06.00 dan 18.00) selama dua/empat minggu. Selanjutnya Bapak/Ibu akan kami berikan obat tetes mata kombinasi tetap yang digunakan dalam penelitian ini untuk dipakai selama 1 bulan. Beberapa efek samping yang dapat timbul adalah mata merah, gatal, terasa mengganjal, perih, berair, mata terasa kering, sakit kepala, dan lain-lain. Namun dari penelitian yang pernah dilakukan sebelumnya, tidak didapatkan efek samping yang serius pada pemakaian obat ini. Bila terjadi hal-hal yang tidak diinginkan atau keluhan lain, Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 55 Bapak/Ibu boleh datang untuk kontrol kapan saja untuk mendapatkan penanganan yang sesuai. Saya memohon kesediaan Bapak/Ibu untuk ikut serta dalam penelitian ini. Data yang didapat akan dijaga kerahasiaannya dan hanya akan digunakan untuk kepentingan penelitian. Apabila bersedia, mohon Bapak/Ibu untuk dapat mengisi surat persetujuan ikut penelitian dan bersedia kontrol sesuai dengan tanggal kunjungan yang ditetapkan. Selama penelitian ini berlangsung pembiayaan untuk kontrol, obat tetes yang digunakan, pemeriksaan di poliklinik dan pembiayaan apabila terjadi komplikasi/efek samping yang tidak diinginkan akan ditanggung oleh pihak peneliti. Bapak/Ibu berhak untuk mengajukan pertanyaan apabila informasi yang diberikan terasa kurang jelas. Bapak/Ibu juga berhak untuk membatalkan diri dari penelitian apabila dirasa ada sesuatu yang dianggap merugikan selama penelitian berlangsung. Akhir kata, Kami ucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas kesediaan Bapak/Ibu untuk mengikuti penelitian ini. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi bahan pertimbangan bagi dokter mata dalam memilih obat yang lebih efektif dan memiliki efek samping lebih sedikit bagi pasien glaukoma yang memerlukan terapi kombinasi obat antiglaukoma. dr. Dissy Pramudita Departemen Ilmu Kesehatan Mata Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia RSCM Kirana, Jakarta (085697245665) Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 56 Lampiran 2 FORMULIR PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN (FORMULIR INFORMED CONSENT) Peneliti Utama : dr. Dissy Pramudita Pemberi Informasi : dr. Dissy Pramudita Penerima Informasi Nama Subyek : Tanggal Lahir (umur) : Jenis Kelamin : Alamat : No Telp (HP) : JENIS ISI INFORMASI TANDAI INFORMASI 1 Judul Penelitian 2 Tujuan Penelitian 3. Metodologi Efek adisi Brinzolamide 1% atau Latanoprost 0,005% dalam kombinasi tetap dengan Timolol 0,5% terhadap glaukoma primer sudut terbuka yang telah diterapi Timolol 0,5% Menilai perbandingan efektivitas antara obat kominasi tetap Brinzolamide 1%Timolol 0,5% dengan Latanoprost 0,005%-Timolol 0,5% (tanpa pengawet) pada pasien glaukoma primer sudut terbuka Uji klinis, acak, tersamar Penelitian 4. Risiko dan Efek samping penelitian Pada umumnya tidak didapatkan efek samping yang bermakna. Namun kemungkinan efek samping antara lain mata merah, penglihatan buram, infeksi mata, mata kering, bulu mata bertambah tebal, mata bertambah gelap, dll Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 57 5. Manfaat Penelitian 6. Prosedur Penelitian Menjadi dasar pertimbangan bagi dokter mata untuk memilih obat yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit pada pasien glaukoma Subyek penelitian awalnya akan diterapi dengan Timolol 0,5% monoterapi selama 2-4 minggu. Kemudian subyek penelitian akan dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok yang mendapat kombinasi tetap Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (tanpa pengawet) dan kelompok kombinasi tetap Timolol 0,5%-Brinzolamide 1%. Obat ini akan digunakan selama 4 minggu. 7. Ketidaknyamanan subyek penelitian 8. Alternatif penelitian 9. Penjagaan Kerahasiaan data 10 Kompensasi bila terjadi efek samping 11 Nama dan alamat peneliti dan no telp 12. Jumlah Subyek 13. Bahaya Potensial 14. Biaya yang timbul Subyek akan diminta kontrol setelah 2 minggu dan 4 pemakaian obat penelitian untuk diperiksa tekanan bola mata, efek samping obat dan mengisi kuesioner efek samping obat Ketidaknyamanan mungkin dapat terjadi akibat efek samping obat, berupa iritasi mata, mata merah, mata kering, dll. Tidak ada Data penelitian akan dijaga kerahasiaan oleh peneliti Selama ini tidak pernah dilaporkan efek samping berat akibat penggunaan obat ini. Jika terjadi komplikasi yang tidak diinginkan, subyek diminta datang ke poliklinik RSCM Kirana dan akan diberi penanganan selanjutnya sesuai kondisi mata pasien. Biaya pengobatan akan ditanggung oleh peneliti. dr. Dissy Pramudita (085697245665) Departemen Ilmu Kesehatan Mata, RSCM Kirana 21 orang untuk masing-masing kelompok (total 42 orang) Tidak ada Seluruh pembiayaan untuk pemeriksaan dan penebusan obat untuk penelitian ini akan ditanggung oleh peneliti Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 58 15. Insentif bagi subyek Biaya transportasi ke RSCM Setelah mendengarkan penjelasan pada halaman 1 dan 2 mengenai penelitian yang akan dilakukan oleh dr.Dissy Pramudita dengan judul Efek Adisi Brinzolamide 1% atau Latanoprost 0,005% dalam Kombinasi Tetap dengan Timolol 0,5% terhadap Glaukoma Primer Sudut Terbuka yang Telah Diterapi Timolol 0,5%, informasi tersebut telah Saya pahami dengan baik. Dengan menandatangai formulir ini, saya menyetujui untuk diikutsertakan dalam penelitian di atas dengan suka rela tanpa paksaan dari pihak manapun. Apablia suatu waktu Saya merasa dirugikan dalam bentuk apapun, Saya berhak membatalkan persetujuan ini. Jakarta, ............................... 2014 ( ) Nama Subyek ( ) Nama Saksi/Wali Ket: Tanda tangan saksi/wali diperlukan bila subyek tidak bisa baca tulis, penurunan kesadaran, mengalami gangguan jiwa dan berusia dibawah 18 tahun. Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 59 Lampiran 3. Status Subyek Penelitian Identitas Nama : Tanggal lahir : Jenis Kelamin : Suku : Pendidikan : Pekerjaan : Alamat : No Telp : Mata : Kanan Jenis Obat : Kombinasi tetap Timolol 0,5%- Brinzolamide 1% Kiri Kombinasi tetap Timolol 0,5%- Latanoprost 0,005% (preservative free) Obat yang digunakan sebelumnya : Tanggal informed consent Tanggal dilakukan informed consent : / / (hari/bulan/tahun) Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 60 (lanjutan) Status Oftalmologi: Variabel Data Awal Kunjungan Data Setelah Mendapat Timolol 0,5% 09.00 12.00 15.00 (±2 jam) (± 2 jam) (±2 jam) Data Minggu ke-dua Intervensi Data Minggu ke-empat Intervensi 09.00 12.00 15.00 (±2 jam) (± 2 jam) (±2 jam) Tanggal pemeriksaan TIO TPTK Palpebra Konjungtiva Kornea Bilik mata depan Iris/pupil Lensa Vitreous Funduskopi Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 61 Lampiran 4. Kuesioner Efek Samping Subyektif Nama Pasien: Apakah Bapak/Ibu merasa terganggu karena hal- Ya Tidak hal tersebut dibawah ini, setelah menggunakan obat tetes yang akan diteliti? 1. Mata terlihat merah 2. Mata terasa nyeri atau perih 3. Penglihatan menjadi lebih buram 4. Mata terasa mengganjal 5. Mata terasa gatal 6. Mata terasa lengket 7. Rasa tidak nyaman atau gatal pada kelopak Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 62 Lampiran 5. Tabel Induk No Nama Jenis Kelamin Usia OD/OS Pengobatan sebelumnya Intervensi 1 Ny.R P 64 OD Glaoplus Azarga 2 Tn. M L 63 OD Azopt, Glaupen 3 Ny.P P 73 OS 4 Tn. M L 69 OD 5 Tn. G L 52 6 Ny.S P 7 Ny.M 8 Tn.B 9 Tn.E 10 Tn.J 11 12 TIO preintervensi 12 TIO awal pagi 18,7 TIO awal siang 17,5 TIO awal sore 20,7 Azarga 19 23,7 22,6 Tanpa terapi Glaoplus 34 22,9 Timol, Glaupen Glaoplus 15 21,7 OS Tanpa terapi Glaoplus 22 60 OD Timolol, Azopt Glaoplus P 63 OD Timolol L 66 OD Timolol L 77 OS Xalatan L 74 OD Ny.S P 66 Tn.S L 66 13 Tn.D L 14 Tn.S 15 16 TIO 2 minggu 19 TIO akhir pagi 20 TIO akhir siang 21 TIO akhir sore 23,9 19 17,7 24,3 20,3 15,7 23,9 22,3 10,3 10,3 14,7 10,2 23,7 19,3 11 13,5 12,6 12,7 17 18,5 19 18,1 17 18,5 19 18,5 19,3 19,7 17,7 12,7 11,7 18,2 15,3 Azarga 23 23,7 24 23,7 23 20,3 21 15,3 Azarga 18,3 18,3 18,7 21,9 14 13 16,5 14,4 Glaoplus 14 19,3 18 18 13,7 12,3 10,7 12,7 Timolol, Glaupen Azarga 22 22 19,3 19,3 18 14 17,3 16,5 OS Timolol, Glaupen Azarga 18 20,6 18,3 19,3 16,7 15,7 15,3 17,4 OS Tanpa terapi Glaoplus 25,2 22 18,3 19,7 14,8 16 18 14,7 66 OS Tanpa terapi Azarga 25,5 20 20 19,7 15,7 19,7 19 20,9 L 74 OS Glaupen Glaoplus 25 23 23 20 16,6 12,7 14,4 18,7 Ny.L P 70 OD Xalatan Glaoplus 21 22,7 21,7 18,3 17 15 13,7 15,3 Ny.N P 50 OD Glaoplus Glaoplus 18 22 20 18,4 22,2 20 19,7 21,7 17 Tn.M L 66 OS Timol, Glaupen Azarga 13 22,7 21 20 16 14,3 13,7 14 18 Ny.K P 46 OS Xalatan Azarga 19 19,3 17,7 20,3 20,7 16,3 16,3 17,3 19 Ny.N P 52 OD Glaoplus Glaoplus 12 24,7 19,3 19 12,7 17 13,7 12,7 20 Tn.S L 69 OD Tanpa terapi Azarga 25,5 24,3 22 22,4 16,7 13,3 16 14,7 21 Tn.P L 67 OD Glaoplus, Timolol Azarga 15 19,7 20 17,2 15,7 16,3 13,7 17,3 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 63 (Lanjutan) No Nama Jenis Kelamin Usia OD/OS Pengobatan sebelumnya Intervensi 22 Tn.M L 70 23 Tn.A L 73 OD Glaoplus, Azopt Glaoplus OS Timolol, Xalatan Glaoplus 24 Tn.D L 60 OD Timolol 25 Tn.Y L 57 OS 26 27 Ny.S P 62 Tn.R L 46 28 Tn.K L 29 Tn.K 30 31 TIO preintervensi 10 TIO awal pagi 19,7 TIO awal siang 18,3 TIO awal sore 17,7 14 19 18,3 18,3 Azarga 23 23 18,5 Glaoplus, Azopt Glaoplus 13 23,7 OD Travatan Glaoplus 14 OD Timolol Azarga 18,7 79 OD Xalatan, Timolol Glaoplus 20,1 L 76 OD Glaopen Azarga Ny.S P 40 OD Tanpa terapi Ny.E P 57 OD Timolol, Glaoplus, Azopt 32 Tn.I L 73 OD 33 Ny.S P 78 34 Tn.U L 35 Ny.R P 36 Ny.R 37 TIO 2 minggu 11,7 TIO akhir pagi 11,7 TIO akhir siang 13,3 TIO akhir sore 13 10 11,5 12,7 14,7 20,3 18 21 21 21 21 20,2 15,7 11 11 10,3 18 19,3 16,7 15 14 13,7 13,7 19,7 19,3 18,7 17 16 14,3 17,7 23 23 23,7 17 13,7 14,7 12 21 22,3 18,1 18 12,3 12,3 13,7 11 Azarga 22 21,7 21 18,3 16,3 19,7 19 19,7 Glaoplus 21 22 25,3 24,7 20 19,3 18,7 20,1 Travatan Azarga 17 20 17 18 17,3 18,7 18,7 18 OS Timolol Azarga 18 18 18 18 14,4 16 18,7 20,7 79 OD Glaoplus,Azopt Azarga 9,3 18 18 18 14,7 18,7 16,3 21,7 76 OS Xalatan glaoplus 16 19 17,8 18,3 15,1 15,1 15,1 15,1 P 78 OS Glaoplus, Azopt Glaoplus 14 18,4 19,9 16 13 16 11,7 13,7 Ny.T P 50 OS Glaoplus, Azopt Azarga 19 21,7 19 21,3 20,7 21,7 19 21,3 38 Tn.I L 73 OS Travatan Azarga 18 23 18,3 20 19,7 18,7 19,3 19 39 Ny.E P 57 OS Timolol, Glaoplus, Azopt Glaoplus 19 20,3 20 19,7 18,3 19 18 20 40 Tn.E L 77 OD Xalatan Glaoplus 13,5 21 19 18,3 12,3 11 12,7 11 41 Ny.L P 70 OS Xalatan Glaoplus 19 22,3 19,3 17,7 16,3 19 14 16,5 42 Tn.K L 76 OS Glaopen Azarga 18 20 18,4 20,7 16 13,5 15,3 15 Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 64 (Lanjutan) No Nama Intervensi ES Okular Minggu 2 ES Okular Minggu 4 Mata Nyeri 0 Buram Mengganjal Gatal Lengket 0 Mata Merah 0 0 0 0 0 Kelopak Gatal 0 1 Ny.R 2 Tn. M Azarga 0 Azarga 0 0 0 1 0 0 0 0 0 3 Ny.P Glaoplus 0 uveitis 1 0 0 1 1 0 0 4 Tn. M Glaoplus hiperemi konjungtiva 0 0 1 0 0 0 0 0 5 Tn. G Glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 Ny.S Glaoplus 0 0 0 0 0 0 1 1 0 7 Ny.M Azarga 0 0 0 0 0 1 0 0 1 8 Tn.B Azarga 0 0 0 1 0 0 0 1 0 9 Tn.E Glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10 Tn.J Azarga 0 0 0 1 0 0 0 1 1 11 Ny.S Azarga 0 0 0 0 0 0 1 0 0 12 Tn.S Glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 13 Tn.D Azarga 0 0 0 1 0 0 0 0 1 14 Tn.S Glaoplus 0 0 0 0 0 0 1 0 0 15 Ny.L Glaoplus hiperemi konjungtiva hiperemi konjungtiva 0 0 0 1 1 0 0 16 Ny.N Glaoplus hiperemi konjungtiva hiperemi konjungtiva 0 0 0 0 0 0 0 17 Tn.M Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 18 Ny.K Azarga 19 Ny.N Glaoplus 20 Tn.S 21 22 0 0 0 0 0 0 0 0 0 hiperemi konjungtiva 0 0 0 0 0 0 0 0 Azarga 0 hiperemi konjungtiva 0 0 0 0 0 0 0 Tn.P Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Tn.M Glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Keterangan : 0 = tidak ada ; 1 = ada Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 65 (Lanjutan) No Nama Intervensi ES Okular Minggu 2 ES Okular Minggu 4 Mata Nyeri 0 Buram Mengganjal Gatal Lengket 0 Mata Merah 0 0 0 0 0 Kelopak Gatal 0 23 Tn.A Glaoplus hiperemi konjungtiva 24 Tn.D Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 25 Tn.Y Glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 26 Ny.S Glaoplus 0 0 0 1 0 0 0 0 0 27 Tn.R Azarga 0 0 0 1 1 1 1 0 0 28 Tn.K Glaoplus 0 hiperemi konjungtiva 0 0 1 0 0 1 0 29 Tn.K Azarga 0 0 1 1 0 1 0 0 0 30 Ny.S Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 31 Ny.E Glaoplus 0 0 0 0 0 0 1 0 0 32 Tn.I Azarga 0 0 1 1 1 0 0 1 0 33 Ny.S Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 34 Tn.U Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 35 Ny.R glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 36 Ny.R Glaoplus 0 0 0 0 1 0 0 0 0 37 Ny.T Azarga 0 0 0 0 0 0 0 0 0 38 Tn.I Azarga 0 0 1 1 1 0 0 1 0 39 Ny.E Glaoplus 0 0 0 0 0 0 1 0 0 40 Tn.E Glaoplus 0 0 0 0 0 0 0 0 0 41 Ny.L Glaoplus 0 0 0 0 0 1 1 0 0 42 Tn.K Azarga 0 0 0 1 0 0 0 0 0 Keterangan : 0 = tidak ada ; 1 = ada Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 66 Lampiran.6. Kajian Uji Normalitas untuk Data Numerik Variabel Uji Shapiro-Wilk (nilai p) 0,02 0,01 0,88 0,13 Usia Rerata TIO setelah washout (baseline) Rerata TIO minggu ke-dua Rerata TIO minggu ke-empat TIO = Tekanan intra-okular Kesimpulan Tidak normal Tidak normal Normal Normal Lampiran 7. Sebaran Usia Subyek Penelitian Jumlah Usia Lampiran 8. Sebaran Tekanan Intra-Okular Subyek Setelah washout (baseline) Jumlah Tekanan Intra-Okular Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 67 Lampiran 9. Sebaran Tekanan Intra-Okular Subyek pada Minggu ke-dua Jumlah Tekanan Intra-Okular Lampiran 10. Sebaran Tekanan Intra-Okular Subyek pada Minggu ke-empat Jumlah Tekanan Intra-Okular Universitas Indonesia Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Additional Effect of Brinzolamide 1% or Latanoprost 0,005% in FixedCombination with Timolol 0,5% for Patients with Primary Open-Angle Glaucoma Previously on Timolol 0,5% Dissy Pramudita1, Virna Dwi Oktariana1, Syukri Mustafa1, Joedo Prihartono 2 1 Department of Ophthalmology, 2 Department of Community Medicine, Faculty of Medicine Universitas Indonesia, Kirana Cipto Mangukusumo Hospital, Jakarta ABSTRACT Objective : To compare the efficacy and safety of Timolol 0.5%/Latanoprost 0.005% fixedcombination (TL-FC) preservative free and Timolol 0.5%/Brinzolamide 1% fixed-combination (TB-FC) in POAG patients transitioned from Timolol 0.5% monotherapy because of insufficient IOP control. Methods : This is a 4-week, prospective randomized study. Forty two POAG patients with IOP 18-35 mmHg at baseline (on Timolol 0.5% monotherapy) were randomly assigned to receive either TL-FC preservative free or TB-FC. The primary efficacy endpoint was mean IOP change from baseline at week 4. The secondary efficacy endpoints were diurnal IOP fluctuation range and mean IOP at week 4. The IOP profiles were evaluated at 09.00, 12.00 and 15.00 on baseline and week 4. Ocular and subjective adverse events (AEs) were assessed as the safety endpoints. Results: Mean IOP change was significantly different after 4 weeks of treatment, 5.41±3.20 mmHg (26.32±14.45%) and 2.58±3.05 mmHg (12.39±14.64%) in TL-FC preservative free group and TB-FC group respectively (p = 0.006). Both treatments could control the diurnal IOP range under 3 mmHg (p = 0.78). Mean IOP of TL-FC preservative free was significantly lower than TBFC (14.76 ± 2.71 mmHg and 17.48 ± 2.62, respectively, p = 0.002). The most common ocular AEs were hyperemia conjunctiva. Multiple subjective AEs were more related to TB-FC. Conclusions : After a washout period using Timolol 0.5% monotherapy, the IOP-lowering effect of TL-FC preservative free was greater than TB-FC. Both combinations are generally welltolerated and provide a convenient alternative for glaucoma patients who cannot achieve IOP target using Timolol 0.5% monotherapy. Keyword : Fixed-combination drug, Primary Open Angle Glaucoma treatment. Glaucoma is the second leading cause of blindness in worldwide and Indonesia. It figures 13.4% of the total number of blindness in Indonesia.1 mechanisms of action in a single topical medication, providing additive IOP lowering efficacy, increasing patient’s compliance, lowering exposure of drug preservatives and lowering treatment cost.6 Elevated intra-ocular pressure (IOP) is the major risk factor for primary openangle glaucoma (POAG). Antiglaucoma therapies aimed to inhibit the progression of glaucoma by lowering IOP.2,3,4 The Recent Ocular Hypertension Treatment Study reported that 40% of patients in the study additional anti-glaucoma required medications to achieve IOP target.5 Fixed-combination drug for glaucoma enable treatment with multiple The most commonly used fixedcombination agent in Cipto Mangunkusumo Hospital is Timolol 0,5%/Latanoprost 0,005% fixedcombination (FC-TL) preservative free due to its affordability compared to other fixed-combination drug. It is reported that FC-TL drug is able to provide 11.2%-14.9% additional IOP reduction in patients who have been using Timolol 0.5%..7,8,9 However, the use of TL-FC commonly causes Introduction Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 conjunctival hyperemia due to prostaglandin analogue inside of the it.9 The availability of Timolol 0.5% Brinzolamid 1% fixed-combination (TBFC) is expected to reduce the incidence of this side effect. Several studies have reported that FC-TB is able to provide a total of IOP reduction by 29.6%-33.5% and an additional IOP reduction by 14.90% -15.49% in patients who have been using Timolol 0.5%.10,11 The objective of this study is to compare efficacy and safety of TL-FC preservative free drugs with TB-FC in POAG patients who have got Timolol 0.5%. Materials and Methods This is a randomized clinical trial (equivalence study) that is conducted in Glaucoma Division Cipto Mangunkusumo Hospital during the period from June through October 2014. Inclusion criteria in this study were POAG patients, aged more than/equal to 40 years, have a cup-disc ratio (CDR) between 0.3 to 0.7, and are willing to participate in the study by signing the informed consent. Patients will be excluded from the study if the patient has a history of allergy to the drug content, asthma, obstructive lung disease, heart disease, kidney disease, is pregnant/lactating, has abnormal corneal surface, has undergone glaucoma surgery in less than 6 months in advance and had IOP <18 mmHg or IOP> 35 mmHg after applying 0.5% Timolol monotherapy. The subjects of the research will be required to use Timolol 0.5% for 2-4 weeks to do the wash-out of the effects of previously used anti-glaucoma drugs. Subjects who had previously received drugs known as prostaglandin analogues or combination drug will still be required to use Timolol 0.5% for 4 weeks, while subjects who use other classes or have never received previous anti-glaucoma drug will be required to use Timolol 0.5% for 2 weeks.12 Subjects were then allocated according to a randomized block into group A who received FC-TB drugs 2 times a day (6:00 am and 06.00 pm) and group B who received drug TL-FC preservative free once a day (08.00 pm). The primary output of this research is the measurement of IOP changes in fourth week. While, the secondary output are IOP fluctuation range (at measurement 09.00 ± 2 hours, 12:00 ± 2 hours, and 15:00 ± 2 hours), the mean IOP after 4 weeks of intervention therapy, and the proportion of side effects. Statistical Analysis Data analysis was performed with SPSS 16. For IOP data changes, the comparison of the mean IOP and IOP fluctuation range between the two groups will be analyzed using the unpaired t-test if the data were normally distributed. If the data distribution is not normal, it will be used Mean-Whitney test with the limit of significance used was p = 0.05. While, the side effects data which were obtained from both groups will be assessed in terms of percentage (proportion). The Results Table 1 shows that there was no significant difference in mean age, sex, and history of previous treatment IOP between Timolol 0.5%-Latanoprost 0.005% fixed-combination (TL-FC) with preservative-free group and Timolol 0.5%-Brinzolamid 1% fixed combination (TB-FC) group (p>0.05). Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Table 1. Basic Characteristics Analysis in Both Groups Timolol 0,5%Latanoprost 0,005% (n=21) Age (year) 70 (50-79) Sex [n,%] Male 10 (23.8%) Female 11 (26.2%) IOP baseline after washout 20.16±1.81 History of previous therapy [n,%] Without therapy/monotherapy 10 (47.62%) Combination therapy 11 (52.38%) Timolol 0,5%Brinzolamide 1% (n=21) 66 (40-79) P value 14 (33.3%) 7 (16.7%) 20.07 ± 1.51 0.21δ 0.61** 0.84* 0.35 δ 13 (61.90%) 8 (38.10%) IOP = Intra Ocular Pressure (mmHg); * Unpaired t-test; ** Mann Whitney test; δ Chi-square test Table 2 and 3 show that the TL-FC preservative-free group had greater IOP reduction (p = 0.006) and a lower mean IOP (p = 0.002) in the examination at week 4 compared to TB-FC group. Both drugs were able to maintain IOP diurnal variation, with the lowest IOP measurements 09.00 ± 2 hours. There is no statistically significant difference in IOP fluctuation range in both treatment groups (p> 0.05). Both groups had the same IOP fluctuation range of <3 mmHg (Table 4). Table 2. Mean and Percentage of Intra-Ocular Pressure (IOP) Reduction Timolol 0,5%-Latanoprost Timolol 0,5%0,005% (n=21) Brinzolamide 1% (n=21) Mean IOP Reduction 5.41±3.20 mmHg 2.58±3.05 mmHg Percentage IOP Reduction 26.32±14.5% 12.39±14.6% Pvalue 0.006 Unpaired t-test Table 3. Comparison of Mean Intra-Ocular Pressure (IOP) Timolol 0,5%-Latanoprost Timolol 0,5%0,005% (n=21) Brinzolamide 1% (n=21) Week 0 (Baseline) 20.16 ± 1.81 20.06 ± 1.51 Week 4 14.76 ± 2.71 17.48 ± 2.62 p-value < 0.001** 0.001** Measurement in mmHg; * Unpaired T-test P-value 0.84* 0.002* ** Paired T-test Table 4. Range of Diurnal Intra-Ocular Preesure Fluctuation Timolol 0,5%-Latanoprost Timolol 0,5%0,005% (n=21) Brinzolamide 1% (n=21) Week 0 (Baseline) 2.74 ± 1.45 2.50 ± 1.50 Week 4 2.67 ± 1.83 2.84 ± 2.09 Measurement in mmHg; * Unpaired T-test Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 P-value 0.56* 0.78* Ocular side effects that occurred in this study are shown in Table 5. Anterior uveitis occurs in 1 subject after 4 weeks of TB-FC drug. Percentage of subjective side effects experienced by patients can be seen in Figure 1 and 2. The frequency of side effects was subjectively similar in both groups, but the TB-FC group experienced more multiple side effects consisting of several subjective symptoms. Table 5. Ocular Side Effects Timolol –Brinzolamide (n) (%) 1 4.76 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Timolol -Latanoprost (n) (%) 6 28.6 1 4.8 0 0 0 0 0 0 0 0 -Conjunctiva hyperemia -Anterior uveitis -Keratitis -Dry eye - Ocular surface defects -Others Itchy eyelids Sticky Timolol 0,5%Brinzolamide 1% (n=21) Itch Discomfort Timolol 0.5%-Latanoprost 0,005% (n=21) Blurry vision Tenderness Red eye 0 10 20 30 40 50 Figure 1. Subjective Side Effects Percentage Fixed Combination Timolol 0,5%-Latanoprost 0,005% (%) (n=21) Fixed Combination Timolol 0,5%-Brinzolamid 1% (%) (n=21) None 23,81 47,62 28,57 Single side effect Mixed side effects None 38,1 14,28 47,62 Single side effect Mixed side effect Figure 2. Comparison of Subjective Side Effects Quantitative Percentage Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 Discussion In this study, it was found that the Timolol 0.5%-Latanoprost 0.005% fixed combination (TL-FC) preservative-free drug has the ability to provide greater additional IOP reduction than Timolol 0.5% - Brinzolamide 1% fixed combination (TB-FC) drug, so that TL-FC freepreservative group has a lower IOP mean after 4 weeks of therapy compared to TB-FC group, with significant differences between them. Timolol 0.5%-Latanoprost 0.005% fixedcombination with free-preservative group decreased IOP by 5.41 ± 3.2 mmHg (26.32 ± 14.45%) of the initial IOP when the subject was only using Timolol 0.5% monotherapy, while TB-FC group decreased IOP lower at 2.58 ± 3.05 mmHg (12.39 ± 14.6%). Intra-ocular pressure reduction result obtained in this study to TL-FC preservative-free group is greater than other previous studies. Webers et al7 and Pfiefer et al13 reported that TL-FC drug can give additional IOP reduction of 2.8 mmHg (approximately 13.1%) and 15.7%, respectively, in patients who had previously received Timolol 0.5%. Results which state that greater IOP reduction in TL-FC group preservative-free in this study may have occurred because this study was conducted in Indonesia with the subjects are racially having pigmented skin, in contrast to previous studies conducted in subjects who are racially having white skin. Kitnarong et al14 reported that administration of Latanoprost 0.005% have greater IOP reduction effects in the black races compared with whites. The results obtained in this study for TB-FC group are similar to previous studies that reported that TB-FC drug could provide additional IOP reduction of 3.38 mmHg (about 15.49%) on the study conducted by Wang et al10 and by 2.4 to 3.2 mmHg (about 11.7% -15.3%) in the study conducted by Yoshikawa et al.15 The ability of TL-FC preservative-free drugs in giving greater IOP reduction can be caused by the contents of this medication which consist of two drugs with different mechanisms of action, of which increasing the aquos fluid outflow (prostaglandin analogue) and decreasing aqueos humour production (beta-blockers). Combination of these drugs is able to give additional effect in reducing IOP.16 In the TBFC drug, the two types of medication work by decreasing the production of aqueous humour, thus giving additional drugs Brinzolamid 1% in patients who have earned a Timolol 0.5% previously only was partially additive.4 On examination of the diurnal variation of IOP, IOP was obtained at its lowest at 09.00 ± 2 hours. This is consistent with the peak period of Latanoprost half-life (10-14 hours after hatching) and brinzolamide (2-3 hours after hatching).15 However, there was no significant difference in diurnal IOP fluctuation range of the two groups, which both have a range of IOP fluctuation under 3 mmHg (p = 0.78). The Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study states that IOP fluctuation range which is below the average of 3-4 mm Hg did not have an influence on the field of sight damage.17 Timolol 0.5% - Latanoprost 0.005% fixed combination with free-preservative (TL-FC) and TB-FC drug delivery can be well tolerated by both groups. Most ocular side effects are conjunctival hyperemia. Conjunctival hyperemia is the most common side effect found in patients who received Latanoprost.4,9 In TL-FC preservative-free group, it was also found anterior uveitis as one of the side effects. Anterior uveitis is a rare side effect of the use of Latanoprost 0.005% (± 5-6%). This side effect may occur in patients with / without a previous history of anterior uveitis and pseudophakic patients, such as those found in patients in this study.4 From the subjective side effects questionnaire assessment, TB-FC group complained more mixed subjective side effects (more than one complaint). This may occur as a result of ocular surface disorder due to the content of Benzalkonium chloride (BAK) in it. Firat PG et al18 reported that administration of TB-FC for 4 Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014 weeks was able to lower the tear break-up time (BUT) value significantly (p = 0.03). Therefore, it should be avoided to give TB-FC in patients who already have severe symptoms of dry eye before. Conclusion Timolol 0.5%-Latanoprost 0.005% fixed combination with free-preservative drug has greater effect in lowering IOP and less subjective side effects than Timolol 0.5%Brinzolamide 1 % fixed-combination drug. References 1. Sekretariat Jenderal Kementerian Kesehatan RI. Gangguan penglihatan masih menjadi masalah kesehatan. [Internet]. Kementerian Kesehatan RI;[cited 29 Oktober 2013]. Available from: http://www.depkes.go.id/index. php?vw=2&id=845 2. Cioffi GA, Durcan FJ, Girkin CA, Gross RL, Netland PA, Samples JR, et al. Glaucoma. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2009. P. 85-96 3. Medeiros FA, Brandt J, Liu J, Sehi M, Weinreb RN, Susanna R. IOP as a risk factor for glaucoma development and progression. In : Weinreb RN, Brandt JD, Heath DG, Medeiros F, editors. Intraocular pressure, consensus series 4. Amsterdam: Kugler Publications; 2007. P 59-74. 4. Stamper RL, Lieberman MF, Drake MV. Beckershaffer’s diagnosis and therapy of the glaucomas. 8th edition. China: Elsevier; 2009. P 1-6, 239-55. 5. Khouri AS, Realini T, Fechtner RD. Fixedcombination drugs. In : Netland PA. Editor. Glaucoma medical therapy, principles and management. New york: Oxford university press; 2008. P 139-46. 6. Cox JA, Mollan SP, Brankart J, Robinson R. Efficacy of antiglaucoma fixed combination therapy versus unfixed components in reducing intraocular pressure: a systematic review. Br J Ophthalmol. 2008. 92(6): 729-34. 7. Webers CAB, Beckers HJM, Zeegers MP, Nuijts RMMA, Hendrikse F, Schouten JSAG. The intraocular pressure-lowering eefect of prostaglandin analogs combined with topical bblocker therapy, a systematic review and metaanalysis. Ophthalmology. 2010; 117:2067-74. 8. Diestelhorst M, Larsson L. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual component. Ophthalmology. 2006; 113: 70-76 9. Higginbotham EJ, Diestelhorst M, Pfeiffer N, Rouland JF, Alm A. The efficacy and safety of unfixed and fixed combination of latanoprost and other antiglaucoma medications. Survey of ophthalmology. 2002; 47: S133-140 10. Wang CY, Chen YY, Liu CJ. Assessing the safety and efficacy of switching to brinzolamide/timolol fixed combination as a replacement therapy in patients with uncontrolled intraocular pressure in taiwan. Taiwan journal of ophthalmology. 2012;2:85-88 11. Kaback M, Scoper SV, Arzeno G, James JE, Hua SY, Salem C, et al. Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0,5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0,5%. Ophthalmology. 2008; 115: 172834. 12. Manni G, Denis P, Chew P, Sharpe ED, Orengo NS, Coote MA, et al. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0,5% fixed combination versus dorzolamide 2%/timolol 0,5% in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2008;0:1-9 13. Pfeiffer N, the GLFCSG: a comparison of the FC of L and T with its indivitual components in patients with glaucoma or OHTN [abstract]. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41: 754 14. Kitnarong N, Zhao Y, Netland PA, Kent AR. Efficacy of latanoprost and timolol maleate in black and white patients. Advances in therapy. 2004; 21(4): 203-13. 15. Yoshikawa K, Kozaki J, Maeda H. Efficacy and safety of brinzolamide/timolol fixed combination comapred with timolol in japanese patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clinical ophthalmology. 2014; 8:389-99 16. Schwenn O, Heckmann B, Guzy C, Miller PJ. Long-term effect of latanoprost/timolol fixed combination in patients with glaucoma or ocular hypertension: a prospective, observational, noninterventional study. BMC Ophthalmology. 2010; 10(21):1-9 17. Musch DC, Gillespie BW, Niziol LM, Lichter PR, Varma R. CIGTS Study Group. Intraocular pressure control and long-term visual field loss in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study. Ophthalmology. 2011;118:1766-73. 18. Firat PG, Samdanci E, Doganay S, Cavdar M, Sahin N, Gunduz A. Short-term effect of topical brinzolamide-timolol fixed combination on ocular surface of glaucoma patients. Int J Ophthalmol. 2012;5(6): 714-18. Efek adisi…, Dissy Pramudita, FK UI, 2014