ISBN : 978-602-73060-1-1 152 POLIFARMAKOLOGI OBAT

ISBN : 978-602-73060-1-1
POLIFARMAKOLOGI OBAT HERBAL, TANTANGAN DAN KESEMPATAN
DALAM PENEMUAN OBAT
Anny Lumban Toruan
Program Studi Magister Farmasi, Fakultas Farmasi, Universitas Pancasila, jl Srengseng Sawah,
Depok
[email protected]
ABSTRAK
Polifarmakologi adalah area yang penting dalam integrasi antara sistem biologi dan penemuan
obat. Polifarmakologi adalah interaksi molekul obat dengan banyak target, yang dapat
mempengaruhi penyakit tunggal atau komplek. Suatu analisis yang sistematik terhadap tubuh
manusia dan penyakit merupakan salah satu cara dalam pengembangan obat herbal yang amat
diperlukan dalam pelayanan kesehatan. Pengembangan pengetahuan mengenai polifarmakologi
semakin meningkatkan penerimaannya sebagai cara mencari obat dalam mengobati penyakit
yang poligen, baik dari perspektif target penyakit maupun obat sendiri. Tujuan makalah ini adalah
untuk menunjukkan penggunaan polifarmakologi dalam penemuan obat baru dari obat herbal
dalam mengobati dan mencegah penyakit. Metode yang digunakan yaitu pendekatan sistem yang
komprehensif yang dapat mengidentifikasi komponen aktif dan target di dalam suatu bahan dasar
obat, disamping itu meningkatkan pengertian mengenai dasar biologi kerja farmakologi dari obat
herbal. Kesimpulan makalah ini yaitu dapat memberikan pengertian mengenai interaksi antara
molekul obat yang menjelaskan mekanisme kerja obat herbal dengan berbagai target penyakit
dalam kesempatan dan tantangan penemuan obat baru dari obat herbal.
Kata kunci: Polifarmakologi, sistem biologi , obat herbal, mekanisme kerja obat herbal
PENDAHULUAN
Obat tradisional Cina (Traditional
Chinese Medicine-TCM) memiliki sejarah
yang panjang, merupakan sistem yang cost
effective dalam pengobatan, berbeda dalam
substansi, metodologi, filosofi dari obat
modern dan memainkan peranan yang
penting dalam mempertahankan kesehatan
untuk manusia di dunia.1 Meningkatnya
popularitas produk herbal memberikan
kenaikan nilai ekonomi dalam industri, yang
meningkat ratusan miliar dolar setiap
tahunnya,
yang
dibantu
dengan
berkembangnya pengetahuan efek fisiologi
yang lebih komplek dari produk herbal. Obat
herbal sering dikombinasi dengan bahan
botani lain, kadang-kadang bahkan sampai 50
spesies yang memiliki ribuan komponen
kimia. Namun, hanya sebagian saja
menunjukkan kerja farmakokinetik dengan
potensi efek biologi. 2 Dimana, efek terapetik
dari produk herbal ini mungkin berasal dari
kerja sama dari sekian banyak bahan herbal
tsb.
Pengembangan obat
Penemuan dan pengembangan obat
tradisional dimulai dengan ditemukannya
target, yaitu suatu survei kemampuan protein
(Gambar 1a).1 Sebenarnya hanya 600 protein
manusia yang terdaftar dan disetujui oleh
U.S. Food and Drug Administration (FDA).
Namun pada akhir-akhir ini pengenalan
protein ini meningkat dengan cepat. Sampai
saat ini secara tradisional studi obat pada
manusia dimulai dengan studi fase I diikuti
dengan fase II yang melibatkan beberapa
ratus pasien dimana efikasi obat pada
penggunaan terapi yang khusus diuji dan efek
tempat bekerja dimonitor. Setelah fase II
berhasil
diselesaikan,
kandidat
obat
memasuki fase III dengan jumlah pasien yang
lebih besar, disini dilakukan studi keamanan
dan efikasi yang lebih lama. Apabila kandidat
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
152
ISBN : 978-602-73060-1-1
obat terbukti dapat digunakan untuk
pengobatan yang spesifik, maka, obat
didaftarkan dan akhirnya dapat dipasarkan.
Keseluruhan proses ini memakan waktu 1017 tahun. Kerja farmakodinamik (PD) dan
farmakokinetik (PK) secara alamiah saling
berkaitan, situasi akan rumit ketika hasil
metabolism menghasilkan komponen yang
memiliki kerja PD dan PK sendiri, dipandang
secara kolektif sebagai sifat Adsortion,
Distribution, Metabolism and Excretion (=
ADME). Pengumpulan data efikasi dan efek
samping paska pemasaran disebut sebagai
fase IV.
Gambar 1. Jalur pengembangan obat. A. Cara tradisional. B. Reposisi obat
Diambil dengan modifikasi dari1.
Peningkatan
kemampuan
komputasi
memungkinkan untuk mengelola data
biologi/medis
membuahkan
sistem
informatika
yang
lebih
komplek.
Pendekatan jaringan farmakologi TCM
memberikan paradigma pencarian baru
untuk menerjemahkan dari hasil percobaan
menjadi sistem Evidence-based Medicines
(EBM) yang akan mempercepat dan
meningkatkan penemuan obat TCM.2
Jaringan Pharmakologi TCM
Kemajuan bioinformatika yang cepat,
pendekatan
sistem
biologi
dan
polifarmakologi dengan dasar jaringan
menjanjikan bagi pengembangan obat
yang cost efektif, 1 TCM kuno
menggunakan bukti ilmiah dari formula
herbal dan jaringan, sehingga kemudian
pada tahun 2007 dikembangkan strategi
penelitian berdasarkan jaringan,
Formula herbal
(jaringan herbal)
Ko - modul
Target jaringan
(jaringan biomolekuler)
Sindrom TCM/penyakit
(jaringan fenotip)
Gambar 2: Kerangka jaringan farmakologi TCM dan konsep jaringan target. Diambil dari 2
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
153
ISBN : 978-602-73060-1-1
Li memperbaharui kerangka penelitian TCM
sebagai suatu “jaringan herbal-jaringan
biologi-jaringan fenotip”
(“Herb
network-Biological
networkPhenotype network”) dengan mengusulkan
konsep baru yaitu “Target jaringan”.
Pada tahun 2012 subjek
jaringan
farmakologi menjadi metoda penelitian obat.
Suatu seri metoda juga diciptakan oleh
laboratorium Li untuk mendukung secara
metodologi jaringan farmakologi untuk
TCM (Tabel1).
Tabel 1: Konsep, metode dan database diciptakan oleh laboratorium Li dalam jaringan
farmakologi TCM4
Kategori
Istilah
Uraian
Tahun
Hipotesa hubungan antara sindrom TCM dan
1999
network molecular
TCM berdasarkan jaringan dalam kerangka
2007
penelitian yang diusulkan yang berhubungan
Jaringan
dengan jaringan farmakologi.
Konsep farmakologi
Studi kasus formula herbal berdasarkan jaringan
2007
TCM
digin /panas dan sindrom panas/dingin
Usulan jaringan“Herb network-Biological network2009
Phenotype network”
Konsep baru yang diusulkan “Jaringan target”
2011
CIPHER
Ramalan berdsarkan jaringan untuk gene penyakit
2008
Ramalan berdasarkan jaringan untuk (bahan obat)
2010
drugCIPHER
target dan fungsi
2012
comCIPHER
Drug–gene–disease analisa co-module
2011
CIPHER-HIT
Ramalan gen penyakit berdasarkan Modularitas
2010
Konstruksi jaringan herbal dan analisis co-module
2010
Metode DMIM
untuk formula herbal
2011
Asesmen berdasarkan jaringan untuk kerja obat
2006
NADA
herbal
2010
Identifikasi berdasarkan jaringan kerja sinergi
NIMS
2011
multi- component dan kombinasi obat herbal)
Drug
Suatu model formal untuk analisis efek kombinasi
combination
obat
model
LMMA
Konstruksi jaringan biomolekular penyakit spesifik
2010
CSPN
Konstruksi jalur jaringan penyakit spesifik
2010
ClustEx
Disease-specific responsive gene module
2010
identification
HerbBioMap
Suatu sumber data molecular untuk fenotip herbal
2010
Data
dan TCM
base
dbNEI
Suatu data base interaksi neuro-endocrine-immune
2006,
dan jaringan drug-NEI-disease
2008
Pada umumnya hanya 11% dari komponen
yang memasuki fase klinik akan memasuki
pasar (Gambar 3).Untuk beberapa area terapi
angka ini bahkan lebih rendah (seperti pada
obat susunan syaraf pusat dan onkologi).
Penapisan efikasi, toksikologi dan keamanan
dari 2000 bahan hanya (± 12 %) yang lolos.
Pada tahun 1991, lebih dari 40%
pendafataran
gagal
karena
masalah
PK/ketersediaan hayati.
Disamping itu
aturan yang lebih ketat juga menjadi
penyebab dari kegagalan pada penapisan;
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
154
ISBN : 978-602-73060-1-1
keamanan klinik selalu merupakan standar
tertinggi. Kegagalan kandidat obat menjadi
hambatan karena hanya 5 dari 40,000
molekul yang diuji pada hewan akan
mencapai uji pada manusia. 5
Gambar 3: Angka keberhasilan dalam fase klinik dari berbagai kategori terapetik. Diambil
dari 2, dengan modifikasi.
Pada gambar dibawah ini diberikan skema
pendekatan jaringan farmakologi TCM dari
berbagai formula TCM terhadap sistem
jaringan biologi dari (Gambar 3).4
Gambar 4:Aplikasi jaringan farmakologi TCM
Diambil dari 4
Polifarmakologi. 6
Polifarmakologi menjelaskan aktivitas
komponen pada multipel target. Fokus
penelitian polifarmakologi terdiri dari dua
aspek yaitu: (1) polifarmakologi yang tidak
disengaja dapat menyebabkan efek samping,
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
155
ISBN : 978-602-73060-1-1
Bagian ini mendiskusikan hubungan
polifarmakologi dengan keamanan obat,
mitigasi dari resiko keamanan. Pada bagian
ini dilakukan identifikasi komponen
polifarmakologi lebih awal dalam proses
penemuan obat. Aspek berikut:(2) yaitu
polifarmakologi yang melintasi beberapa
target yang berkaitan dengan penyakit, yaitu
memperbaiki efikasi efek terapi, menghindari
resistensi obat, mengurangi efek samping
efek samping yang disebabkan oleh obat
berikatan dengan target yang tidak
diinginkan (kerugian polifarmakologi) dapat
dihindari dengan identifikasi sedini mungkin
dalam selama proses penemuan obat. Potensi
efek
sinergis
dari
(keuntungan
polifarmakologi) harus dipertimbangkan dan
dimasukkan dalam strategi rancangan obat.
Kemudian
dilakukan
pendekatan
polifarmakologi obat dengan reposisi obat
sehingga mengenai target yang tepat.
Beberapa tahun belakangan ini paradigma
“satu target, satu obat ” dalam penelitian
tradisional bergeser dengan diketahuinya
bahwa molekul kecil berinteraksi secara
bersamaan dengan multi target, fenomena ini
diketahui sebagai polifamakologi. Effikasi,
keamanan hampir seluruhnya bergantung
pada profil polifarmakologinya, yaitu
molekul obat bekerja ganda bukan lagi
sebagai “magic bullet”
tetapi menjadi
“magic shotguns” yaitu molekul yang
mencari berbagai target.
untuk mencapai keamanan sehingga
menguntungkan dalam pengobatan
penyakit multigen, disamping itu, infeksi
Belakangan ini, konsep” magic bullets” tidak
dianut lagi. Bukti terkini menunjukkan
bahwa beberapa obat bekerja sebagai protein
Seperti benzodiazepine bekerja sebagai
protein komplek misalnya tidak hanya
mempengaruhi chanel ion GABA-ergic
dalam pengobatan schizophrenia
Pada tabel dibawah ini digambarkan
klasifikasi metoda polifarmakologi (Tabel 2),
yaitu dengan metodologi pendekatan system
biologi, kemiripan efek samping sampai
kepada memantek beberapa ligan terhadap
beberapa target.
Tantangan dan Kesempatan
polifarmakologi 8
Disamping pertumbuhannya yang cepat,
polifarmakologi
menghadapi
deberapa
tantangan . Keterbatasan utama adalah
mekanisme atau jalur polifarmakologi baru
dimengerti pada tingkat molekul dari
penyakit.
Sehingga
sukar
untuk
menggambarkan jaringan polifarmakologi
tanpa data yang lengkap. Disamping itu
teknik menggali dan metodologi pemetaan
diperlukan untuk menganalisis data yang
komplek, dan membangun asosiasi adalah
hal yang sulit setelah jaringan yang komplek
Tabel 2. Klasifikasi metoda polifarmakologi 7
Methodologi
Uraian
Pendekatan sistem
biology/farmakologi
Menggunakan pendekatan experimental dan komputasional
untuk mengerti systems-level dari penyakit dan baik terapi dan
mekanisme efek samping dari kerja obat.
Kemiripan efek samping
Obata tau target dipetakan berdasarlam kemiripan fenotip efek
samping
SEA
Protein yang berkaitan mirip pada sisi kimia diantara ligannya.
Dapat digunakan untuk mencari database komponen yang besar
untuk membangun peta cross-target yang mirip
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
156
ISBN : 978-602-73060-1-1
Pendekatan berdasarkan
pengeahuan
Jaringan antara berbagai biomolekul yang tersimpan dalam
database.
Alat menggali teks
Alat menggali teks digunakan untuk mencari peta informasi dri
pustaka dan database publik
Memantek atau
membalikkan pantek
Memantek ligan terhadap beberapa target
dibangun.. Publikasi yang diterbitkan sering
memberikan informasi database yang tidak
sinkron. Walaupun tantangan terhadap
polifarmakologi masih banyak, tetapi
pendekatan polifarmakologi masih memiliki
potensi untuk mentransform generasi
berikutnya
dari
penemuan
dan
pengembangan obat.
Rata-rata obat berinteraksi dengan 6 target
. Teori polifarmakologi telah berhasil
diadopsi untuk berbagai penyakit yang
komplek. Bolognesi et al melaporkan
memoquin,
suatu
komponen
dalam
pengobatan Alzheimer‟, banyak target untuk
pengobatan penyakit. Akhirnya, kemiripan
kimia didefinisikan dan diukur untuk setiap
pasang, seperti efek samping berbagai
penyakit pada tingkat molekuler dimengerti.
Sangat
sukar
mendapat
jaringan
polifarmakologi tanpa data yang lengkap .
Disamping itu teknik menggali yang lebih
dan metodologi pemetaan dibutuhkan untuk
mengerti hubungan
juga merupakan
tantangan tugas. Dalam penggalian teks
banyak publikasi dengan iformasi yang tidak
dilengkapi database sinkron. 8
Polifarmakologi dapat digunakan untuk
mengidentifikasi obat yang off target. Ini
terutama penting untuk meramalkan efek
samping dari obat baru yang sedang
dikembangkan. Dipihak lain dapat juga
digunakan
mereposisi
dengan
mengidentifikasi indikasi baru. Sebagai
kenyataan NIH dan FDA meluncurkan
program untuk mengidentifikasi penggunaan
baru dari obat yang ada. Pertumbuhan metoda
komputasi
untuk
meramalkan
polifarmakologi, penggunaannya dalam
penemuan obat dan meramalkan efek
samping produk yang sedang diproduksi
akan
menjadi
model
selama
pengembangannya.8 Beberapa tahun yang
akan datang pendekatan polifarmakologi
yang komprehensif akan sangat berkembang
dan rancangan rasional dari obat akan
menghasilkan obat yang lebih poten tetapi
kurang toksik, walaupun ini masih
merupakan langkah yang masih sulit. 8
Kesimpulan
Konsep polifarmakologi adalah interaksi
molekul obat dengan banyak target, yang
dapat mempengaruhi penyakit tunggal atau
komplek, membuka off-targets dari obat yang
ada, dan dapat menjelaskan efek samping
obat dan toksisitas. Polifarmakologi dapat
digunakan ;untuk reposisi obat dengan
menemukan indikasi baru atau target
pengobatan baru dari obat yang ada.
Pendekatan komputasi untuk
model
polifarmakologi akan berkembang dengan
cepat dan luas dalam penggunaannya dalam
penemuan obat. Pendekatan dasar adanya
kesamaan, dasar jaringan, dan dasar struktur
yang berhubungan dalam polifarmakologi.
Ketepatan atau integrasi data tingkat tinggi
dan pengembangan metodologi dari berbagai
disiplin dalam pengembangan diperlukan
untuk
menjelaskanan
kecenderungan
polifarmakologi dan rancangan rasional dari
obat banyak target. Berbagai tantangan tetap
ada untuk modeling polifarmakologi dan
rancangan rasional dari obat yang banyak
target tetap saja komplek. Dalam paradigm
baru yaitu polifarmakologi, hasil observasi
bahwa obat pada umumnya bekerja pada
banyak protein.
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
157
ISBN : 978-602-73060-1-1
Daftar Pustaka
Corson TW, Crews CM. (2007), Molecular
understanding and modern application
of traditional medicines: triumphs and
trials, [J]. Cell, , 130(5):769-774.
Vallejo,LF.
(2012)
Expanding
the
medicinally relevant chemical space
with compound libraries. Drug Discov.
Today 17:718–726
Hopkins
AL.
(2008)
Network
pharmacology: the next paradigm in
drug
discovery.
Nat.
Chem.
Biol. 4(11):682– 690.
LI S., Zhang Bo.(2013) Pharmacology
network Traditional China Medicine:
Theory, methodology and application,
Chinese Journal of Natural Medicines
10.3724/SP.J.1009.00110
A Srinivas Reddy; Shuxing, Zhang (2013)
Polypharmacology:
Drug
Discovery for the Future, Expert Rev
Clin. Pharmacol. 6(1) :41-7.
Andrew A., Bajorath J., Rastelli G., (2014)
Polypharmacology: Challenges
and
Opportunities in Drug Discovery. J.
Med. Chem., 57 (19): 874–7887
Taranjit SG , Peshkin L., and Kirschner
MW.,
(2014)
Exploiting
polypharmacology for drug target
deconvolution.
J.
Med.
Chem., 57 (19): 7874–7887
Jacobson, K A., Costanzi, S., and
Paoletta,
S. (2014). Computational
studies
to predict or explain G protein
coupled receptor polypharmacology.
Trends Pharmacol. Sci. 35: 658–663.
Seminar Nasional Farmasi (SNIFA) UNJANI
Peran Apoteker dalam Menjamin Mutu, Efektifitas, Keamanan pada Obat, Makanan dan
Kosmetik Sebagai Upaya Meningkatkan Derajat Kesehatan Masyarakat Indonesia
158