Sedative Hypnotic Drugs Terminology

Sedative Hypnotic Drugs
dr. Annisa Fitria/dr. H.M. Bakhriansyah, M.Kes, M.Med.Ed
Department of Pharmacology
Medical Faculty
Lambung Mangkurat University
Terminology
Sedative state
Hypnotic state
1
Sleeping
NREM (fase awal)
• Terdiri 4 stadium
• Berlangsung 70-100 menit
• Mulai dari fase terjaga sampai
sukar dibangunkan
• Untuk memulihkan kelelahan
fisik
• Fase NREM-REM berlangsung
4-5 kali dalam semalam
• Tidak dapat mengingat mimpi
secara mendetail
REM
• Terdiri 1 stadium
• Tonus otot rendah
• Apabila dibangunkan akan dpt
menceritakan mimpi
mendetail,tidak logis
• Pada laki-laki terjadi ereksi
penis
• Untuk memulihkan kelelahan
mental
Wakefulness
• Diatur oleh aktivitas sistem di formasio
retikularis batang otak dan hipotalamus
• Neurotransmitters:
– Excitation: NE, dopamine, histamine
– Inhibition: 5HT, GABA, adenosine
2
Insomnia
kesulitan untuk jatuh
tertidur atau ketidak
utuhan siklus tidur
yang mengakibatkan
keluhan dan
gangguan hidup
sehari-hari,
penurunan
kemampuan kerja,
hubungan sosial dan
kegiatan rutin
• Classification:
– Transient insomnia
– Short term insomnia
– Long term insomnia
: 2-3 days
: ≤ 3 weeks
: > 3 weeks
• Initial insomnia : sulit untuk memulai tidur
• Delayed insomnia : bisa tidur, tetapi cepat
terbangun dan sulit tidur lagi
• Broken insomnia
: sering terbangun
3
Initial insomnia
Delayed insomnia
Broken insomnia
Short acting benzodiazepine
Tricyclic and tetracyclic
anti depressants agents
• Long acting benzodiazepine
• Phenobarbital
Depression syndrome
Psychosocial stress
Anxiety
Consideration
• Sedativa-hipnotika diberikan dalam 15-30
menit sebelum tidur.
• Dosis awal perlahan-lahan ditingkatkan
sampai mencapai dosis efektif
• Dipertahankan selama 1-2 minggu, lalu ditapering-off
• Pada usia lanjut, dosis dikurangi atau
diberikan 2-3 kali dalam seminggu
4
SEDATIVE – HYPNOTIC
AGENTS
• BENZODIAZEPIN DERIVATES
• BARBITURATE DERIVATES
• OTHERS:
– CHLORALHIDRATE
– PARALDEHIDE
– ANTIHISTAMINE: Diphenhidramine,
doxylamine
– NEWER DRUGS: zolpidem, zaleplon,
zolpiklon
MEKANISME BENZODIAZEPIN DAN
BARBITURAT
• Agonis allosterik reseptor GABAA
• Melibatkan neurotransmitter GABA di otak
• Benzodiazepin dan barbiturat menimbulkan efek sedatifhipnotik-nya dengan berikatan dengan lokasi allosterik
pada reseptor GABAA
• Meningkatkan kerja inhibitorik GABA.
• Karena ini terjadi di SSP, maka akan terjadi depresi
SSP, salah satunya adalah terjadi sedasi-hipnosi.
• Benzodiazepin dan barbiturat berikatan pada reseptor
GABAA pada lokasi yang berbeda
• benzodiazepin jauh lebih aman daripada barbiturat
5
Derivat Benzodiazepin
• Alprazolam
• Bromazepam
• Chlorazepate
• Chlordiazepoxide
• Diazepam
• Estazolam
• Flurazepam
• Halazepam
• Lorazepam
• Midazolam
• Nitrazepam
• Oxazepam
• Prazepam
• Temazepam
• Triazolam
Pharmacodynamic
• Depression the CNS
– Low therapeutic dose
• Menghilangkan rasa cemas/ansietas, kelesuan dan rasa
mengantuk
– Increased dose
• Muscle relaxation, hypnosis
• Relatif aman
• Side effects: minimal
6
Clinical Uses
• Anxiety
– Menggunakan dosis efektif terendah dan durasi
terpendek : Alprazolam
• Insomnia
– Mengubah distribusi normal fase NREM dan REM.
•
•
•
•
Epilepsy and seizures (clonazepam, diazepam)
Sedation, retrograde amnesia and anesthesia
Muscle relaxant (diazepam)
Alcohol and sedative hypnotic withdrawal
(diazepam and chlordiazepoxide)
Clinical Problems
• Drug abuse
• Withdrawal syndrome particularly for barbiturate
rebound insomnia, anxiety
• Efek samping berhubungan dengan
kemampuannya mendepresi SSP : sedasi
berlebihan, kebingungan, gang.koordinsi
motorik, menekan pusat pernafasan, alergi,
kematian
7
BARBITURATES
• Amobarbital, aprobarbital, barbital, butabarbital,
heksobarbital, kemital, fenobarbital, sekobarbital,
tiopental, mefobarbital, pentobarbital
• Depressing CNS: sedation – general anesthesia
• Clinical use: insomnia, anxiety, epilepsy, seizure,
anesthesia.
• Side effects : laryngospasm, rebound REM dengan
adanya recall mimpi yang jelas dan nightmare.
Status Epilepticus
• SE :
– kejang terus menerus
selama 30 menit
(epilepsi foundation)
– Kejang berkelanjutan
selam lebih dari 30
menit atau 2 atau lebih
kejang secara
berurutan tanpa
pemulihan kesadaran
antar kejang(Dodson,
1993).
8
•
Penghambatan neuron yang tidak normal atau ketidakseimbangan
antara neurotransmiter eksitatori dan inhibitori
– Defisiensi neurotransmiter inhibitori seperti GABA
– Peningkatan neurotransmiter eksitatori seperti glutamat
menyebabkan aktivitas neuron tidak normal.
– Neurotransmiter eksitatori (aktivitas pemicu kejang) yaitu,
glutamat, aspartat, asetil kolin, norepinefrin, histamin, faktor
pelepas kortikotripin, purin, peptida, sitokin dan hormon steroid.
– Neurotransmiter inhibitori (aktivitas menghambat neuron) yaitu,
dopamin dan Gamma Amino Butyric Acid (GABA).
– Serangan kejang juga diakibatkan oleh abnormalitas konduksi
kalium, kerusakan kanal ion, dan defisiensi ATPase yang
berkaitan dengan transport ion
Medications
Fenitoin
Karbamazepin
Lamotrigin
Na
Glutamate
STATUS EPILEPTICUS
GABA
Barbiturat
Benzodiazepin
Asam valproat
Gabapentin
Ca
Fenitoin
Karbamazepin
Asam valproat
Etosuksimid
9
• Goal of therapy: to treat the epilepsy and to
minimalise the side effects
Principal therapy:
• Monotherapy lebih baik dari polypharmacy
• Dosis ditingkatkan sampai efek yang diinginkan
tercapai atau sampai toksisitas mencegah
peningkatan dosis.
• Obat kedua bisa ditambahkan bila dosis
maksimal obat pertama tidak berhasil.
• Obat tidak boleh dihentikan mendadak karena
akan memacu status epileptikus.
Parkinson disease
• Sebuah gangguan
neurodegenerative
progresif yang terkait
dengan hilangnya neuron
dopaminergik nigrostriatal
• Distinctive features:
– Resting tremor,
rigidity, bradikinetia,
and postural instability
10
• Secara anatomis, terjadi degradasi neuron dopaminergik
pada lintasan nigrostriatal (sehingga terjadi penurunan
dopamin)
• terjadi penurunan transmisi inhibitorik dopaminergik
pada lintasan tersebut
• transmisi eksitatorik (kolinergik) pada jalur tersebut tidak
terpengaruh
• terjadi keseimbangan lebih berat ke fungsi kolinergik
Principle therapy
To facilitate action of dopaminergic
To suppress action of cholinergic
• meningkatkan sintesis
dan pelepasan dopamin,
mis L-dopa + karbidopa,
amantadin
• nhibisi metabolisme
dopamin, mis selegilin
• aktivasi reseptor
dopamin, mis
bromokriptin, pergolid
• Memblokade reseptor
kolinergik muskarinik, mis
triheksifenidil,
benzatropin,
difenhidramin
11
Protocol of therapy
Anti cholinergic
Amantadine
L-dopa+karbidopa
Dopamine agonists drugs
MAO B inhibitors
Levodova
• Levodopa (L-dihidroksifenilalanin) merupakan prekursor
dopamin
• sifatnya inaktif
• untuk menimbulkan efek terapi, harus diangkut dulu ke otak
dan mengalami konversi menjadi dopamin oleh enzim
dekarboksilase
• enzim dekarboksilase ternyata juga ditemukan pada hati dan
ginjal, sehingga dekarboksilasi terjadi di jaringan perifer dan
sangat mengurangi bioavailabilitas levodopa, karena
dopamin tidak mampu menyeberangi blood-brain barrier
untuk masuk ke otak.
• Masalah ini diatasi dengan pemberian levodopa bersamaan
dengan inhibitor dekarboksilase DOPA (yaitu karbidopa)
atau benserazid yang mampu menyeberangi blood-brain
barrier.
12
• Keuntungan pemberian bersama-sama ini
adalah karena dosis levodopa dapat dikurangi,
waktu paruh levodopa meningkat, dan efek
sampingnya berkurang.
• Kombinasi ini akan dengan segera mengurangi
tremor, rigiditas, dan bradikinesia.
Seleginin
• Selegilin (deprenil) adalah inhibitor spesifik untuk
monoamin oksidase (MAO) B. MAO-A dan MAO-B
adalah enzim yang memetabolisme dopamin menjadi
DOPAC (3,4-dihidroksifenil asetat)
• Mengurangi metabolisme dopamin, sehingga dosis
levodopa yang diberikan bersamaan dapat dikurangi.
• Mekanisme lain :
– meningkatkan pelepasan dopamin, karena metabolit selegilin,
yaitu amfetamin, dapat memicu pelepasan dopamin dari ujung
saraf dopaminergik.
– efek neuroprotektif dengan membatasi kerusakan karena radikal
bebas.
13
Bromokriptin dan Pergolid
• Bromokriptin dan pergolid adalah agonis dopamin
• Bekerja langsung pada reseptor dopamin di postsinaps
• Tidak seefektif levodopa, karena efeknya yang
berbeda-beda pada berbagai tipe reseptor dopamin di
otak (terutama mengaktivasi reseptor dopamin D2),
sedangkan dopamin yang terbentuk dari levodopa
dapat mengaktivasi semua tipe reseptor dopamin
dengan efektivitas yang sama.
• Diberikan dalam kombinasi dengan levodopa
Triheksifenidil dan Benzotropin
• Triheksifenidil dan benztropin adalah antagonis
reseptor kolinergik muskarinik
• Pengendalian sirkuit saraf dalam striatum : hasil
keseimbangan antara sisten saraf dopaminergik dan
kolinergik.
• Hilangnya fungsi dopaminergik pada penyakit Parkinson
akan mengakibatkan ketidakseimbangan antara kedua
sistem ini dan terjadi kelebihan fungsi kolinergik.
• Manfaat terapi antikolinergik ini adalah pengembalian
keseimbangan kedua sistem ini dalam striatum.
14