rosuvastatin a highly potent

ROSUVASTATIN: A HIGHLY POTENT STATIN
FOR THE PREVENTION AND MANAGEMENT
OF CARDIOVASCULAR DISEASE
Prof.DR.Dr. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2008
1
Ringkasan
Sejak penemuan metabolit dan jamur yang dapat menghambat HMG-CoA
reduktase pada tahun 1976, secara cepat statin menjadi pemuka dalam
pengobatan untuk menurunkan Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C).
Pada saat yang sama pedoman pengobatan menyarankan tindakan yang lebih
agresif untuk memperbaiki prognosis coronary heart disease (CHD) dengan
menurunkan LDL-C. Dikarenakan sifat kimiawinya yang unik, ikatan
thermodinamik yang lebib baik, metabolisme oleh sitokrom P450 3A4 yang
terbatas, rosuvastatin calcium memiliki tingkat keamanan yang sebanding
dengan statin yang beredar di pasar tetapi dengan efikasi yang berbeda. Melihat
sifat kimianya, GALAXY program membuat evaluasi komprehensif tentang
efikasi, keamanan, dan cost-effectiveness dari rosuvastatin pada individu
dengan
bermacam diagnosa klinis, patofisiologi, dan etnis. Sebagai hasil
dari Justification of the Use of statin in Primary prevention: an Intervention Trial
Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) study menghasilkan bukti mengenai
penggunaan rosuvastatin pada individu dengan faktor resiko CHD, seperti
peningkatan kadar C-reactive protein. Tulisan ini memberi evaluasi komprehensif
mengenai sifat kimia, effikasi, keamanan, dan mendiskusikan perannya di masa
depan dalam manajemen CHD dan aterosklerosis.
Summary
Since the identification of a tungal metabolite that Inhibits HMG-CoA
reduuctase in 1976, statins have emerged rapidly as the global leader in
pharmacotherapeutics designed to lower low-density lipoprotein cholesterol
(LDL-C). In conjunction, practice guidelines have recommended Increasingly
aggressive measures to improve coronary heart disease (CHD) outcomes by
lowering IDL-C. By virtue of unique chemical characteristics, enhanced binding
thermodynamics and limited cytochrome P450 3A4 metabolism, rosuvostatin
calcium has a safety profile in line with currently marketed statins, but a different
efficacy profile. Mirroring this chemical profile, the GALAXY program represents a
comprehensive evaluation of the efficacy, safety and cost-effectiveness of
rosuvastatin in individual represanting various clinical diagnoses,
pathophysiological states and ethnicities. Also results from the justification for the
Use of statins In Primary prevention: on Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER) study could provide further evidence for the use of
rosuvastatin in individuals with traditional and emerging CHD risk factors, such as
an elevated high sensitivity C-reactive protein level. This review will provide a
comprehensive evaluation of the chemistry, clinical efficacy, safety and
tolerability of rosuvastatin, and discuss the future role in the management of CHD
and atherosklerosis.
2
I. Pendahuluan
Coronary Heart Disease (CHD) menyebabkan 1.2 juta infark miokard (MI)
dan 650.000 kematian per tahun di USA, menyebabkan CHD sebagai penyebab
kematian nomor satu pada pria dan wanita amerika.CHD bertangguug jawab
sebagai penyebab hampir 30% kematian di dunia. Hubungan antara kolesterol
dengan aterosklerosis awalnya diketahui pada awal tahun 1900 ketika ahli kimia
dari Jerman Adolph Windaus menemukan bahwa atheromatous plague dari
aorta manusia mengandung konsentrasi kolestorol 20 kali lebih tinggi dari pada
aorta normal. Setelah itu ahli patologi asal Rusia Nikolai Anitschov pertama kali
menggunakan hewan coba untuk aterosklerosis dengan cara memberi makanan
tinggi kolestrol pada kelinci. Tahun 1955, ahli biofisika John Gofman
menggunakan
ultra-sentrifugasi
untuk
memisahkan
lipoprotein
plasma
berdasarkan kepadatannya, dan menemukan hubungan resiko MI dengan
peningkatan kadar Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C). Setelah itu,
hipotesis lipid mengatakan bahwa penigkatan kadar LDL-C, meningkatan kadar
triaglycerols (TGs), dan rendahnya kadar High Density Lipoprotein Cholesterol
(HDL-C) berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya CGD. Dua dekade
kemudian, 1976, Penemuan Jepang Akira Endo menemukan metabolit jamur
mampu
menghambat sintesis kolesterol dengan cara menghambat enzim
3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reduktase, menghasilkan statin yang
pertama, mevastatin. Sejak peluncurannya di pasar tahun 1986, statin menjadi
obat pilihan untuk hiperkolesterolemia dan digunakan lebih dan 25 juta orang di
seluruh dunia.
II. Peran Statin Pada Hiperkoleserol
Pada banyak penelitian tentang statin, penurunan LDL-C berhubungan
dengan penurunan 30% resiko terkena CHD dalam 5 tahun. Sejak rekomendasi
Adult Treament Panel (ATP) yang pertama pada tahun 1988, diterbitkan
pedoman yang berfokus pada manajemen agresif untuk peningkatan LDL-C
pada populasi beresiko CHD. Berdasarkan pedoman dari National Cholesterol
Education Panel (NCEP) 2001 / ATP-III, pasien dengan CHD, aterosklerosis
3
non-koroner, diabetes mellitus, atau memiliki lebih dari dua cardiac risk factor
dengan Framingham Risk Score lebih dari 20% adalah kandidat dengan target
LDL-C paling agresif dengan target kurang dan 100mg/dL. Selain itu, Heart
Protection Study (HIPS) dan Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection
Therapy (PROVE-IT) melaporkan bahwa terjadi penurunan hingga 16% resiko
CHD pada LDL-C di bawah 100 mg/dL pada pasien dengan resiko tinggi.
Hasilnya, perkembangan ini diajukan sebagai pedoman 2001. Sebagai target
tambahan, LDL-C di bawah 70 mg/dL direkomendasikan bagi pasien yang
sangat
berisiko terkena kasus koroner, termasuk CHD yang disertai
aterosklerosis non koroner, atau DM, atau dengan Framingham Risk Score lebih
dari 20%. Lebih jauh lagi, individu dengan 2 atau lebih faktor resiko dan dengan
Framingham Risk Score lebih dari 20% sebaiknya memiliki target, LDL-C di
bawah 100 mg/dL.
Meskipun rekomendasi dari NCEP/ATP-III telah dilaksanakan pada 90%
pasien yang diterapi, hanya terjadi penurunan 20-35% kejadian CHD pada
percobaan acak. Lebih dari itu, sekitar 15% pasien dengan IMA memiliki LDL-C
di bawah 100 mg/dL. Pada tercobaan Treating to New Targets (TNT) secara
acak pada 10.001 pasien dengan dosis tinggi (80 mg/hari) atau dosis rendah (10
mg/hari) atorvastatin menunjukkan penurunan 2.2% resiko absolute dan 22%
resiko relatif pada kejadian CHD pada pasien yang menerima dosis tinggi. Kadar
LDL-C rata rata sekitar 77 mg/dL pada pasien dengan dosis tinggi statin dengan
100 mg/dL pada pasien dengan dosis rendah statin, menunjukkan bahwa
penurunan IDL-C yang lebih agresif lebih menjanjikan. Lebih jauh lagi, studi oleh
PROVE-IT menunjukkan kadar LDL-C yang tercapai terbagi dalam empat
kelompok: 80-100 mg/dl (14%), 60-80 mg/dl (31%), 40-60 mg/dl (34%), dan
kurang dari 40 mg/dl (11%). Pasien dengan LDL-C kurang dari 40 mg/dl (hazard
ratio [HR]: 0.61) dan 40-60 mg/dl (HR: 0.67) memiliki angka kejadian penyakit
jantung termasuk MI yang lebih sedikit (p < 0.01) dibandingkan dengan grup
lainnya. Data ini menunjukkan pentingnya penurunan LDL-C yang agresif dalam
menurunkan resiko CHD dan peran penting dari target non-LDL-C seperti HDL-C,
dan mendukung penggunaan terapi farmakologi yang lebih agresif. Pembahasan
4
ini akan merangkum pengalaman klinis dengan statin yang lebih
poten,
rosuvastatin, pada manajemen aterosklerosis.
Gambar 1. NCEP/ATP III Guidelines Untuk Manajemen Kolesterol (Kapor NK, Erct, I(2), 2007)
III. Statin Terbaru : Rosuvastatin Calcium
Rosuvastatin calcium (Crestor, Astra Zeneca) adalah statin sintesis
terbaru ang disetujui oleh US FDA dan badan pengawasan lainnya di tahun 2003
sebagai
terapi
untuk
non-familial
hyperkolesterolemia,
familial
hyperkholesterolemia, dan mixed dyslipidemia. Dengan data klinis yang terus
berkembang, rosuvastatin muncul sebagai pilihan untuk mencapai target kadar
LDL-C yang agresif.
5
1. Struktur Kimia
HMG-CoA
reductase
mengkatalisis
perubahan
HMG-CoA
ke
mevalonate, awal dari biosistesis kolesterol. Rosuvastatin calcium adalah bis
[(E)-7-[4-(4
flourophenyl)-6-isopropyl-1-[methyl
(methylsulfonyl)
amino]
pyrimidin-5-yl] (3R,5S)-3,S-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt. Rumus
empirisnya adalah [(C22H27FN3)6S2] Ca. Molekul ini memiliki lipophilicity yang
rendah dengan koefisien partial (octanol sampai dengan air) di 0.13 pada pH 7.0.
Senyawa hydrophilic seperti rosuvastatin dan pravastatin, memiliki difusi pasif
yang lebih rendah terhadap membran sel. Selain itu organic anion transport
polypeptide-C proteins (OATP) mengatur kemapuan menyerap hepar, kolon, dan
ginjal terhadap rosuvastatin dan pravastatin pada keadaan ATP-dependent.
Tiga karakter kimia yang unik dari rosuvastatin menghasilkan kemampuan
lebih
terhadap
HMG-CoA
reductase.
Pertama,
penambahan
pada
dihydroxyheptonic acid side chain yang umum pada semua jenis statin,
rosuvastatin memiliki fluorinated phenyl group dan polar methane sulphonamide
group menghasilkan banyak sisi untuk aktivitas terhadap HMG-CoA reductase.
Yang kedua, atorvastatin dan rosuvastatin memiliki entalpi ikat yang lebih kuat
terhadap HMG-CoA reductase. Entalpi ikat mengacu pada kekuatan interaksi
antara inhibitor dan enzim target. Kedua statin ini adalah satu-satunya anggota
dan kelasnya yang membentuk ikatan hidrogen dengan hydroxyl group dari
Ser565 pada HMG-CoA reductase. Jarak ikatan hidrogen yang lebih pendek dan
keterlibatan grup sulfonyl menyumbang inhibisi enzim yang lebih superior oleh
rosuvastatin. Yang ketiga adalah sifat hydrophilic dan rosuvastatin mengurangi
jumlah
interaksi
dengan
obat
lainnya
dengan
cara
menghilangkan
ketergantungan pada perubahan metabolit menjadi zat larut air.
6
Gambar 2. Rumus Kimia Rosuvastatin
2. Farmakodinamik
Statin mengurangi kadar LDL-C yang beredar dengan tiga mekanisme.
Pertama, inhibisi HMG-CoA reductase secara langsung mengurangi sintesis
kolesterol intraseluler. Yang kedua habisnya kolesterol intraseluler merangsang
sintesis dan ekspresi dari reseptor LDL yang memacu pengambilan dan
katabolisme dari very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) dan LDL-C.
Yang ketiga, berkurangnya sintesis kolesterol intraseluler menghambat sintesis
dan sekresi dari VLDL. Pada pasien dengan non-familial hyperkholesterolemia,
familial hyperkholesterolemia, triglyceridemia primer, dan mixed dyslipidemia,
rosuvastatin menurunkan total cholesterol (TC) (33-46%), LDL-C (45-63%),
Apolipoprotein B (38-45%), non-HDL-C (44-60%), dan triglycerides (10-35%),
dan meningkatkan HDL-C (8-14%).
Mekanisme dari statin yang meningkatkan HDL-C masih belum dapat
dipahami. Beberapa mengajukan mekanisme antara lain: menurunkan laju
katabolisme apolipoprotein A-I (apoA-I), apolipoprotein utama yang behubungan
dengan HDL-C; peningkatkan produksi apoA-I dipicu oleh inhibisi HMG-CoA
7
reductase; peningkatkan kadar apoA-I dengan inhibisi jalur tranduksi sinyal
RhoA
kinase
menghasilkan
aktivasi
peroxisome
proliferators
activated
recevtor-α; dan menginhibisi aktivitas cholesteryl ester transfer protein (CETP).
3. Farmakokinetik
Konsentrasi plasma maksimum (Cmax) dari rosuvastatin dicapai dalam
3-5 jam setelah diminum. Bioavaibility sistemik dari rosuvastatin pada
sukarelawan yang sehat sekitar 20% dengan hepatic extraction ratio 0.63. Dalam
dosis range, Cmax area di bawah kurva konsentrasi plasma (AVC) meningkat
secara linier. Masuknya rosuvastatin dengan makanan mengurangi Cmax
hingga 20% tanpa adanya perubahan absorbsi yang terukur pada AUC. Tidak
ada perbedaan signifikan pada konsentrasi plasma pada asupan pagi maupun
sore. Meskipun dimakan bersama dengan makanan, rosuvastatin secara
signifikan mengurangi kadar LDL-C pada percobaan dengan manusia.
Tidak seperti simvastatin, lovastatin, atorvastatin, dan fluvastatin, baik
rosuvastatin dan pravastatin (senyawa hidrofilik) rnenjalani metabolisme minimal.
Penelitian in vitro menunjukkan radiolabeled rosuvastatin ([J4C]-rosuvastatin)
pada 1-4 μM tidak dimetabotisme oleh microsom hepar manusia atau
heterologously expressed human cytochrome (CYP) P450 enzymes. Pada
hepatosit manusia yang dikultur, 1-4 μM [14C]-rosuvastatin secara lambat
dimetabolisme lebih dari 72 jam (5-50%). Pada sukarelawan yang sehat, 90%
dari [14C]-rosuvastatin ditemukan di faeces dalam keadaan tidak dimetabolisme.
Isozyme yang terlibat dalam metabolisme rosuvastatin adalah CYP2C9 dengan
sedikit sumbangan dari CYP2C19 dan CYP3A4. Metabolisme oleh CYP2C9
menghasilkan metabolit N-desmethyl dosuvastatin, di mana masih memiliki
potensi 17-50% dari senyawa aslinya. 19 jam waktu paruh rosuvastatin adalah
yang terlama diantara statin yang beredar di pasar.
8
4. Pengaruh Pada Hepar dan Renal
Rosuvastatin terutama dieliminasi melalui jalur hepar (72%) dengan
clearance ginjal minimal (28%) setelah injeksi intra vena. Pada pasien dengan
clearance creatinin (CrCI) lebih dari 30ml/menit, kadar plasma rosuvastatin tidak
berubah dibandingkan dengan kontrol normal. Pada insufisiensi renal yang
parah (CrCI < 30 ml/menit), kadar plasma rosuvastatin meningkat tiga kali lipat
dibandingkan kontrol. Pasien memerlukan hemodialisa untuk
mencapai
konsentrasi tetap sekitar 50% lebih tinggi dari normal. Alcohol inducel hepatic
insufficiency meningkatkan baik AUC (5%) dan Cmax (60%) dibandingkan
dengan kontrol yang sehat. Pasien dengan kerusakan liver sedang yang
menerima rosuvastatin, mengalami peningkatan AUC (21%) dan Cmax (100%).
5. Umur
Tidak ada perbedaan signifikan dari konsentrasi plasma yang ditemukan
baik pada pria maupun wanita, berapapun umurnya. Data keamanan dan efikasi
pada populasi tua masih terbatas. Sebuah penelitian farmakokinetik pada 18
pasien berumur 10-17 tahun dengan heterozygous familial hypercholesterolemia
menunujukkan Cmax dan AUC yang mirip dibandingkan dengan dewasa yang
menerima dosis yang sama.
6. Perbedaan Ras
Kadar plasma rosuvastatin pada populasi orang Jepang dan Cina di
Singapura meningkat hampir dua kali lipat dibandingkan kaukasia dari Amerika
Utara dan Eropa setelah menerima dosis yang sama. Orang Asia (termasuk
Filipina, Cina, Jepang, Korea, Vietnam, dan India) yang tinggal di USA
menunjukkan peningkatan dua kali lipat pada kadar plasma rosuvastatin
dibandingkan kontrol kakukasia. Dosis awal 5mg dianggap cukup untuk orang
Asia.
9
7. Interaksi Obat
Dari semua enzim CYP, CYP3A4 berperan paling banyak pada oksidasi
bahan-bahan farmasi. Rosuvastatin hampir tidak dimetabolisme oleh CYP3A4,
maka dari itu terhindar dari interaksi obat pada umumnya. Metabolisme minimal
dari rosuvastatin dilakukan oleh CYP2C9. Pemberian inhibitor CYP3A4 seperti
itraconazole, ketoconazole, dan erthyromycin, tidak merubah farmakokinetik dari
rosuvastatin. Pemberian bersama-sama dengan fluconazole, inhibitor dari
CYP3A4
dan
CYP2C9,
tidak mengakibatkan
perubahan
kadar darah
rosuvastatin. Meskipun tidak ada interaksi signifikan dengan obat yang
dimetabolisme oleh CYP3A4, rosuvastatin pada dosis rekomendasi kurang dari
dari 40mg per hari berinteraksi dengan cyclosporine, antagonis vitamin K,
derivate asam fibric, dan antasida.
Pemberian rosuvastatin 10mg dan dosis standar cyclosporine pada
penerima transplantasi jantung menghasilkan peningkatan tujuh kali lipat Cmax
rosuvastatin (248 vs 40.1 mg/h/ml) dan 10.6 kali peningkatan pada AUC (48.7 vs
4.6 ng/ml) dibandingkan dengan kontrol normal. Berdasarkan penemuan ini,
penerima transplantasi yang diterapi dengan cyclosporine sebaiknya tidak
menerima lebih dari 5mg rosuvastatin per hari dengan pengawasan ketat
terhadap efek sampingnya.
Ada beberapa penelitian dengan minum rosuvastatin dan warfarin sodium
bersama-sama. 18 sukarelawan diberi 40 mg rosuvastatin atau placebo selama
10 hari, diikuti dengan pemberian dosis tunggal warfarin 25 mg disertai
rosuvastatin atau placebo pada hari ketujuh. Dibandingkan dengan penerima
placebo, rata-rata AUC-INR meningkat 10% (p < (0.0001) dan INRmax
meningkat 19'% (p < 0.0001). Pada penelitian kedua, tujuh orang pasien digilir
selama 2 kali 14 hari terapi mendapat dosis harian warfarin dengan rosuvastatin
10mg. Pada akhirnya, 6 dari 7 pasien memiliki INR lebih dari 4.0, berarti terjadi
peningkatan resiko kadar INR dengan pemberian warfarin dan rosuvastatin.
Mekanisme antara warfarin dan statin masih belum jelas, akan tetapi,
metabolisme bersama-sama warfarin dan rosuvastatin oleh CPY29C isoform
mungkin terlibat.
10
Pemberian statin dan derivate asam fibric meningkatkan resiko miopati.
Analisa dari 36 penelitian yang diterbitkan, menunjukkan 0.12% prevalensi
miopati dengan pemberian statin (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, dan
simvastatin) dan fibrates.
Pemberian
gemfibrozil berhubungan
dengan
peningkatan resiko miopati dibandingkan dengan fenofibrate atau bezafibrate.
Gemfibrozil mempengaruhi farmakokinetik dari statin dengan menghambat
glucoronidasi dari statin, dimana merubah bentuk asam terbuka menjadi lakton
untuk metabotisme CYP450, dan berpotensi menghambat uptake rosuvastatin
oleh OATPs.
Penelitian pada 20 sukarelawan sehat yang diterapi dengan gemiibrozil
600mg atau placebo 2 kali per hari selama 7 hari dan pemberian rosuvastatin
80mg menunjukkan peningkatan rosuvastatin AUC(0-t) 1.88 kali lipat (90%
confidence interval [CI]: 1.60, 2.21) dan Cmax (2.21 kali lipat; 90% CI: 1.81, 2.69)
dibandingkan dengan placebo. N-desmethyl rosuvastatin AUC (0-t) dan Cmax
menurun sampai 39%. Percobaan kedua pada sukarelawan sehat yang
menerima gemfibrozil dan dosis tunggal rosuvastatin menunjukkan peningkatan
2.2 kali lipat dan 1.9 kali lipat pada Cmax rata-rata dan AUC rata-rata
rosuvastatin. Pada penelitian ketiga pada 14 sukarelawan sehat, tidak ada
perbedaan signifikan pada Cmax rata-rata atau AUC rata-rata atau efek samping
ketika rosuvastatin 10mg per hari disertai pemberian fenofibrate 67mg tiga kali
per hari.
Terapi statin-fibrate menunjukkan kombinasi potensial pada pasien
dengan
dislipidemia. Akan tetapi fibrate dapat merusak fungsi hati dan
meningkatkan kadar statin. Maka dari itu, pasien dengan gagal hati sebaiknya
tidak menerima kombinasi ini. Gagal ginjal ringan dapat meningkatkan resiko
miopati karena fibrate, diekskresinan melalui ginjal. Fenofibratres sebaiknya
dipertimbangkan dalam kombinasi dengan rosuvastatin.
Pemberian rosuvastatin 40mg bersama dengan antasida dengan jarak 2
jam pemberian dapat menurunkan kadar rosuvastatin sampai 50%. Rosuvastatin
tidak memiliki interaksi obat yang signifikan dengan digoxin dan kontrasepsi oral.
11
8. Effikasi Klinis
Effikafsi klinis dari rosuvastatin diteliti pada lebih dari 20.000 pasien
dengan gangguan ginjal (53%), hipertensi (52%), penyakit kardiovaskuler (36%),
DM (17%), dan umur lebih dari 65 tahun (31%). Pada penelitian dengan placebo,
10mg rosuvastatin mengurangi kadar TC (35%), LDL-C (50%), non HDL (50%),
Apo-B (40%), dan TG (8%) dalam 12 minggu terapi. Dosis rekomendasi
maksimum dari rosuvastatin adalah 40mg tiap hari.
Dalam tujuannya untuk mencari efek rosuvastatin pada pengurangan
resiko kardiovaskuler, Astra Zeneca telah merancang penelitian dengan nama
GALAXY. GALAXY memiliki fokus program: profil lipid atherogenik, perubahan
volume atheroma, dan mortalitas-morbiditas kasus kardiovaskuler.
VI. Pengaruh Terhadap Profil Lipid Atherogenik
Salah satu penelitian membandingkan kemampuan rosuvastatin dengan
statin lainnya adalah Statin Therapies for Elevated Lipid Levels Compared
Across doses to Rosuvastatin (STELLAR). Dalam 6 minggu, STELLAR
membandingkan rosuvastatin (10-40 mg) dengan atorvastatin (10-80 mg),
simvastatin (l0-80 mg), dan pravastatin (10-40 mg). Rosuvastatin (n = 473)
menurunkan LDL-C sampai 46-55% dibandingkan dengan 37-51% atorvastatin
(n = 641), 28-46% simvastatin (n = 648), dan 20-30% pravastatin (n = 485).
Rosuvastatin mengurangi LDL-C 8.2% dibandingkan atorvastatin, 26%
dibandingkan pravastatin, dan 12-18% dibandingkan simvastatin (10-80 mg).
Rosuvastatin juga menurunkan TG lebih signifikan dibandingkan statin lainnya,
dan juga menurunkan TG lebih signifikan dibandingkan simvastatin dan
pravastatin. Selain itu rosuvastatin menigkatkan HDL-C 7.7-9.6% dibandingkan
dengan 2.1-6.8% pada grup lainnya.
Aspek unik dari program GALAXY adalah skala dan cakupan dari subpopulasi yang dipetajari. Grup spesifik termasuk DM tipe II, pasien hemodialisa,
pasien dengan gagal jantung kongestif, dan grup etnis yang spesifik.
12
13
14
1. Perubahan Volume Atheroma
Terdapat
penelitian
mengenai
keuntungan
dari
statin
dengan
mengevaluasi efek langsung dari terapi pada plak ethromatous dengan satuan
carotid intima , media thickmess (CIMT) dan volume plak koroner. Penelitian
seperti Atherosklerosis Progression in familial hypercholestrolemia (ASAP) dan
Arterial Bioiogy for lhe Investigation of the Treatment Effects of Reducing
cholesterol (ARBITER) menunjukkan kemampuan B-mode Ultrasound untuk
secara non invasive menilai perubahan kuantitas plak karotis dengan terapi
statin.
2. Pengaruh pada kecacatan dan kematian kardiovaskuler
Penelitian oleh Justification of the Use of statins in Primery prevention: an
lntervensional Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) mengevaluasi efek dari
rosuvastatin pada diabetes, atherotrombosis, dan osteoporosis.
Dan penelitian oleh A study to evaluate the Use of Rosuvastatin in
subjects On Regular Hemodialisis: An assesment of survival and cardiovascular
events (AURORA) meneliti efek dari rosuvastatin 10md/hari terhadap mobiditas
dan mortalitas 2750 pasien hemodialisa dengan gagal ginjal stadium akhir.
The Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA)
III meneliti apakah rosuvastatin 10mg, mengurangi mortalitas kardiovaskuler,
non-fatal MI, dan non-fatal CVA.
V. Keamanan
Pada penelitian dengan 12.500 pasien dengan rosuvastatin 5-80mg
selama 6-97 minggu, angka kejadian efek sampingnya sama dengan statin yang
beredar di pasar saat ini. Miopati yang dilihat dari peningkatan kreatinin kinase
yang menigkat tiga kali lipat dari normal. Dipstick-proteinuria dengan GFR normal
pernah dilaporkan. Hepatotokisistas dapat dilihat dari peningkatan serum
transaminase yang meningkat hingga tiga kali normal.
15
Pengawasan obat
Oleh FDA Agustus 2003, disarankan monitor ketat pada pasien di atas 65
tahun, hypothyroid, renal insuffisiensi, dan orang-orang yang beresiko tinggi
terkena miopati 5 mg dosis awal diperuntukkan bagi pasien pengguna cyclosporine untuk mencegah efek samping. Dosis maksimum 10 mg diberikan
untuk pasien pengguna gemfibrozil atau gangguan ginjal parah.
VI. Penutup
Sejak penemuan metabolit jamur yang menghambat HMG-CoA reductase,
statin sebagai obat utama dalam menurunkan LDL-C. Selanjutnya, pedoman
pengobatan merekomendasikan terapi agresif untuk meningkatkan hasil dari
CHD dengan menurunkan LDL-C. Dengan karakteristik kimia yang unik, daya
ikat yang meningkat, dan metabolisme yang minimal, rosuvastatin memiliki
keamanan yang sama dengan statin yang beredar tapi dengan efikasi yang
berbeda.
16
VII. Daftar Pustaka
Brower HB. Benefit-risk assessment of rosuvastatin 10 to 40 milligram. Am. J. Cardiol.
92(4B), 23K-29K (2003).
Cannon CP, BraunwaldE, McCabe CH. et al. Intensive versus moderate lipid lowering
with statins after acute coconary syndromes. N. Engl. J. Med. 350(15),
1495-1504 (2004).
Castelli WI, Anderson K, Wilson PW et al. Lipid and risk of coronary heart disease. The
Framingham Study. Ann. Epidemiol. 2(1-2), 23-28 (1992).
Downs JR, Clearfield M, Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with
lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of
AFCAPS/TexCAPS. JAMA 279, 1615-1622 (1998).
Endo A. The origin of the statins. Atheroscler. Suppl. 5(3), 125-130 (2004). Important
historical reference.
Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol Education
Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high
blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Arch. Int. Med. 248,
36-69 (1998).
Ferdinand KC, Clark LT, Watson KE, et al. Comparison of efficacy and safety of
rosuvastatin versus atorvastatin in African-American patients in a six-week trial.
Am. J. Cardiol. 97(2), 229-235 (2006).
Grundy SM, Cleeman HI, Merz CN et al. Implementations of recent clinical trial for the
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
J. Am. Coll. Cardiol. 44(3), 720-732 (2004).
Kjekshus J, Dunselman P, Blideskog M, et al. A statin in the treatment of heart failure?
Controlled rosuvastatin multinational study design and baseline characteristics.
Eur. J. Heart Fail. 7(6), 1059-1069 (2005).
LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in
patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med. 352(14), 1425-1435
(2005).
Leiter LA, Palmer M, Kallend D. Rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in
high-risk patients with hypercholesterolemia: early results of the POLARIS
study. Atheroscler. Suppl. 6, 113 (2005).
Mckenney JM. Efficacy and safety of rosuvastatin in treatment of dyslipidemia. Am J.
Health Syst. Pharm 62(10), 1033-1047 (2005).
17
MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant
vitamin supplementation in a coronary heart disease death: early safety and
efficacy experience. Eur. Heart J 20(10), 725-741 (1999).
Nissen SE, Nicholis SJ, Sipahi I et al. Effect of very high-intensity statin therapy on
regression of coronary atherosclerosis the ASTEROID trial. JAMA 295(13),
1556-1565 (2006).
Product
Information: Crestor, rosuvastatin calcium tablets. Astra
Pharmaceuticals, DE, USA (PI issued 8/2003) reviewed 8/2003.
Zeneca
Raina A, Pickering T, Shimbo D. Statin use in heart failure – a cause for concern? Am.
Heart J. 152(1), 39-49 (2006).
Ridker PM; JUPITER study group. Rosuvastatin in the primary prevention of
cardiovascular disease among patients with low levels of low-density
lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein:
rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 108(19), 2292-2297
(2003).
Scheneck DW, Birmingham BK, Zalikowski JA et al. The effect of gemfibrozil on the
pharmacokinetics of rosuvastatin. Clin. Pharmacol. Ther. 75(5), 455-463
(2004).
Schuster H, Barter PJ, Stender S et al. Effects of switching statins on achievement of
lipid goals: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin
therapy (MERCURY I) study. Am. Heart J. 147, 705-712 (2004).
Shah PK. Low-density lipoprotein lowering and atherosclerosis progression: does more
mean less? Circulation 106(16), 2039-2040 (2002).
Shephera J, Cobbe SM, Ford et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin
in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention
Study Group. N. Engl. J. Med. 333, 1301-1307 (1995).
Stelenhoef AC, Balantyne CM, Satti C, et al. A comparative study with rosuvastatin in
subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS study. Eur. Heart J.
26(24), 2664-2672 (2005).
Topol EJ. Intensive statin therapy – change in cardiovascular prevention. N. Engl J. Med.
350, 1562-1564(2004).
Toth PP. High-density lipoprotein as a theraupetic target: clinical evidence and treatment
strategies. Am. J. cardiol. 96(9A), 50K-58K (2005).
Wiviott SW, Cannon CP, Morrow D et al. Can low-density lipoprotein be to low? The
safety and efficacy of achieving very low, low-density lipoprotein with intensive
statin therapy a PROVE IT-TIMI 22 substudy. J. Am. Coll. Cardiol 46,
1411-1416 (2005).
18