uji klinik obat tradisional

Volume 4 No. 1
9
Warta Tumbuhan Obat Indonesia
UJI KLINIK OBAT TRADISIONAL
DARMANSJAH
SATUJIKLINIK
OBAT,
FKUl
IAN
PENDAHULUAN
u
JI klinikobat merupakanpenelitianMinik yang sulit dipahami
di negara berkembang. Anehnya, Jepang juga hingga
sekarang mengalami kesulitan yang sama. Dasar-dasarnya,
walaupun dimengerti, sering tidak dapat diterima oleh sponsor atau
peneliti. Misalnya, penggunaan plasebo sebagai kontrol pembanding
meskipun disain studi mengharuskan pemakaiannya (plasebo), masih
sulit terlaksana
Dengan latar belakang di atas maka ketika saya diminta untuk
memberi ceramah mengenai uji klinikobattradisional,sayabertanya
apa yang hams saya berikan supayadapat berguna bagi Kelompok
Kerja ini. Karena~adahakekatnva uii klinik obat tradisional tidak
banyak berbeda denpan uii klinik obat Barat. walaupun memang
terda~atmasalah khas dalam ~erkembanganobat tradisional. Uji
klinik obat Barat-pun tidak sederhana, dan banyaknya kesulitan
mungkin sesuai dengan banyaknyauji klinik. Setiap uji klinik (obat
Barat) merupakan penelitian yang khaspula, yang berbedamenurut
obat, tujuan, disain, parameter pengukuran, pelaksanaan, penyulit,
analisis, publikasi, dan sebagainya. Jika ditanyakan bagaimana
melakukan uji klinikobat tradisional,jawabannya terkandung dalam
beberapa buku. Karena itu tidak dapat diberi penjelasan sederhana
yang tuntas, dan pembaca atau peserta diharapkan merujuk lebih
lanjut ke buku-buku uji klinik serta FDA Guidelinesfor Clinical
Trials mengenai design dan pelaksanaannya. Jika dalam makalah
ini tidak disebut secara khusus "obat tradisional", makapengertian
"uji klinik" berlaku untuk obat Barat maupun obat tradisional.
Uji klinik merupakan penelitian klinik yang harus direncanakan
dan dilaksanakan secara multidisiplin. Apalagi dengan
diberlakukannya Pedoman Good Clinical (Trial) Practice (GCP)
sejak sekitar tahun 1991 di Amerika, EC, dan Jepang, yang
mengharuskan uji klinik dikelola secara baik sehinggadapat dijaga
masalah hak azasi manusia dengan lebih ketat dan dijamin
kualitasnya (qualifyasstrrance). Sebentar lagi mungkin jumal yang
baik tidakmau menerimapublikasi uji klinikjikatidak berpedoman
pada GCP. Hal ini menyebabkan banyak sekali terbentuk Contract Researclz Organization (CRO) di Amerika dan EC untuk
membantu perencanaan dan pelaksanaan uji klinik. CRO juga
menlpermudah pekerjaan Iiponsor dart peneliti.
1 bahwa pengobatan formal dengan
IDewasa in i dirasaka~
menggunakan ()bat Barat 1:,elurn dapat 'enjawab semuamasalah
..
kesehatan. krelalvltas yang di.jan.jikan dalam uji klinik tidak selalu
seperti yang diharapkan, dan efek samping kadang-kadang lebih
mengganggu dari efek yang baik. Di lain fihak, pengobatan altematif
memperoleh popularitas di seluruh dunia Namun dari sekian banyak
pengobatan altt:matif, ban yak pula yang tidak efektif. Kita perlu
memilah antara yang berg1Jna dan yang tidak berguna. Karena itu
melakukan uji ltlinik yang baik dewasa ini merupakan terobosan
..
,- tradisional yang lebih luas.
dalam penerimaan
pcnguoatan
- n .
Uji klinik dan pemasaran obat
*.... klinik yang sangat erat
Uji klinik merupakan penellrlan
hubungannyadengan otorisasi pemasaran obat, walaupun sesudah
obat itu dipasarkan masih dilakukan jenis uji klinik yang bersifat
lain. Perbedaan terletak terutama dalam ha1 pembuktian efektivitas
sebelum pemasaran, sedangkan sesudah pemasaran perlu dilakukan
jenis uji klinik yang akan menjelaskan pemakaian obat secara lebih
terinci (misalnya, berhubungan dengan adanyapenyakit lain atau
dalam kombinasi tertentu, ataupun mencari dosis yang lebih tepat).
Obattradisional sebenamya tidakmemerlukan uji klinikuntuk
persetujuan pemasaran selama klaim obat tersebut hanya untuk
mengobati ge.jala Namun untuk setiap obat tradisional yang akan
dikemas dan diproduksi oleh industri, selalu akan lebih baikjika
tersediabuhti klinis bahwa obat itu bemanfaat, sehingga si pemakai
yakin bahwa klaim itu benar. Terutama jika tersedia obat Barat
yangarnpuh, iamemerlukan pembuktian efektivitasmelalui uji klinik
untuk ijin pemasaran. Uji klinikjenis ini merupakan explanatory
study, yaitu dirancang dengan ketat, mengikutsertakan penderita
denganpenyakit yang jelas dan batas-batas yang tegas, memenuhi
perhitunganjumlah sampel, pengukuran parameter yang obyektif,
dan jika tidak berlawanan dengan hak azasi manusia diharuskan
menggunakan kelompok kontrol plasebo. Jika penelitian dengan
plasebo sudah pemah dan tuntas membuktikan efektivitasobatnya,
maka dalam studi berikutnya tidak perlu lagi memakai kontrol
plasebo.
Memilih disain uji klinik
Disain uji klinik merupakan deskripsi bagaimanauji klinikakan
dilaksanakan dengan memilih dari berbagai jenis pilihan, supaya
memperoleh rencana yang cocokdengantujuan penelitiannya. Disain
dapat ditentukan dari berbagai kombinasi di bawah ini, sehingga
dapat menjawab pertanyaan studi secara optimal.
Tabel 1. Clinical Trial Design Aspects
(dari: Textbook of Pharmaceutical Medicine, page 240)
-------------------------.
......................................
Pilot/pivotal
Open (open labe
ind
Controlled (compararzve~/uncontrolled(open)
Placebo/active comparator
Parallel/cross-over/matched pairs
6. Dose response4nal doseldose-escalation dose-titration
response/concentration-response
1.
2.
3.
4.
5.
Membuat disain uji klinik yang berbobot memerlukan
keterpaduan antara metode penelitian, farmakologi klinik,
pengetahuan penyakit yang akan diteliti dan pengelolaannya, prinsip
statistik, serta dasar-dasar uji klinik. Hal ini membutuhkan suatu
pendekatan secara multidisiplin.
Kapan plasebo dipakai?
Untuk dapat mengukur hasil terapeutik suatu obat baru dapat
dilakukan pembandingan dengan plasebo atau obat standar, yang
merupakan obat yang diakui sebagai yang terbaik padawaktu ini.
Pilihan antara menggunakan obat standar atau plasebo, atau duaduanya, tergantung dari penyakitnya, obat yang sekarang digunakan,
relevansi metode penelitiannya,dan tujuan uji klinik.
10
Warta Tumbuhan Obat Indonesia
Memakai plasebo merupakan teknik untuk dapat mencapai 3 ha1
(WHO TRS 1975: Guidelinesfor Evaluation of Drugs in Man,
page 48):
1. Membedakan efek suggestability, personality, attitude,
anticipation, yang ada pada penderita, dokter, dan observer.
Bias ini akan menambah atau mengurangi efektivitas obat
sebenarnya atau mengubah persepsi efek samping, yang
sebenarnya tidak ada hubungannya dengan obatnyasendiri.
2. Plasebo merupakan kontrol terhadap perubahan yang
ditimbulkan oleh penyakitnya sendiri dalam hubungannya
dengan waktu. Penderita hampir selalu berkonsultasi mengenai
penyakitnyapada waktu keluhannyamemuncak.Kitajugatahu
bahwa sesudah itu penyakitnya sering akan mereda kembali
secara alamiah. Hal ini akan dipersepsi sebagai efek
penyembuhan obat.
Untuk menghindarkan tejadi konklusi positif atau negatifpalsu.
Plasebo terutama diperlukan untuk menunjukkan efektivitas
dalam fase premarketing (fase 11). Sekali efektivitas suatu
obat sudah dibuktikan secarameyakinkan (mungkin lebih dari
satu kali) melalui plasebo, maka studi lain tidak dihamskan lagi
memakai plasebo.
Plasebo digunakan dalam situasi seperti di bawah ini:
1. Jika tidak terdapat obat standar yang diakui.
2. Pengobatan standar yang ada ternyata memang tidak efektif,
meragukan, atau tidak terbukti.
3. Obat yang akan diuji merupakan obat dengan mekanisme atau
cara pemberian baru.
4. Pengobatan standar tidak cocok sebagai pembanding
(perbedaan cara pemberian, dosis, dan sebagainya).
5. Respons hanya dapat diukur sebagai parameter subyektif.
6. Reaksi plasebo cukup besar (diare, influenza, sariawan,
perdarahan hidung, dan sebagainya).
Adajuga beberapa kriteria di mana sebaiknya plasebo tidak
dipakai, yaitu jika:
I. Tidak etis untuk tidak mengobati dengan obat aktif, jika ini
efektif. Misalnya pada tuberkulosis.
2. Tidak praktis untuk membandingkan cara pemberian iv dan
oral, kecuali dapat digunakan double dummy technique dengan
baik.
3. Respons plasebo sudah diketahui, dan kita hendak menguji
respons terhadap berbagai dosis.
Masalah uji klinik
Beberapa waktu yang lalu PUKO dihadapkan padapermintaan
duauji klinik yang sulit penyelesaiannya. Kedua-duanya hendak
dilakukan untuk tu.juan ijin pemasaran. Kasus pertama ialah suatu
obat berupa hormon, dimakan per oral beberapa minggu sebelum
persalinan, dan diindikasikan untuk melunakkan serviks uteri
sehingga pembukaan serviks dapat terjadi cepat dan waktu
persalinan diperpendek. Obat seperti ini, yaitu yang digunakan
sebagai profilaksis, selalu sulit sekali dinilai. Karena siapa yang
akan dapat meramalkan, seandainya obat itu tidak digunakan,
apakah partusjuga tidak akan terjadi secara normal? Hal seperti
itu juga terlihat pada pembuktian efektivitas vaksin atau keampuhan
suatu obat dalam mencegah efek samping suatu obat. Suatu vaksin
yang dibuat untuk mencegah infeksi dalam suatu u.ji klinik, tidak
dapat memastikan apakah orang percobaan benar akan terpapar
1998
kuman yang "akan membuatnya sakit". Begitupun penderita yang
akan dicegah terhadap suatu efek samping tidak diketahui akan
terkena efek samping atau tidak. Jika, misalnya, efek samping akan
terjadi dengan rate sebesar80%makamasih dapat dihitung dengan
cukup akurat apakah obat yang akan mencegah efek samping tadi
benar akan mencegahnya, yaitu dengan menurunkan rate
kejadiannya dari 80% ke 30%, misalnya. Tetapi jika rate efek
samping itu sekitar 1 per 1000, maka uji klinik yang biasa tidak
akan dapat mendeteksinya (karena akan memerlukan ribuan
orang percobaan), apalagi membuktikan apakah suatu obat
profilaktik dapat mengurangi rate kejadian efek samping tersebut.
Kembali ke masalah obat hormon tadi, kasus ini dibahas dalam
suatu pertemuan antara sponsor dan PUKO. Segera timbul
keraguan pada semua peserta, termasuk sponsor, apakah studi
seperti ini layakdilakukan?Bukan sajakarena sulitnyamenilaisuatu
profilaksis seperti ini, tetapi juga dari segi ilmiah dan kebenaran
tujuan pemasaran obat ini, belum lagi ekses yang akan terjadi
seandainyaobat ini berhasil dipasarkan. Jika indikasi yang benar
ialah untuk para primi, maka semua orang yang akan melahirkan
walaupun sudah mempunyai banyak anak akan diberi pengobatan
tersebut (Just in case!). Maklum, cukup banyak dokter berfikir
seperti itu. Selain itu, praktek pemasaran akan mudah
mengarahkannyakepemakaian yang tidak baikuntuk menjual lebih
banyak. Masih terdapat kemungkinan bahwa hormon tersebut,
walaupun diberikan padaakhir masa kehamilan, dapat menimbulkan
masalah terhadap bayinya kemudian hari.
Walaupun makin jelas bahwa kita harus menolak permintaan
uji klinik ini, kami masih mengkonsultasikannya kepada 3 orang
ahli kebidanan yang kami anggap mempunyaijudgementyang baik.
Hasilnya tidak mengecewakan, karenajawabann tya sama de:ngan
kami, sehinggauji klinik itu karni tolak.
Kasus kedua merupakan uji klinik suatu prc:kursor NSAID,
yang dalam tubuh akan dipecah sebagai suatu NSAID yang sudah
lazim dipakai. Efeknya, tidak seperti obat asalnya, terjadi setelah
beberapa hari, dan karena itu hanyadiindikasikan untukpenyakit
yang kronis. Selama setengah tahun kami berdebat, bagaimana
melakukan uji klinikobat ini untuk membuktikan efektivitasnya.
Masalah terutama berkisar pada pertanyaan apakah obat ini hams
diuji dengan obat standarnya atau dengan plasebo. Obat ini hanya
beredar di satu negara namun belum pernah dilakukan uji klinik
untukmembuktikan efektivitasnya dengan pembanding plasebo.
Setelah kami periksa dalam FDA Guidelines, dinyatakan "harus
diuji dengan plasebo". Reaktor plasebo untuk rasa sakit sudah
dikenal sejak 1930-an, yaitu sebesar 35%, sehingga setiap obat
analgesik hams diuji terhadap plasebo. ~enderitanyatentu dipilih
sesuai dengan indikasi obat tersebut, misalnya artritis. Jumlah N
diperhitungkan cukup dengan menggunakan 2x45 penderita, untuk
menun.jukkan perbedaan 30%. Sedangkan parameter yang diukur
berbentukobyektifdan subyektif Sponsortidak menyetujui plasebo
sebagai obat pembanding, dan ini disokongoleh 2 orang dari PUKO.
Permasalahan ini dibawakan ke suatu pertemuan internasional
untuk dapat masukan dari para pakar reumatolog. Akhirnya
dibenarkan bahwa harus digunakan kelompok plasebo, lebih baik
lagi ditambah dengan kelompok ketiga yang diberi obat standamya.
Dengan demikian 6 bulan berlalu untuk menentukan sikap ini, dan
sponsomyamenarikdiri karena khawatir bahwaobatnya tidak akan
lebih baikdaripada plasebo. Tanpastudi dengan disain yang benar,
obat ini tidak akan dapat dipasarkan di negara yang baik
peraturannya.