perkembangan terapi osteoartritis

[-
'-.''**.....'**.'..
t. i ;:i.: :i;: t,'riiir
r ,:
PERKEMBANGAN TERAPI
OSTEOARTRITIS
Rawan Broto
Sub Bagian Rematolagi Bagian llmu Penyakit Dalam FK UGM(
SMF PenyakitDalam RSUP Or' Satdiito
Yogyakarla
ABSTRACT
Asboafthritis (OA) is now being thougllt of as the final common pathway of change in
ctamaged synovial joint charactetized by focalcattilage loss and accompanying bone response'
It is n6 longer regarcted as a boring degenerctive disease that must be accepted as the inevi'
tabte concequeice of ageing and trauma Almost 16 mi ion people in the United States have
aA. A ntional app,oach ta the treatment of OA can only be achieved by underctanding the
pathogenesis oi inis ,lisoraer. A good treatment prognm can help releaved ioint pain and
stl/fne"ss,inrprovesTointmovenentandpatient'sabititiesThetreatmentprogranshouldin
clude a combination of non farmacologic thetupies (e.g, physical and/ot occupational the@py'
pro'
aerot)ic exercise, weight conttol, patient educations and social tommunication with health
injeclion'
steroid
fessionals) an(l fam;cologic therapies (e g' medication with topical analgetic,
opioirl/noi opioitl analgesi;, A/S,4/D). The prcblemwlth OA meclicatlon in the and of the millenium
is the nedication giv;d to the patient should not only relievec! their pain and stiffness bot also
retluces lhe sitle effecls and clevelops the cellularc autotityc enzyme's balance in the synovial
joint. Most palient with OAwittnever need surgery. HoweveL surgery may helpful whenthere is
majot Jon! danage and pcts$tenl joinl pain
Key wards
:
Osteoafthritis pathogenesis-rational approach-medication -surgery
PENDAHULUAN
Osteoartritis (OA) adalah suatu sindroma
hl'nrs yang ditandai dengan menipisnya
kartilago secara progresif, disertai dengan
pembentukan lulang baru pada trabekula
subkondral dan terbentuknya kartilago serta
tulang baru pada tepi sendi (osteofit). Proses
OA secara histopatologis ditandai dengan
menipisnya kadilago disertai pertumbuhan dan
remodetling tulang diikuti dengan atrofi dan
destruksi tLrlang disekitarnya (Brandt, 1 993)
Penyakit radang sendi ini mulai dikenal
pada akhir abad '19 dan pada waktu itu
dipandang sebagai akibat dari suatu proses
aus karena dipakai selama hidup (wear ard
fears). Menjelang akhir abad 20, penyakit
kelainan sendi ini adalah penyebab utama
gangguan muskuloskeletal di seluruh dunia
dan dianggap sebagai penyebab kecacatan
yang kedua diAmerika serikatsetelah penyakit
jantung iskemik (Schumacher, 1 987)
Di Amerika SFl|kdl dan Eropa hampir
semua orang mengalami degenerasi sendi
setelah usia 40 tahun. Gambaran radiologis
OA di Amerika Serikat ditemui pada populasi
.lewasa sekitar 37% dan merupakan B0% dari
populasidiatas 75 tahun. Jumlah penderita oA
per tahunnya mencapai 16 juta orang
(Moskowitz, 1997). Data di lnggris menunjukkan 52% orang dewasa mempunyai gambaran
radiologis OA dan meningkat menjadi 85%
101
Pertemuan llmiah Tahunan ttnu pennkit
Dakn lggg
selelah 55 tahun. Wanita 2 kali tebih banyak
menderita OA dibanding pria, terutama OA
sendi lutut pada umur kurang dari 50 tahun,
lebih dari 50 tahun perbandingannya hampir
sama (Moskowitz, 1990: chosh, 1990:
Darmawan, '1997). Data ditndonesia didapat
dari Malang dimana prevalensinya sekitar 1O
13,5%, sedang di pedesaan Jawa Tengah
prevalensi OA klinis sekitar 5,j% (lsbagio,
-
19e6).
Perbedaan variasi pekerjaan dan gaya
hidup masing-masing ras mempengaruhi OA
secara anatomis, misalnya ras di Cina
tenggara lebih banyak menderita OA pinggang
dibanding orang lnggris yang sama-sama
tinggal di Hongkong (l,4oskowitz, j99O).
Osteoartritis sendi lulutiarang pada ras mon_
goloid, begilu pula OA sendijaritangan jarang
pada ras Afro-karibian Hutton, 1990).
Para pakar yang meneliti penyakit ini
sekitar tahun 1989 berpendapat bahwa OA
ternyata merupakan penyakit sinovia sendi
yang multi faktorial. OA dapat dipandang
sebagai penyakit gangguan homeostasis dari
metabolisme kartilago dengan kerusakan
slruklur proteoglikan yang penyebabnya
belum jelas diketahui. Jejas mekanis dan
kimjawididuga merupakan faktor penting yang
merangsang terbentuknya molekul abnormal
dan produk degradasi kartilago didalam cairan
sinovial sendi yang menyebabkan terjadinya
rnllamasi sendi. kerusakan khondrosit dan
nyeri pada sendi (chosh, 1990; pelletier.
1993).
Permasalahan terapi OA sekarang adalah
lidak sekedar memberi terapi pada nyeri dan
kekakuan sendi saja. namun bagaimana
mengurangi efek samping obat dan memper_
baiki keseimbangan enzim autolitik selular
didalam struktur kartitago yang trrganggu
akrbat tejas mekanis dan kimiawiyang terjadi.
Sludi farmakologr untuk OA yang banyak
dilakukan sekarang ada la h bagaimana
menemukan obat baru yang menghambat
10?
enzjm autolitik seluler produk lisosom sepedi
prokolagenase, agrekanase, metaloprote
inase, stromelisin dan kolagenase yanq
berpen9aruh pada degradasi alau sUpresi
komponen makiks ekstraseluler {proleoghkan.
hyaluronan dan kolagen) serta usaha unluk
menghambat sitokin. Selatn itujuga baga,mana
caranya mengendalikan sistem delivery obaf
dengan tujuan memperbaiki etika;i dan
toleransiobatuntuk menghindari efek samping
sekecilmungkin (Dunkin, 1996; Katim, 1999).
Dalam rnakalah ini akan dibahas
perkembangan terapi osteoartritis dan
mekanisme yang mendasarinya.
Patogenesis Osteoartritis
Komposlsi kartilago oormal me gandl tng
hanya salujenis selyang sangalspesittk yait;
kondrosit yang berperan dalam mensinlesis
dan memelihara matriksekstraseluler. Lratriks
kartilago terutama mengandung 15% kolagen,
3,6% proteoglikan dan B0% air. Kotagen
merupakan molekulprotein yang sanqat kuat
berfungsi sebagai kerangka bagi kartilago
yang membatasi pengembangan berlebihan
agregat proteoglikan. proteoglikan merupakan
senyawa kompleks yang tersusun atas
molekul glikosaminoglikan berupa 100 rantai
khondroitin sulfal dan 50 keratan sulfat yang
melekat pada inti protein. protein globuler
tersebut membantu menstabilkan ikatan
proteoglikan dengan asam hialuronat.
Proteoglikan bersama asam hialuronat
membentuk agregai Vang dapat mFnghjsap air
dalam benluk gel dalam kerangka kolagen.
Setiap rantaiasam hialuronat menqikat 20 100
proleoglikan dan membentuk madsa molekul
samp€i 5 x 103dengan panjang 5 im, sehinqga
matriks kartilago mengembang sedemikian
rupa membenluk banlalan yang baik spsuai
dengan fungsi kartilago menahan lekanan
muatan dan kembali kebentuk sernlrla bila
tekanan hilang. Kondrosit terlanam dalam
matriks dan mempertahankan keseimba gan
Ra\r/an Bralo - Perkembangan Tetapi Osteoadritis
kolagen untuk kekuatan, sedang proteoglikan
unluk elastisitas (Hardingham & Bayiiss'
1990). Jadi sifat fisis dan mekanik kartilago
lerqanlunq kepada integrilas kerangka kolagen'
srniesis dan retensi tinqginya proteoglikan di
dalam keranqka kolagen tersebut (Dingle'
1991; Pooled, 1993 cll lsbagio' 1998)
Para ahliyang meneliti penyakit inisekaranq sepakat bahwa OA merupakan penyakit
oanoouan homeo slasis metabolismF karlilago
i"nq-an t erusakan struklur proLeoglikan
kartilago yang penyebabnya diperkirakan
multifaktorial antara lain oleh karena faktor
umur, stres mekanis atau kimiawi, penggunaan
sendi yang berlebihan defek anatomik.
obesitas. genelik. humoral dan faktor
kebudayaan (Moskowitz, 1990). Jejas mekanis
dan kimiawi diduqa merupakan faktor penting
yang merangsang terbentuknya molekul abnormal dan produk degradasi kartilago didalam
cairan sinovial sendi yang mengakibatkan
lerradi inflamasi sendi. l^erusatan khondrosil
ran rasa nyerilGhosh, '1990 Pellelier. 1993)
Skema proses dasar terjadinya OA dapat
dilihat pada gambar 1.
Beberapa penelitian juga membuktikan
bahwa peningkatan degradasi kolagen akan
menqubah keseimbangan metabolisme
kartilago. Kelebihan produk hasil degradasi
matriks kartilago ini cenderung berakumulasi
di sendi dan menghambat fungsi kartilago
se(a mengawali suatu respon imun yang
menyebabkan inflamasi sendi (Pelletier, 1990)
Rerata perbandingan antara sintesis dan
pemecahan matriks kartilago pada penderita
OA kenyataannya lebih rendah dibanding normalyaitu 0,29 dibanding 1(Dingle, 1991)
Pada kartilago penderita OA juga teriadi
proses peningkatan aktivitas fibrinogenik dan
penurunan aklivitas librinolitik Proses ini
menyebabkan terjadinya penumpukan
trombus dan komplek lipid pada pembuluh
darah subkondral yang menyebabka n
lerjadinya iskemia dan nekrosis jaringan
subkhondral tersebut (Ghosh, 1992) Peran
makrofag didalam cairan sendi juga penting,
yaitu apabila dirangsang oleh iejas mekanis
akan memproduksi sitokin ahtivalor plasmino
qen (PA) yang disebut katabolin Sitokin
Grsebut adalah lnterleukin-1p (lL-l8)' lL 6'
TNF (-[ dan l|, dan interferon (lFN) {l dan r
(Moskowitz, 1g9O; Pelletier' 1993; Dingle,
1991)
Sitokin-sitokin tersebut diatas akan
meranqsang kondrosit melalui reseptor
permukaa,l spcsiflk unluk memproduksi Coloni
slimulalitlq raulors (csFs) yang scbalil'nya
akan mempengaruhi monosit dan PA untuk
mendegradasi kartilago secara langsung'
Penderita OA mempunyaikadar PAyang tinggi
pada cairan sendinya {Moskowitz l990)
Silokrn lnt iuqa mempelcFpat resolpsi malriks
kartilago (Ghosh, 1992)
Sitokin yang lain yaitu lL 1 mempunyaiefek
multipel pada sel cairan sendi, yaitu
meningkatkan sistesis enzim
Ganlbar 1. Proses dasar terjadinya OA
(dikutip dari lsbagio, 1998)
.
Ya ng
dan
yaitu
stromelisin
kartilago
mendegradasi
dan
proses
sintesis
kolagenosa. menghambat
percobaan
perbaikan normal khondrosit Pada
103
_f
Pertemuan
Iniah Tahunan llnu PenyakitDalan 1999
binatang ternyata pemberian human recombi-
pula kompres lokal panas atau dingin, ultra-
nant lL' lo sebesar 0,01 ng dapat menghambat
sistesis glukoaminoglikan sebanyak 50% pada
sound dan stimulasi (rangsangan) listrik.
Faktor nutrisi misalnya jenis makanan tidak
hewan normal (Dingle, 1991). Khondrosit
penderita OA mempunyai reseptor lL-1 2 kali
lipat lebih banyak dibanding individu normal
(Pelletier, 1990) dan kondrosit sendiri dapat
memproduksi lL-1 secara lokal(Dingle, 1991).
Faktor pertumbuhan dan sitokin tampaknya
mempunyaj pengaruh yang berlawanan
se'ama perkembangan OA. Sitokin cenderung
merangsang degradasi komponen matriks
kartilago, sebaliknya faktor pertumbuhan
merangsang sintesis, padahal IGF-1 penderita
OA lebih rendah dibandingkan individu normal
pada urnur yang sama (Moskowitz, 1990;
Pelletier, 1990).
diketahui hubungannya dengan nyeri, namun
kekurangan vitamin C, E dan D mungkin berkaitan dengan peningkatan risiko progresifitas
OA (Kalim, 1999).
Terapi Osteoarlritis
Tujuan terapi OA pada awalnya adalah
menghilangkan nyeri, kekakuan pada sendi
dan mengurangi inflamasi. Terapiyang diberikan adalah berupa terapinon farmakologikdan
terapi farmakologik yang dapat dilihat pada
tabel 1.
Pada perkembangan selarjulnya lernyaia
tidak cukup dengan program terapi sepertidi
alas. Proses kerusakan sendi terus berlangsung secara progresil dan efek samping
dari alat-alat secara progresif dan efek
samping dari obat-obat nyeri sendi ternyata
fatal, sehingga berkembanglah penelitian
untuk menemukan obat-obat OA yang ideal.
Terapi Non Farmakologik
Terapi non farmakologik tidak begitu pesat
perkembangannya dibanding terapi farmakologik. Salah satu metode terapi non farmakologik untuk mengurangi nyeri adalah dengan
menggunakan alat untuk memperbaiki biomekanik OA, misalnya dengan alat penyangga, alat bantu jalan, tongkat dan korset.
Selain itu untuk mengurangi nyeri digunakan
104
Edukasi kepada pasien dan dukungan
sosial oleh petugas kesehatan jelas menambah kemampuan pasien untuk mandiri
dalam menfratasi akibat yanq timbulpada OA.
l\.4enurunkan berat badan nyata terbukti akan
mengurangi risrko OA pada jangka panjang.
Aktivitas olahra'cJa yanq teratur dan
menguatkan otot kuadrisep kakiberguna untuk
mengurangi progresifitas OA (Moskowitz,
1997).
Terapi Farmakologik
Berbeda dengan terapi non farmakologi,
penelitian untuk menemukan obat-obat untuk
nyeri sendi berkembang dengan pesat. Dimulai
pada tahun 1763, saat Rev Edmond Stone
menulis tentang obalobatan untuk pasien
dengan problem nyeri sendi menggunakan
kulii kayu dari pepohonan. Zat aktif pada saat
itu yang digunakan adalah Salicin dan 100
tahun kemudian, tepatnya'1860 ditemukan
sintesis dariasam salisilat dan Aspi.in (acetyl
salicylic aciq menjadi ObatAnti lnflamasiNon
Steroid (OAINS) pertama pada tahun 1BgB.
Penemuan dan penelilian obat-obatan makin
berkembang sampai tahun 1970 dimana
terdapat sekitar 20 - 30 jenis OAINS yang
beredar dipasaran seluruh dunia yang
diklasifikasikan seperti pada tabel 3.
Pada awal tahun 1980 tdrjadi krisis
kepercayaan terhadap obat obatan nyerisendi
termasuk OAINS, karena banyaknya kematian
akibat efek samping yang ditimbulkan
terutama karena perdarahan pada saluran
cerna. Antasida ternyata tidak cukup
melindungi pasien dari tukak lambung akibat
OAINS. Pada dosis standard, Ranitidin dan H2
tRawan
antaqonis dapat melindungi pasien dari ulkus
duodenum, namun tidak begitu baikpada ulkus
peptikum. Famotidin pada dosis yang tinggi,
baik untuk melindungi pasien dari ulkus
peptikum maupun duodenum akibat OAINS.
Obat yano sampai sekarang paling baik untuk
Tabel
|.
Btolo Petuenbangan Teapi
Osteoartritis
melindungi pasien dari ulkus saluran cerna
akibat OAINS adalah Misoprostol, bila
dilakukan perhitungan secara ekonomis obat
ini ada kelemahannya yaitu harganya mahal
(Silverstein et al., 1995: Taha el a/., 1996;
Gotlleb, 1998).
Terapi Osteoartritis (dikutip dari Gotlleb, 1998 )
TeraoiNon Farmakolool
Pendidikan keo:da oasien : Pros.am perawalan mandiri l.ontohnya : Korsus perawatan penvakil Arlrilis secar. mandiri)
oukunqan sosial oleh peiuqas kesehatan lewatlelepon
Penurunan berat badan (bila kelebihan ber.t badan)
Rangc of n,atian exercises
Quad ceps slrenglhening e\etcises
Assislive .levices for ambulaion
Joinl Drolecl@n and enemv conseNalion
Assistve devices for ADLS and IADLS
Proqram prooran latihan aeroblk
lnjeks konikosleroid inkaarlikule.
it o ' op'^id {.o lon.va d old n 1 tpPnl
^rJlqp
Analqesik ropikal (contohnya : €psaisine dan krm metilsalisila0
Obal Anli infamasi Non Steroid (OAINS)
Analgesik Opioid {@nloh propoxyphene, @dene, oxycdone)
'
ADLS =
actvities of daily livins; IADLS = inslrlmental ADLS.
Penelitian-penelitian lanjutan untuk
menemukan obat yang efek sampingnya
rendah ternyata menimbulkan kontrovdrsl,
harena etek obat nyeri scndi terhadap sinovia
diketahui dapat bersifat khondroprotektif dan
khondrodegeneratif . Efek obat-obatan tersebut
ternyala tidak terlepas dari peran pokok lL
pada patogenesis OA (Gotlleb, 19S8).
lndometasin ternyata meningkatkan aktivitas
lL-1 sebanyak 7 kali lipat karena penekanan
lerhadap prostaglandin (Dinqle, 1991 ). OAINS
lain yanq ternyata toksik terhadap kartilago
'1
selain indometasin adalah naproksen, aspirin
dan ibuprofen (Palmoski& Brandt, 1983; Pelletier, 1990). OAINS yang bersifat kondronetral
adalah asam tiaprofenat, diklofenak dan
piroksikam. Asam tiaprofenat dan piroksikam
dikatakan mungkin bersifat khondroprotektif
karena menstimulir sistesis prostaglandin tipe
1 dan 3 yanq efeknya dilatasi pembuluh darah,
menghilangkan penjendalan darah dan
mpmpunyai manlaal anti inflamasi sehingga
dapat menghambat progresifitas degradasi
kartilago (Pelletier,
1
990).
105
I
Panenwan lhniah Tahu ar lh u Penyakit Dalan 1999
Tabel 2. Klasifikasi Obat Anti lnflamasi Non
Steroid (dikutip dari Gotlleb, 1998)
amasi). Pada kenyataannya prostaglandin
selain berefek fisiologis pada sistim renal dan
infl
gastrointestinal, juga potensial patologis
sebagai mediator sel radang. Pada tahun
1990, Needlemanmendemonstrasikan induksi
dari COX oleh endotoxin dan ternyata
peningkatannya dicegah oleh glukokortjkoid
dalam hal ini digunakan deksametason.
Penelitian ini membuktikan bahwa deksametason tidak mempengaruhi formasi dasar
prostaglandin (Gotlleb, 1 998).
Konsep COX-'I dan COX-2
Pada tahun 1991 berkembang pula teori
COX-1 dan COX-2, dimana COX-1 sebagai
enzim yang menjaga fungsi homeostatik
tubuh memelihara kehidupan sel (house
keepinll enzym) banyak didapat pada
lambung, usus, platelet, mukosa bronkhus
dan ginjal. COx 2 juga ada pada jarjnganjaringan tersebul diatas namun jumlahnya
sangat sedikit. Agak banyak pada sel otak
0
@
Pada tahun 1971 Sir John Vane meng-
klarilikasi mekanisme OAINS. Peneliti ini
mengatakan bahwa aksi da.i OAINS adalah
menghambat biosintesa prostaglandin pada
jalur enzim siklooksigenase. Prostaglandin
sendiri dihasilkan akibat respon oleh adanya
trauma pada jaringan. Ketika konsep ini baru
saja diterima ternyata mekanisme peradangan
teriadilebih kompleks dan melibatkan jalur lain
selain prostaglandin, yaitu prostasiklin dan
tromboksan (Lihat gambar 3 Kaskade
't
06
ri;;)
H'6",o.".".."
$,m'*rr"^
$,*#"'"
Salu€n gasirointeslinal
Ginjal
Diae€nsiasi makrophaq
Gambar 2. Konsep COX-1 dan COX-2
(dikulip dari Gollleb, 1998)
Rawan
dan uterus wanita hamil. Ke beradaannya
meningkat pada berbagai sei inflamasi bjla
ada sth u hsrobh lL:L Er1llam a n-.10, Transforminq Growth Factor R (TGF-0), Fibroblast
growth factor atau endotoksin dan sebagai
penyebab peradangan.
B<rlo
Petkeotha
gar tetapi Asrcoa n[s
Tabel 3. Uruian OAINS selektif COX-1 dan
COX 2 (dikulip dariVane el a/., cll Widodo, 1S9S)
Pen em ua n
Seleklif COX-1:
biomolekuler ini menjad ikan penelitianpenelitian baru tentang efek OAINS pada
250
Asam asetilsalisilat
lndometasin
lbuprofen
Paraselamol
Sodium salisilat
enzim tersebut (Widodo, 1999).
Meade et a/., menemukan bahwa indometasin dan piroksikam lebih menghambat
COX-'1 , sedang diklofenak, ibuprofen,
nabumetone dan metabolitnya 6 methoxy 2
166
60
15
7,4
2,8
Selektif COX 2:
Caprofen
naphthylacetic acid (6-MNA) lebih aktif
menghambat COX-2- Teori ini berkembang
menjadi konsep rasio COX-2ICOX-1 yang
,1
Meloksikam
0,8
Diklofenak
o,7
dipakai untuk menentukan selektivitas oAINS
apakah tergolong selektif COX 1 atau selektif
COX-2. Diklofenak ternyata juga selektif
menghambat COX-2. Pada dosis 0,01 uM
diklolenak dapat menghambal aktrvilas en/im
COX-2. Rasio COX-2ICOX-'1 diklofenak atau
rasio lC50 diklofenak = 0,05 artinya diklofenak
20 kalilebih selektif terhadap COX-2 dibanding
COX-1 (Widodo, 1999).
0,1
Obat OAINS yang saat ini paling seleklif
terhadap COX-2 adalah Nimesulide suatu
senyawa non acidic yang bersrtal sebagai
analgesik, efek toksiknya minimalnamun masih
menimbulkan ulkus lambung. Vane et al.,
mengukur lasio COX2/COX1 beberapa OAINS
dan mendapatkan urutan yang selektif COX-1
dan COX-2 sebaqaimana pada tabel 3.
ST MULUS
l"lantpir semua OAINS
menshambal kerja enz m io
Beberaoa OAINS munokin
berperan pada bagian ini
SIKLOOKSiGENASE
LIPOKSIGENASE
ENDOPEROKSIOA
HIDROPEROKSIDA
LEUXOTRIEN
Efek khernorakrik yang
PROSTAGLANDIN
vasodrlalasi dan €aksasi otot polos
lrakhea, bronkhus dan gaslrointesli
PROSTASIKLIN
TROMBOKSAN
lnhi'Jls agregasi lrombo'
hhibisipada LTBi Anon Slperoksid
Meningkatkan slihulasi darl cAMP
Kelerangan : TB4 = leukohen 84: lL-1 = lnterleLkin'l: CAMP = siklik adenasln ntanofosfal
Gambar. 3. Kaskade inflamasi (dikutip dari lsbagio, 1992).
107
Pettenuan miah Tahunan Imu penyakit Datam
lggg
Upaya lain untuk menemukan obat baru
yang selektifterhadap COX_2 sekarang
masjh
berlangsungdan banyak masih dalam taraf
uji
coba atau belum beredar
di lndonesi;
contohnya Celecoxib (Celebrex).
Formulasi Lepas Lambat Terkendati
Perkembangan lain dari obat_obat untuk
OA adalah dikembangkannya
_
sistem
rransporlasi atau delivery obat dengan
bertagai macam cara yang tujuannva sama
dosis sering
menimbulkan terjadinya irilasi
tambung. Keuntungandariobatdenq;n
sistim
repas tambat lerkendali inj adalah
irenjamin
penyeb€ran yang merala dari
zat aktif
dtseturuh saluran gastrointestinal.
Distnbusi
p€ret yang tersebar dalam
bentuk ratusan ir_
otvtouat drug delivety syslem dalam
saluran
gastrornlestinal merupakan syarat
unluk
@rJaorny"a
pengurangan konsentrasi lokal
yang
oefleblhan dari zat aktif obat, sehingg;
k:r:ty".sg" perbaikan toleransi gai_
Setain itu dengan ukurannya yang
lloT"-",.n?t
KecrL
yatru memperbaiki efikasl dan
toleransi obat.
l:l!".r'l
menambahhan zat lain pada obat nyen
sendi
sepent drtambahkannya farnesil suatu prodrug
!elel-pelel tersebut dapat denga; cepat
bersama kimu-s tanpa
Tl!_*-i! pito-"
orpengaruhi
pergerakan lambunq atau
uara-cara tersebut antata lain dengan
pada indometasin. lndometasin farnesll
pengosongan
lambung, sehrngga wakiu tran_
slrata-rata obat lebih cepat dan dengan
sistim
orsebut prodrug generasi kedua dimana
obai
dilepaskan ditempat yang dikehendaki dalam
hal ini di Jarjngan jnflamasi ftalqet sie).
d:ngan.generasi pertama yJng nanya
perepasannya yang terkendali.
Absorbsi yang
cepat dan kontinyu memberikan kontnbusi
ulama dalam memperbaiki bioavaibilitas
obat.
_Berbe9:
menghindari iritasi dilambung saja, efek
samprng pada generasi kedua djharapkan
lebih kecil karena kadar OAINS dalam
darah
lauh lebih ke-cil dibanding di janngan yang
mengatami inflamasi. Kelemahan d;iobat
ini
membutuhkan kadar lemak yang tinggiuntuk
mencapar absorbsi terbaik (purwantvastuti,
1997).
Bentuk lain adalah membuat formulasi
s€tul entedk, lepas lambat atau bentuk
lepas
lambat terkendaji yang merupakan
kombinasi
Dentuk salut enterik dan tepas lambat (Subrata,
1999).
Srstim terbaru dari bentuk lepas lambal
aoarah yang dipakai pada obat Deflamat
CR
produksr Dumex Sistim Iepas
lambal
terkendati ini adalah hasil sislim transDortasi
ooar dengan tehnologi lingqi. Sisijm ini
menggunakan dan membagi zat aktif
menurut
pnnstp dosis lerbagi kedalam
ralusan untt
sfe/is kecit-kecil yang disebut pelel
CR (Cor_
toqFd Retpase) dan dikemas dalam kapsut
qetatrn yang keras. Berbeda
denqan bentuk
tablFl konsentrasi lokal zat aktit;alam
unit
108
cambar 4. petet CR vang terdispersjtuas
sepanlang saluran gastrointestinal
(Dikutip dari Subrata, 1999).
Deflamat CR berisizat aktifNatrium
Diklo_
fenak 75 mg dan jO0 mg. Absorbsi Deflamat
CR inidibanding dengan diklolenak larn
dalam
,
Rawan Brcto - Petkembangan ferapi Osleaatlritis
bentuk lepas lambat dan salut enterikjauh lebih
baik, dimana rata-rata plasma puncak adalah
869,3 ng/ml dan T max kurang lebih 1 jam.
Sehingga keuntungannya adalah mula kerja
pada bagaimana meningkatkan efek anti nyeri
dan anti inflamasi dari obat dan juga menghambat perialanan atau progresifitas penyakit
yang disebut sebagai Disease Modifying Os'
cepat dan masa kerja lebih paniang'
teoarlhritis Drugs (DMOAD) (Lozada, cit
dapat dilihat pada gambar 6 (Walter cif
1999).
Subrata, 1999).
Perkembangan obal-obat OA masa kini
juga sesuai dengan perkembangan penge-
mengurangi fluktuasi kadar plasma zat aktif
dan perlindungan dari kelebihan konsentrasi
plasma puncak.
Secara praktis keuntungan ini memperbaiki kepatuhan pasien, perlindungan terhadap
teriadinya kelebihan mendadak dosis obat,
regimen dosis yang sederhana dan mengurangi ko-medikasi. Perbandingan tersebut
lsbagio, 1g9B).
Sampai sekarang belum ada obat yang
mempunyai sifatsepertidiatas. Beberapaobat
dicoba dan masih dalam taraf penelitian
pendahuluan. Cara kerja beberapa obat baru
seperti pentosan sulfat, chondroitin sullat dan
hyaluronan pada tubuh manusia mungkin
dapat memenuhi persyaratan diatas (Kalim'
tahuan tentang patogenesa OA. Sepertiperan
Nitric Oxide (No) pada kerusakan kartilago.
NO diketahui berperan sentral pada sistim
imunitas termesuk modulasi respon imun
Beberapa peneliti mendapatkan kenaikan
kadat inducible nitic oxide synlhase (iNOS)
pada penderita OA maupun RA. Didalam sendi
NO menstimulasi sitokin yang meningkatkan
katabolisme kartilago dengan perantara TNFlx dan lL-1 (Soeroso et a/., 1999)
Gambar 5. Perbandingan profil Diklofenak pada
plasma Pada benlLlk CR, SR dan EC
(Dikutip dari Subrata, 19gg)
Konsep Obat Baru pada Osteoartritis
Konsep obat baru Pada OA idealnya
adalahi a). Meningkatkan aktivitas biosintesis
makro molekuler kondrosit (proteoglikan,
kolagen dan DNA)i b). Mengurangi keradang
an sinovial dan menghambat produksl sitokin
dan radikal bebas;c). l\,4eningkatkan biosintesis
sinoviosit dari hyaluronan cairan sinovial; d).
l\.4enghambat enzim atau mediator yang ber-
pengaruh pada degradasi atau supresi
komponen matriks ekstraseluler (proteoglikan,
hyaluronan dan kolagen dan e). Menghilangkan klot deposit lipid/kolesterol pada vaskuler
subchondrial dan sinovium (Kalim, 1999)
Foklrs penelitian hendaknya dikembangkan
b,a,.,
"-i"
A\
.*."-,,","1.",,.,-
\
'
DNA _
I
\"luo
.^.0
cox,
tl
-'"''""
rtraoi
od
""*
rr.r6s
+ -l
NO
apoptosis
".,,I0***,
l:.lilaao
1","1."""."
Gambar6 Teorilitik keria beberapa obat OA
lerbaru (dlkutip dari Soeroso, 1999)
Penelitian di RSUP Dr. Sardjito untuk
obat-obat OA yang diduga masuk golongan
DMOAD diantaranya adalah preparat asam
109
t.-tP'ftemuan llmiah Tahunan
lnu
Penyakit Dalan 1999
lemak tidak jenuh Omega-3 dan kombinasi
kurkuminoid dan minyak atsiri kurkuma
(Rahardjo ef al, 1996: Broto et al, 1999).
Penelitian pada asam lemak tidak jenuh
omega-3 menemukan bahwa suplemen
tersebut ternyata dapat mengurangi keluhan
radang sendi dengan cara berkompetisi
dengan asam arakhidonat yang membentuk
proslaglandin E2, Prostasiklin (PGl2) dan
PGF2 yang menyebabkan inllamasi (Weber
& Leaf, 1991; lsbagio, 1992). Manfaatlain pada
inhibisi asam arakhidonat oleh omega-3 ini
adalah peran asam eikosapentanolat (EPA)
pada jalur lipooksigenasi dalam konversi
menjadi Lekotrin-83(LTB3). Lekotrin-83adalah
sejenis lekotrin yang 1/10 kali kekuatannya
dibanding LTB. dalam meningkatkan kemotaksis dan agregasi netrofll. Peran EPA dalam
konversi LTB3 dan berkompetisi dengan LTBI
inilah yang mungkin berefek suatu anti
jaringan kolagen dan proteoglikan dalam
inflamasi dan akibatnya menyebabkan
lurunnya infillrasi lekosit dan inflamasi.
dengan sampellebih dari 1800orang penderjta
artritis mendapatkan hasil perbedaan keluhan
Penelitian terakhir mengenai peran diet EPA
pada manusia menunjukkan peningkatan
monosit dan netrofil pada metabolisme asam
arakhidonat dan meningkatnya fungsi netrofil(Dehmer, 1990).
Khasiat omega-3 yang lain adalah
meningkatkan nitrik oksida pada sel endotel
pembuluh darah subkhondral yang efeknya
adalah relaksasi endotel yang menyebabkan
vasodilatasi pembuluh darah perifer di daerah
subkhondral. Berbagai khasiat omega-3 diatas
akan mengurangi iskemia pada daerah
subkhondral sekaligus menghilangkan nyeri
tulang (bore angina) pada daerah tersebut
(Ferreira. 1992; Dehmer,'1990; Gerster, 1995).
Omega-3 diketahui juga menekan lL-1.
Manfaat omega-3 dalam menekan produksilL1 inilah memberikan harapan bahwa asam
lemak omega-3 dapat bermanfaat digunakan
untuk mempertahankan
homeostasis
khondrosit dalam rangka proses perbaikan
kartilago serta mempertahankan keutuhan
110
perannya mempertahankan viskositas cairan
sinovial (Moskowitz, 1990; Pelletier, 1990).
Pada penelitian di RSUP Dr. Sardjito
dengan dosis omega-3 sebanyak 600 mg/hari
selama 3 bulan ternyata dapat memperbaiki
keluhan
nyeri, diukur dengan
adanya
perbaikan indeks lequesne secara bermakna
dibanding kelompok kontrol
Broto et a/.,
1999). Dosis maintenance omega-3 adalah
300 -400 mgr/hari (Connor, 1991). DiAmerika
Ulara diteliti dosis maintenance sebesar 50
mg EPA dan 80 mg DHA per hari ini setara
dengan masakan 2 ekorikan lautyang gemuk
(Mackerel, Herring, salmon, tuna, sarden) tiap
minggunya disajikan dengan cara direbus atau
dipanggang (Elswyk, 1s93).
(
Kelompokpenelitian di UniversitasWashington Amerika menggunakan dosis terapi
sebesar 3.500 mg/minggu selama 1 tahun
nyeri artritis yang berkurang berbeda
bermakna antara kelompok terapidan kontrol
(Connor, 1997).
Demikian pula untuk penelitian dengan
kombinasi kurkuminoid dan minyak atsiri
kuftuma lernyala kemampuan suplemen ini
untuk menekan rasa nyeri seimbang dengan
piroksikam (Rahardjo efal., '1997). Beberapa
peneliti juga melaporkan bahwa kurkuma
dapat menekan aktivitas siklooksigenase dan
lipoksigenase (Huang , 1995; Agnam el al,
1995), juqa aktivitas anti inflamasi yang lebih
baik dibanding fenilbutazon (Goot, 1995),
sebanding dengan kortison (Margono et a/.,
1995). Selain itu aktivitas menekan radikal
bebasnya juga baik (Tonnesen, 1989).
Obat lainnya yang termasuk dalam
DlroAD yang sedang diteliti adalah
Glukosamin yang merupakan komponen
pendukung struktur proteoglikan. Reichelt et
al,(1994) meneliti pada 1 15 penderila OA lutut
dapat memperbaiki indeks lequesne. Peneliti
Rawan
BtDlo Perkenbangan Terapi Osteoadritis
lain dengan dosis 5,4 mg/minggu men-
terakhir pada ahli rheumatologi hasilnya adalah
dapatkan iebih baik dari plasebo dan setara
dengan ibuprofen. Kondroitin merupakan
struktur rantaibersama dengan keratan sulfat
95% menyatakan kadang-kadang menggunakannya dan 53% sering menggunakannya.
Namun apakah benar kortikosteroid mempunyaiefek yang menguntungkan pada penderita
membentuk matrik proteoglikan- Leeb et
al.,(1998), pada meta-analisis terhadap 4
penelitian RCTpada 227 pasien mendapatkan
kondroitin sulfat lebih baik dari plasebo
terhadap indeks lequesne, visual analog scale
(VAS) dan komedikasi obat lain. Hialuronat
merupakan molekul pendukung ulama proteoglikan. Wu efal, (1997), melaluiRcTpada
116 pasien OA lutut membandingkan sodium
hialuronat intra aitikuler 1 minggu 1 kaliselama
5 minggu dengan plasebo, hasilnya adalah
perbaikan nyeridan bertahan selama 6 bulan.
Selain itu adalah Klorokuin yang diketahui
menghambat ekskresi lL-1 dan mengurangi
kaku pagi hari (Soeroso et a/., 1999).
Tabel 4. Obat-obat pada penatalaksanaan
osteoarlritis yang masih dalam penelitian
(dikutip dari lsbagio, '1998)
OA? Seperti yang kita ketahui peran
kortikosteroid adalah sebagai anti inflamasi
yang aksinya langsung pada reseptor steroid
di intisel untuk mengontrol kadar sintesis
mRNA dan protein. Akibatnya adalah
perubahan fungsisel-Tdan B, perubahan pada
pola lekosit, peningkatan level sitokin dan
menghambat fosfolipase A2 yang hasilnya
adalah menurunkan kadar 7at pro-inflamasi
asam arakhidonat.
Walau pun penelitian kortikosteroid pada
binatang ternyata pemberian trjamsinolon
heksacetonid dapat mereduksi formasi
osteofit, fibrilasi kartilago dan kloning khondro-
sit. Namun demikian pada manusra mekanisme aksi kortikosteroid yang dibeikan secara
lA sulit untuk dievaluasi, terbukti pada bebe'rapa
penelitian yang mencoba meneliti efikasi
kortikosteroid pada penderita OA ternyata
hasilnya tidak begitu baik. (Lihat Tabel 5)
Terapi Bedah
Telrasiklin
inlra artikuler
S-adenosilmetionin
{sAn4)
Kondroitin sulfal
Glukosamin sulfal
(Dona)
Orgotein intra artikuler
Asam glikosaaminoglakan polisulfurik
(GAPS)
Kompleks glikosaaminoglikan peptid
sitokin (TGF-ll)
Terapigenelik
Transplantasi stem
cell dan osleochondrcl
9rcft
Kortikosteroid
Kortikosteroid intra-artikuler (lA)
direkomendasikan pada beberapa pedoman
terapipasien OA. Bahkan diAS menurut survei
Terapi bedah digunakan bila kerusakan
sendi sudah parah sehingga mengganggu
aktivitas seharihari penderita yaitu dengan
osteotomy, artl,rodes/s dan afthrcplasty. Osteotomy juga dipergunakan untuk tindakan
mengoreksi deformitas yang terjadi akibat OA
dengan memotong dan mereposisi tulang.
Tindakan ini banyak dilakukan misalnya pada
tungkai kaki bagian bawah pada pasien oA
lutut. Tindakan artoplasti total dilakukan pada
kerusakan sendi yang berat dengan cara
menata kembali permukaan kartilago dan
ujung tulang yang rusak, atau kalau seluruh
bagian sendisudah rusak dilakukan folaljo,rt
replacement. Tindakan bedah ini sangat
menolong pasien muda yang menderita OA
berat, namun memerlukan biaya yang mahal
(Moskowjtz, 1997; Lavorgna efal., 199s).
111
t.PpnAntudn
llndh ldt\na
tlm) PpnyahtlDatdn t99a
Tabel5. Beberapa penelitian untuk mencariefikasi kodikosteroid pada penderjta OA
(Dikulip dari Creamer, 1997)
t\drisonr
2t rls v Ph$bo
rrl ?rr'n3 \ hdn nrrrhr r'
M, 3un,! !
n\nF(!t
ma
^on'p
l ll
= damcinolon hexacetonide; Mp
-
merhyt predrisoton
Kesimpulan
Walaupun perkembangan penemuan
obat-obat untuk OA belum mendapatkan
bentuk yang ideal, namun terapi OA harus
segera dilaksanakan. Pengobatan yang paling tepal adalah mengqunakan kombinasi
terapi non farmakologik dan terapi farmakologik. OAINS memang dapat menghilangkan nyeri dan inflamasi tetapi tidak menyembuhkan. Sementara obat yang sekaligus
menghilangkan nyeri. mengurangi inflamasi
macher, J.H Klippel(eds\
| Pimer on the Rheumatic Disease. 10rr,ed. pp. 184-8. Atlanta,
USA.
Broto, R.., Raha.dio, P., Kertia, N..'t999 Penetitian
pendahuluan Efek suplementasi asam lemak
tidak jenuh omega 3 pada derajat kesehatan
penderila osteoartritis. Dalam H. Achmad,
[/.A. Widodo, P.N4. Arsana leds): Proceeding
Reumatologi Menyongsong Mittenium ke-3.
Konferensi Kerja Vl lRA,Malang, 24-27 JLlni
1999.pp.21.
Connor, W-E., 1991 Health Effect of Omega-3
.World Rev Nut Diet;V(66) i 118-32.
Creamer, P., 1997 lntra-arlicular corticosleroid in,
jeclions in osteoartritis: do they work and ifso,
how? Annals oc! Rheumarb D/sease. 56:634-
dan mengurangi progresjvitas penyakit belum
ditemukan, dalam memilih OAINS hendaknya
diperhatikan paling tidak menggunakan obat
yang tidak memperberat prog.esivitas
penyakit, eteklifttasnya batk dan toleransinya
pun baik sehingga efek sampingnya dapat
ditekan seminimal mungkin. Terapi bedah
dipertimbangkan bila terjadi kerusakan sendi
yang parah.
c.J., 1990 Omega-3 Fatty Acids rn E J.
fopol led); Textb@k af lnteventionat Cardiotogy. W B Saunders Company. Philadel-
Dehmer,
phia.pp.121-51.
1991 Cartilage maintenance in Osteoarlhritjs : inleraction of cytokines, OAINS
Dingle. J.T.,
KEPUSTAKAAN
Agnam, N., Samsoedi, [,,l , Temmerman, H., Venie,
U A., Sugiyanto, coot, H., 1995 The retationship belween structLle and rnhrb,ton ot trpoxygenase activity of curcumin derivates. /nter.na,
lional symposiurn on curcumjn phatmacochemislry (/SCP), Yogyakarya..
and Proslaglandins in aalicular Cartilage and
Repair. J.Rheumafol, 18 (Suppl.28); 30-7
Dunkin, M.A., 1996 OA: Undoing the Damage. A,.lhfllis lodayArchive l,,larch-April.
Elswyk, N,|.E.V 1993 Omega-6 & Omega-3:Es,
senlial Fatty Acids.
Brandt, K.D. 1993 Osteoarthritis a epidemiology, Ferreira, S.H., 1992 New lnsights into the l\recha,
pathology and pathogenesis /n H.R
nism ofpain i4A.R Nasution, J Darmawan, H
Schu-
112
I
T
Rawan Broto -
lsbagio (eds) : Rheumatology APLAR' pp 363'
68 ChurchillLivingstone, New York
Gersier H., 1995 The use of n-3 PUFAS (fish oil) in
yllam Nutr Res'65(1):3enleral nuAition. /nl J
20.
Ghosh, P., 1992 Future Trealmenls ofOsteoarthri'
tis in Nasution, A.R., Darmawan.J ' lsbagio H
(eds) Rheumatology APLIR. pp 255-58
Churchill Livingstone New York
Goot. V.D., 1995 The chemistry and qualitative
structure-activily .elationsh ips of curcumin. ln-
lerna!ional sYmPosrum on curcumin
misw ( I SCP), Yogyakarya
'1998
Non SleroidalAnti lnflammalory
Gotlleb D.,
Drugs. The Arthritis page ofdrdoc on line !lt1g
lllyy!:l!-azlec.co.za PP 1 -7
Hardingham, T., and Bayliss' M 1990 Proteoolvcans or articular cartilagc:changes in ag
i-ng and Jornt disease. Seminarin Atlthilis ancl
Rheumatism:20; (suPpl l ): 12-33
p ha
Her
rm acoche
.nansvah I 999 Per kembangan Panoangan dan
Pendekalan lethadap Nyeri dan lnflamasi
pada Penyakil Degeneralif Rawan SFndi
(OslFoarl'rlrs) Dalam Hprmansyah (ed)
Naskah lengkap Kat-kiat Pendekatan dalam
Pengelotaan Nyeri pada Penyakil Sendi
Inflamatif dan Degeneralil Simposium Sehari
Hotel Sanjaya, Palembang 20 Maret 1999'
Hal:
'10
-
20.
Huang, M.T., Ma, W., Lou, Y R LU' Y P.' Chang'
4., Newmark, H., Conney, A H, 1995lnhibilory clecls ol curcumln on lumorogenesis ln
fiice lnt1tnational sympotium on curcumin
ph arm a coche mistry (ISCP)' Yogyakarya
Hutton, C.W., 1990 Osteoarthritis Medictne
lntcnalrc nal:3,3057 - 60
lsbaglo, H., 1992 PeEnan Obat Anti lnflamasi Non
steroid terhadap Nyeri dan lnflamasi pada
Penyakit Reumatik Cermin Dunia KedokIerantT 8: 32-5.
lsbagio, H., 1996 Peran Densitas tulang pada
etiopatogenesis osteoartriiis Seminat ancl
Wotkshop on Osleoa,'lhrilis Malang 19-20
Nopember 1996
lsbagio, I'1., 199B Struktur Kartilago dan Per_
ubahannya pada Osteoartriiis it Banlbang
Pe
embangan Terapi Osteoanrlis
Setiyohadi (ed) : Naskah lengkap Pe*embangan Terkini dalam Diagnosis dan Tercpi
Penyakit Sendi lnflamatif & Degeneratif Temu
llmiah Reumatologi 1 998 .Jakada.12-12-1998;
pp.22-26
H., 1999 Perkembangan baru pada peng_
obatan osleoartritis dalam H Achmad M A
Widodo, P.M. Arsana {eds) Proceeding
Kalim,
Reumalologi Menyongsong Millenium ke-3
Konferensi Keria Vl lRA lvlalang 24-27 Juni
1S99. Hal. 52
-
56.
T
Ssammarco' J-'
Whitesside, L., 1999 Suryery in Atlhtitis At'
Lavorgna, J., Nugent, J
thrilis Foundation. Universily of Washington
Seatle, uSA.
Lozada C.J., Altman R.D, 1997 Management of
Osteoarthritis. /n : Koopman WJ (ed): Arfhrifis
and Allied Conditiott.13 th ed Baltimore, William & Wilkins. PP. 2013-26
Margono, S.A., Samhoedi, M R, Timmerman, H'
Venie, U.A., lgg5Synthesis and hydroxy Radi
cal scavenging aclivity or some 4 (alkyl)
cu.cu'nin derivales. /niFrnalional symposium
on curcumin pharmaco chemistry (ISCP),
Yogyakarya..
Moskowitz, R.W., 1987 Primary Osteoarlhritis
:
Epidemiology, clinical aspect and general mana-
gemenl. Am. J. Med.;83 (supll 5a);5-10
Moskowitz. R.W., 1gg7 Osteoadhril,s Arthrilis
Foundalion..www@arlhritis org
Nasution, A.R., Setiyohadi, B, 1999 Perkembanaan terbaru diBidang Reumalologi dalam
H Achmad. M.A. Widodo, P-M Arsana (eds):
Proceeding Reumalologi Menyongsong
Millenium ke 3. Konferensi Kerja Vl lRA.
N,4alang, 24-27 Juni 1999.Hal l -7
Palmoski, M.J., and Brandt, K D.' 1983 Effects of
some Non SteroidalAnli ln{lamatoryDrugs on
Proteoglycan Metabolism and Organizalion in
Canine Articular Cartilage Afthrilis and Rheu
natism,23:1010 20
Pelleiier. J.P . 1S90 Cartilaqe l\,4etabolism: Poinlers
loward new therapic oplion Osteoad/rdls Sym_
posium: lJpdale on Diagnosis and Therapy'
canada.
113
Peftemuan llmiah Tahunan nu Penyakil Dalam 1999
Pelletier,J.P., Mccollum R., DiBattisla, J., Loose,
L.D., Cloulier, J.t4-, Pelletier, J.M., 1gg3 Regu-
lation of Human Normal and Osteoarthritic
chondrocyle interleukin-1 Receptor by Anlirheumatic drugs. Adhr,lls & Rheunatism ,36
(111, pp . 1517 -27
.
Purwantyasluli, 1997 lndomelacin farnecil, prodrug
untuk menghindari elek samping OAINS.
Simposium Perkembangan Temaru dai Obat
Anti Inflamasi Non Sferod. Semarang 14
Oklober 1997.
Rahardjo, P.,Asdie, H.A., Kertia, N., 1996 Keefektif-
an biaya antara penggunaan paroksikam
dibandingkan dengan kombinasi kurkuminoid
dan minyak atsiri kurkuma pada penderitaOsteoarlhrilis. Konggres Nasional Pe*umpulan
Ahli Penyakit Dalam lndonesia X Padang
Schumacher H.R., 1987 Osleoarthritis, the clinical
picture, pathogenesis and management with
studies on a new therapeutic agent, S-Ade
nosylmethionine. Am.J.Med; 83 (suppl 5a);'l-
4
silverstein F.E.. Graham D.J., Senior J.R., 1995
Misoprostol reduces serious gastriantestinal
complications in patients wilh rheumatoid arlhritis receiving OAlNSs. A Randomized,
double blind, placebo-conlrolled trial. Ann /ntem Med;123 241-249.
Soeroso, J., Effendi, 2., Sanloso, G.,H. 1999Terapi
Baru pada Osleoarl tis. Dalam H. Achmad,
[,,1.A. Widodo, P.M.Arsaia(edsl I Prcceeding
Reumatologi Menyongsong Millenium ke-3.
114
Konferensi Kerja Vl lRA, Nralang. 24,27 Juni
1999. Hal. 66 - 71.
Subrata, G., 1999 Sislem Lepas Lambal Terkendali
Obat Golongan AINS. Daram Hermansyah
(ed): Naskah lengkap Kiat-kial Pendekatan
dalam Pengelolaan Nyei pada Penyakit Sencli
Inllamallf dan Degeneratit Simposium Sehari
Hotel Sanjaya, Palembang, 20 Maret 1999.
Hal:
3H8.
Taha, A.S., Hudson. N., Hawkey, C.J., 1996 Famotidine for the prevention ofgastric and duodenal ulcers caused by OAlNSs. N E g/J Med;
334 122 . 1435-9
Tonnesen, H.H., 1989 Sludy on curcumin and
curcuminoids XVl. Effect ofcurcumin analogs
on hyaluronic acid degradation in vilro. /nternational Jomal of marmaceulrbs, 51 : 259-61.
Weber. P.C., and Leaf, A.. 1991 Health effecl oI
() 3 Pdlyunsaluraled Fatly Acids in Seafoods
i'l A.P. Sjmopolous, R.R. Kifer, R.E Martin,
S.M. Barlow (eds) : 2d lnlemati'cnal Conference on the heafth effecls ol tr3 Polyunsaturcted FaW Acids in Seafoo4 Washington DC,
[,larch 20-23 1990. Karger, New York.pp.218Widodo, M.A., 1999 Mekanisme kerja anti inflamasi
dan mekanisme efek samping OAINS (Fokus
pada Cox 1 dan Cox 2). Dalarn H. Achmad,
[r.A. Widodo, P.M. Arsana (eds): Prcceecling
Reumatologi Menyongsong Millenium ke-3.
Konferensi Kerja Vl lRA, Malang, 24-27 Junl
1999 .Hal :46 - 51.