nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor - USU-IR

NILAI TITIK POTONG KADAR ANGIOSTATIN URIN
SEBAGAI PREDIKTOR KEGANASAN PADA
TUMOR OVARIUM EPITEL
OLEH
TONNY SIMARMATA
DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2017
Universitas Sumatera Utara
PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM 5
PEMBIMBING:
dr. Deri Edianto, M.Ked(OG),SpOG.K
Dr. dr. Henry Salim Siregar,SpOG.K
PEMBANDING:
dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG.K
dr. Iman Helmi Effendi, M.Ked(OG), SpOG.K
Diajukan untuk melengkapi tugas - tugas
dan memenuhi salah satu syarat
untuk mencapai keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi
Universitas Sumatera Utara
Universitas Sumatera Utara
Nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai prediktor
keganasan pada tumor ovarium epitel
Tonny Simarmata, Deri Edianto, Henry Salim Siregar,
Sarah Dina, Iman Helmi Effendi, Indra G Munthe
Departemen Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
RSUP H. Adam Malik
Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan
Abstrak
Latar Belakang: perubahan molekuler pada kanker ovarium belakangan
diteliti sebagai biomarker pertumbuhan tumor, salah satunya adalah
proses angiogenesis dimana tumor tidak dapat berkembang tanpa
angiogenesis.
Tujuan: mengetahui nilai titik potong kadar angiostatin urin sebagai
prediktor keganasan pada tumor ovarium epitel.
Metode: penelitian diagnostik yang dilakukan di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK USU RSUP H. Adam Malik dan RSUD Dr. Pirngadi Medan,
mulai bulan Agustus 2015- Mei 2016. Sampel penelitian adalah pasien
tumor ovarium yang telah direncanakan operasi elektif (consecutive
sampling) dengan mengambil urin porsi tengah sebanyak 30 ml satu hari
sebelum operasi. Analisa data menggunakan uji Mann Whitney dan Kai
kuadrat. Statistik analitik dilakukan untuk mengetahui nilai AUC,nilai titik
potong, sensitivitas, spesifisitas, nilai duga positif, dan nilai duga negatif
angiostatin urin. Interval kepercayaan 95% dan p<0,05 bermakna secara
statistik.
Hasil: Dari 80 subjek penelitian diperoleh 74 orang tumor ovarium epitel
yaitu 34 orang tumor ovarium epitel ganas dan 40 orang tumor ovarium
epitel jinak. Rerata kadar angiostatin urin tumor ovarium epitel ganas
33.38 ± 20.77 ng/ml lebih tinggi dari tumor ovarium epitel jinak 10.32 ±
9.85 ng/ml (p<0.05). Didapatkan nilai AUC 83.3% (95% IK 73.7-92.9%;
p<0.05) dan cut off point angiostatin urin ≥21.08 ng/ml dengan sensitivitas
76.5%, spesifisitas 77.5%, nilai duga positif 74.3%, dan nilai duga negatif
79.5%. Diketahui adanya hubungan peningkatan kadar angiostatin urin
dengan kejadian tumor ovarium epitel ganas dengan OR 11.194 (95% IK
3.78-33.15; p<0.05).
Simpulan: angiostatin urin dapat dijadikan sebagai alat diagnostik untuk
menapis tumor ovarium epitel ganas.
Kata kunci: angiostatin urin, tumor ovarium epitel ganas, sensitivitas,
spesifisitas.
Universitas Sumatera Utara
Urinary angiostatin cut-off value as a malignancy predictor
for epithelial ovarian tumor
Tonny Simarmata, Deri Edianto, Henry Salim Siregar,
Sarah Dina, Iman Helmi Effendi, Indra G Munthe
Obstetric and Gynecology Department
Faculty of Medicine of Universitas Sumatera Utara
Adam Malik General Hospital
Jl. Bunga Lau No.17 Medan Tuntungan, Medan
Abstract
Background: Molecular changes in ovarian cancer are recently observed
as a biomarker of tumor growth, one of them is angiogenesis, in which
tumor cannot increase their size without angiogenesis.
Objective: To determine cut-off value of urinary angiostatin as a
malignancy predictor for epithelial ovarian tumor.
Method: This diagnostic research took place in Obstetric and Gynecology
Department of Faculty of Medicine of Universitas Sumatera Utara, Adam
Malik General Hospital, and Pirngadi General Hospital Medan, started
from August 2015 until May 2016. Patients with ovarian tumor who had
been planned to undergo an elective surgery were taken as samples
(consecutive sampling). The research material of this study is 30 cc of
mid-stream urine which was taken one day prior to surgery. Data analysis
is using Mann Whitney test and Chi Square. Statistical analysis is done to
determine the AUC value, cut-off value, sensitivity, specificity, positive
predictive value, and negative predictive value of urinary angiostatin.
Confidence interval is 95% and p-value <0,05 that is significance
statistically.
Results: From 80 subjects, there are 74 persons with epithelial ovarian
tumor and 34 of them with malignant and another 40 persons with benign
form of epithelial ovarian tumor. Mean value of urinary angiostatin in
malignant epithelial ovarian tumor is 33.38 ± 20.77 ng/mL that is higher
than what we found in benign epithelial ovarian tumor with 10.32 ± 9.85
ng/mL (p<0.05). AUC value is 83,3% (95% CI 73.7-92.9%; p<0.05) and cut
off point of urinary angiostatin is ≥21.08 ng/mL with sensitivity 76.5%,
specificity 77.5%, positive predictive value 74.3% and negative predictive
value 79.5%. There is a relationship between the increase of urinary
angiostatin with the event of malignant epithelial ovarian tumor with OR
11.194 (95% CI 3.78-33.15; p<0.05).
Conclusion: Urinary angiostatin could be used as a diagnostic modality to
screen a malignant epithelial ovarian tumor.
Keywords: urinary angiostatin, malignant epithelial ovarian tumor,
sensitivity, specificity.
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Segala puji dan syukur ke hadirat Tuhan Yesus, Allah Bapa Yang
Maha Kuasa, sebab bukan karena kuat dan gagah manusia, tetapi berkat
kasih dan karunia-Nya semata maka saya dapat menyelesaikan penulisan
tesis ini tepat pada waktunya.
Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi
salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter
Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya
menyadari bahwa tesis ini masih memiliki banyak kekurangan dan jauh
dari kata sempurna, namun besar harapan saya kiranya tulisan sederhana
ini
dapat
bermanfaat
dalam
menambah
perbendaharaan
bacaan
khususnya tentang:
“Nilai Titik Potong Kadar Angiostatin Urin Sebagai Prediktor
Keganasan Pada Tumor Ovarium Epitel”
Dengan
selesainya
laporan
penelitian
ini,
perkenankanlah
saya
menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggitingginya kepada yang terhormat:
Mantan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Syahril
Pasaribu, DTM&H (CTM&H), SpA.(K), Rektor Universitas Sumatera Utara
Prof. Runtung Sitepu, SH, MHum, mantan Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara Prof. dr. Gontar Siregar, SpPD, KGEH, dan
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Aldy
Safruddin Rambe, SpS(K) yang telah memberikan kesempatan kepada
i
Universitas Sumatera Utara
saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi di Fakultas Kedokteran USU Medan sejak tahun 2012 sampai
saat ini.
Prof. dr. Delfi Lutan, MSc, SpOG.K, Ketua Departemen Obstetri
dan Ginekologi FK-USU Medan; Dr. dr. M. Fidel Ganis Siregar,
M.Ked(OG) SpOG.K, Sekretaris Departemen Obstetri dan Ginekologi
(sekarang Wakil Rektor II Universitas Sumatera Utara); Dr. dr. Henry
Salim Siregar, SpOG.K, Ketua Program Studi Dokter Spesialis Obstetri
dan Ginekologi; dan dr. M. Rhiza Tala, M.Ked(OG), SpOG.K, Sekretaris
Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi yang telah
bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi sejak tahun 2012.
Kepada segenap Guru Besar Obstetri dan Ginekologi Prof. Dr. M.
Jusuf Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Djafar Siddik, SpOG.K; Prof. dr. Delfi
Lutan, MSc, SpOG.K, Prof. dr. Hamonangan Hutapea, SpOG.K; Prof. Dr.
dr. M. Thamrin Tanjung, SpOG.K; Prof. dr. R. Haryono Roeshadi,
SpOG.K; Prof. dr. T.M. Hanafiah, SpOG.K; Prof. dr. Budi Hadibroto,
SpOG.K, Prof. dr. Daulat H. Sibuea, SpOG.K; Prof. dr. M. Fauzie Sahil,
SpOG.K yang berkenan menerima saya untuk mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis di Depatemen Obstetri dan Ginekologi.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa, membalas kebaikan budi guru-guru saya
tersebut.
Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Deri Edianto,
M.Ked(OG), SpOG.K, selaku pembimbing tesis saya, yang telah
ii
Universitas Sumatera Utara
meluangkan waktu membimbing dan memberikan masukan yang sangat
berharga bagi saya dalam melakukan penelitian ini bersama dengan Dr.
dr. Henry Salim Siregar, SpOG.K selaku pembimbing kedua dalam
penelitian ini yang tak henti-hentinya memberikan dorongan dan
semangat bagi saya dalam menyelesaikan studi. Juga terima kasih
kepada dr. Sarah Dina, M.Ked(OG), SpOG.K, dr. Iman Helmi Effendi,
M.Ked(OG), SpOG.K, dan dr. Indra G. Munthe, M.Ked(OG), SpOG.K,
selaku pembanding dan nara sumber yang penuh kesabaran telah
meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa,
dan memberikan masukan dalam penulisan tesis ini hingga selesai.
Kepada Dr. Ir. Erna Mutiara, MKM, yang telah meluangkan waktu
dan pikiran untuk membimbing saya dalam menyelesaikan analisis
statistik tesis ini.
Kepada
Divisi
Onkologi
Ginekologi
dan
Divisi
Fertilitas
Endokrinologi Reproduksi RSUP H. Adam Malik/RSUD Dr. Pirngadi
Medan yang telah mengizinkan saya melakukan penelitian ini.
Seluruh guru saya staf pengajar di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK-USU/RSUP H. Adam Malik, yang secara langsung telah
banyak membimbing dan mendidik saya selama mengikuti Program
Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Semoga Tuhan
Yang Maha Pengasih membalas budi baik guru-guru saya tersebut.
Direktur RSUP. H. Adam Malik Medan yang telah memberikan
kesempatan dan sarana kepada saya untuk bekerja sama selama
mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi.
iii
Universitas Sumatera Utara
Direktur RSU Dr. Pirngadi Medan dan Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi RSU Dr. Pirngadi Medan beserta para guru saya di SMF
Obgyn RSU Dr. Pirngadi Medan, yang telah memberikan kesempatan dan
sarana, mendidik, dan membimbing saya selama mengikuti pendidikan,
serta memberikan kesempatan dalam melakukan penelitian ini.
Direktur RUMKIT Tk. II/ Kesdam I BB Medan, Kepala SMF Obstetri
dan Ginekologi RUMKIT, beserta staf yang memberi bimbingan kepada
saya selama bertugas di Rumah Sakit tersebut.
Ketua Yayasan, Direktur RSU Sundari, dan beserta para guru saya
di SMF Obgyn RSU Sundari yang membimbing saya selama stase di RSU
tersebut.
Direktur RSU Haji Mina Medan, Kepala SMF Obstetri dan
Ginekologi RSU Haji Medan, beserta para guru saya di SMF Obgyn RSU
Haji Medan yang telah memberi kesempatan dan sarana, membimbing
serta mendidik saya selama bertugas di RSU tersebut.
Direktur RSU Hadrianus Sinaga Pangururan Kabupaten Samosir
dan staf pegawai yang telah memberi kesempatan dan sarana selama
menjalani stase luar kota. Para teman-teman pegawai kamar operasi yang
telah memberikan warna dan kenangan yang tak terlupakan selama saya
bertugas di RSU tersebut.
Kepada Ketua Departemen Anestesiologi dan Reanimasi FK USU
Medan beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan
selama saya bertugas di departemen tersebut.
iv
Universitas Sumatera Utara
Kepada Ketua Departemen Patologi Anatomi FK USU Medan
beserta staf atas kesempatan dan bimbingan yang telah diberikan selama
saya bertugas di departemen tersebut.
Kepada senior dan sekaligus sahabat saya FK USU stambuk 2000
dr. M. Rizki Yaznil, M.Ked(OG), SpOG yang telah memberikan dorongan,
semangat, dan bantuan sehingga memantapkan hati saya dalam
menempuh dan menyelesaikan studi di Departemen Obstetri dan
Ginekologi FK USU.
Kepada seluruh teman-teman seangkatan PPDS, saya ucapkan
terima kasih banyak atas kebersamaan dan bantuan selama ini, juga atas
diskusi ilmu pengetahuan dan bimbingannya. Semoga persaudaraan erat
yang terjalin dapat terus kita bina.
Kepada seluruh PPDS senior dan junior saya, baik yang pernah
menjadi tim jaga maupun tim diskusi yang luar biasa, saya ucapkan terima
kasih atas ilmu, bimbingan, dan persaudaraan yang begitu erat.
Kepada semua staf pegawai di lingkungan Departemen Obstetri
dan Ginekologi RSUP HAM, RSPM, RS Sundari, RS Putri Hijau, RS Haji
Mina terima kasih atas bantuannya selama ini.
Dokter
muda,
bidan,
paramedik,
karyawan/karyawati
di
Departemen Obstetri dan Ginekologi FK USU, terima kasih atas
bantuannya selama ini.
Sembah sujud, hormat, dan terima kasih yang tidak terhingga saya
sampaikan kepada kedua orang tua saya yang tersayang dan terkasih,
Ayahanda
K. Simarmata
dan Ibunda R. br. Haloho, yang telah
v
Universitas Sumatera Utara
membesarkan, membimbing, mendoakan, serta mendidik saya dengan
penuh kasih sayang dari sejak kecil hingga kini, memberi contoh yang baik
dalam menjalani hidup serta memberikan motivasi dan semangat kepada
saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan
Ginekologi ini. Seluruh tanda gelar yang saya terima adalah sebagian dari
bukti keberhasilan mereka berdua dalam mendidik saya, semoga mereka
selalu dikaruniai rahmat kesehatan.
Sembah sujud, hormat, dan terima kasih yang tidak terhingga juga
saya sampaikan kepada bapak mertua K. Manik dan ibu mertua R. br.
Sitompul yang telah banyak membantu, mendoakan, dan memberikan
dorongan serta perhatian kepada saya selama mengikuti pendidikan ini,
semoga mereka selalu dikaruniai rahmat kesehatan.
Buat istriku yang tercinta dan tersayang, Nesmauli Manik, SE yang
mempunyai kesabaran dan kasih yang luar biasa kepada suami yang
memiliki banyak kekurangan dalam waktu dan perhatian kepada keluarga,
tiada kata yang dapat kuucapkan hanya ucapan terima kasih yang tidak
terhingga telah mendampingi dalam perjuangan pendidikan ini. Semoga
Tuhan memberkati kita dengan kesehatan dan umur yang panjang dalam
membesarkan anak-anak kita.
Buat boru panggoaranku Gita Cecilia Simarmata dan boru
siampudanku Gwenn Carmella Simarmata yang juga turut merasakan
perjuangan ini, tiada kata yang bisa papa sampaikan selain ucapan terima
kasih atas doa, pelukan, dan ciuman serta senyum yang selalu merekah
kepada papa setiap kali papa pergi dan pulang dari rumah sakit, sehingga
vi
Universitas Sumatera Utara
papa dapat selalu kuat dan tegar dalam menyelesaikan pendidikan ini.
Tetaplah demikian anakku.
Buat malaikat-malaikat kecilku di surga, Gavina Chrestella
Simarmata dan Gio Carmello Simarmata (†) tiada kata lain yang bisa
papa sampaikan selain ucapan terima kasih atas pengalaman di dunia
yang kalian berikan bagi papa, lewat senyum dan sorot mata yang tak
terlupakan, kalian adalah sumber inspirasi bagi hidup papa yang telah
mengajarkan bahwa tidak ada sesuatu yang kekal di dunia ini. Cinta papa
dan mama untuk kalian berdua selamanya.
Kepada abang dan adik-adikku tercinta beserta keluarga terima
kasih atas bantuan, dorongan semangat, dan doa yang telah diberikan
selama ini.
Akhirnya kepada seluruh keluarga dan handai tolan yang tidak
dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung
maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, baik
moril maupun materil, saya ucapkan terima kasih.
Semoga Tuhan senantiasa memberikan kasih karunia-Nya kepada
kita semua.
Medan, Januari 2017
Tonny Simarmata
vii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Hal.
KATA PENGANTAR .........................................................................
DAFTAR ISI .........................................................................................
DAFTAR TABEL .................................................................................
DAFTAR GAMBAR .............................................................................
DAFTAR GRAFIK ...............................................................................
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................
BAB I
i
viii
x
xi
xii
xiii
PENDAHULUAN ..............................................................
Latar Belakang .............................................................
Rumusan Masalah ........................................................
Tujuan Penelitian ............................................................
Manfaat Penelitian ........................................................
1
1
6
6
7
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA ......................................................
2.1. Kanker Ovarium ..............................................................
2.1.1. Prevalensi Kanker Ovarium ............................................
2.1.2. Etiologi dan Faktor Risiko ...............................................
2.1.3. Klasifikasi ........................................................................
2.1.4. Diagnosis ........................................................................
2.1.5. Antigen Kanker CA-125 ..................................................
2.1.6. Indek Risiko Keganasan (IRK) ........................................
2.1.7. Stadium Kanker Ovarium ................................................
2.2. Proses Angiogenesis ......................................................
2.3. Angiostatin ......................................................................
2.3.1. Definisi ............................................................................
2.3.2. Struktur dan Rumus Molekul Angiostatin ........................
2.3.3. Mekanisme Kerja Angiostatin .........................................
2.3.4. Manfaat Potensial dari Angiostatin .................................
2.3.5. Ekskresi Angiostatin Melalui Ginjal .................................
2.4. Kerangka Teori ...............................................................
2.5. Kerangka Konsep ...........................................................
9
9
9
10
14
16
19
19
20
22
26
26
26
30
36
37
38
39
BAB III METODE PENELITIAN ....................................................
3.1. Rancangan Penelitian ...................................................
3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ........................................
3.3. Populasi dan Sampel Penelitian ....................................
3.4. Kriteria Penelitian ............................................................
3.5. Besar Sampel .................................................................
3.6. Batasan Operasional ......................................................
3.7 Bahan dan Cara Kerja ....................................................
3.8. Analisa Data ...................................................................
3.9. Etika Penelitian ..............................................................
3.10. Alur Penelitian.................................................................
40
40
40
40
41
41
42
43
45
45
46
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
viii
Universitas Sumatera Utara
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN .............................................
4.1. Hasil Penelitian ............................................................
4.2. Pembahasan ...............................................................
47
47
55
BAB V
SIMPULAN DAN SARAN ..................................................
5.1. Simpulan .....................................................................
5.2. Saran ...........................................................................
64
64
64
DAFTAR PUSTAKA ..........................................................................
65
ix
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Tabel
2.1
4.1.1
4.1.2
4.1.3
4.1.4.1
4.1.4.2
4.1.5.1
4.1.5.2
Judul Tabel
Stadium Kanker Ovarium Menurut International
Federation of Gynecologist and Obstetricians (FIGO)……
Karakteristik Subjek Penelitian………………………………
Distribusi Hasil Pemeriksaan Histopatologi Tumor
Ovarium Epitel………………………………………………..
Perbedaan Kadar Angiostatin Urin Penderita Tumor
Ovarium Epitel Jinak dan Ganas……………………………
Nilai AUC dari Metode ROC………………………………
Sensitivitas dan Spesifisitas Kadar Angiostatin Urin……..
Hubungan Peningkatan Kadar Angiostatin Urin dengan
Kejadian Tumor Ovarium Epitel Ganas……………………
Nilai Duga Positif (Positive Predictive Value) dan Nilai
Duga Negatif (Negative Predictive Value) Kadar
Angiostatin Urin Sebagai Prediktor Tumor Ovarium Epitel
Ganas………………………………………………………….
Hal
21
47
49
50
51
52
54
55
x
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Hubungan Kompartemen Endotel dan Tumor....................
Hal.
24
Gambar 2. Proses Angiogenesis .........................................................
25
Gambar 3. Angiostatin .........................................................................
27
Gambar 4. Pemecahan Plasminogen ..................................................
27
Gambar 5. Domain Kringle Angiostatin ................................................
29
Gambar 6. Struktur Baru Angiostatin ...................................................
30
Gambar 7. Mekanisme Kerja Angiostatin.............................................
32
Gambar 8. Efek Inhibisi Angiogenesis oleh Angiostatin .......................
34
xi
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GRAFIK
Grafik 1. Kurva ROC Kadar Angiostatin Urin .......................................
Hal.
51
Grafik 2. Nilai Titik Potong Kadar Angiostatin Urin ...............................
53
xii
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR SINGKATAN
CA-125
TVS
VEGF
bFGF
ELISA
AUC
NF-KB
MAPK
AMH
LPA
PI3K
FIGO
K5
t-PA
u-PA
PLG
MDH2
Bcl-2
TSP-1
c-Myc
IL-8
MIP-2
MMPs
TNF-alfa
ERK-1
Bax
CDK
: cancer antigen 125
: transvaginal sonografi
: vascular endothelial growth factor
: basic fibroblast growth factor
: Enzyme Linked Immunosorbent Assay
: area under the curve
: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B
cells
: mitogen-activated protein kinase
: anti-mullerian hormone
: asam lipofosfatidat
: fosfatidilinositol 3 kinase
: The International Federation of Gynecology and Obstetrics
: kringle 5
: tissue plasminogen activator
: urokinase plasminogen activator
: plasminogen
: malat dehidrogenase
: B-cell lymphoma 2
: thrombospondin-1
: myelocytomatosis
: interleukin 8
: macrophage inflammatory protein 2
: metalloproteinase
: tumor necrosis factor
: extracellular signal regulated kinase-1
: Bcl-2 associated x protein
: cyclin dependent kinase
xiii
Universitas Sumatera Utara