farmakologi - Ernawati Sinaga

FARMAKOLOGI
Ernawati Sinaga
11/29/2012
1
Obat adalah Racun
11/29/2012
2
Efek
Terapi
11/29/2012
Efek
Samping/Toksik
3
Efektivitas terapi Obat
Aktivitas
Biologis
11/29/2012
Kadar
di jaringan
sasaran
4
Potensi & Efikasi
(Kekuatan & Efektivitas)
• Potensi obat merujuk pada jumlah obat
(biasanya dinyatakan dalam mg) yang
diperlukan untuk menghasilkan suatu efek
farmakologis tertentu, misalnya penurunan
tekanan darah, penurunan kadar glukosa
darah dan sebagainya.
• Misalnya, jika 5 mg obat A dapat meredakan
nyeri sama efektifnya dengan 10 mg obat B,
maka dikatakan: obat A memiliki potensi 2 x
11/29/2012
5
lebih besar daripada obat B.
Potensi & Efikasi
(Kekuatan & Efektivitas)
• Efikasi merujuk pada respons terapetik
maksimum yang potensial dapat dihasilkan
suatu obat tertentu
• Misal, Furosemida (pada dosis optimalnya)
dapat menyebabkan keluarnya air dan
garam melalui urin lebih banyak daripada
klorotiazida  Furosemida memiliki efikasi
lebih besar daripada klorotiazida.
11/29/2012
6
• Namun demikian, tidak berarti obat yang
memiliki potensi atau efikasi lebih tinggi
selalu lebih baik atau lebih disukai.
• Pemilihan obat didasarkan pada banyak
faktor, antara lain efek samping,
toksisitas potensial, jangka waktu efek
(yang akan menentukan dosis berapa kali
sehari obat diberikan), biaya, dan lainlain.
11/29/2012
7
Farmakologi
Farmakokinetik
&
Farmakodinamik
Farmakokinetika
Ilmu yang mempelajari apa yang dialami
molekul obat setelah
diaplikasikan/dimasukkan ke dalam tubuh
Apa yang dilakukan tubuh terhadap obat
Farmakokinetika
1. Absorpsi
2. Distribusi
3. Biotransformasi/
Metabolisme obat
4. Eliminasi
11/29/2012
10
Farmakodinamika
Ilmu yang mempelajari apa efek
yang ditimbulkan oleh obat
11/29/2012
Apa yang dilakukan obat
terhadap tubuh ?
11
Farmakodinamika
1. Efek Terapi
2. Efek samping & Toksisitas
11/29/2012
12
Farmakokinetika
1.
Absorpsi
2. Distribusi
3. Biotransformasi
(Metabolisme)
4. Eliminasi
11/29/2012
13
11/29/2012
14
Absorpsi Obat
• Proses berpindahnya molekul
obat dari tempat diaplikasikan
(site of entry) ke dalam sistem
sirkulasi tubuh, yaitu
peredaran darah dan sistem
limfatik
Faktor-faktor yang mempengaruhi
Absorpsi Obat
• Jalur masuk  sawar biologis
• Sifat-sifat molekul obat:
lipofilisitas/hidrofilisitas, ukuran
molekul, kelarutan, dll
• Bentuk formula
• Dosis
11/29/2012
16
Jalan masuk obat
ke dalam tubuh
• Saluran pencernaan/Oral
• Suntikan:
– intravena (iv)
– subkutan (sc)
– intra muskular (im)
• Inhalasi
• Kulit  topikal
• Membran mukosa
Suntikan
• iv (intra vena)
• im (intra
muscular)
• sc (sub cutan)
• pc (per cutan)
11/29/2012
18
Melalui Membran Mukosa
• Melalui mukosa mata
• Melalui mukosa mulut 
– Buccal
– sublingual
• Melalui vagina
11/29/2012
19
Sawar Biologis
• Sawar otak-darah
• Sawar usus-darah
• Sawar kulit-darah
• Sawar plasenta
11/29/2012
20
Sawar Biologis
• Sawar biologis dibentuk oleh konstruksi
membran sel yang bersifat hidrofobik
serta adanya junction interseluler yang
terdapat pada jaringan epitelial dan
endotelial yang umumnya membentuk
sawar antara darah dan organ atau
jaringan tertentu
11/29/2012
21
Sawar Biologis
11/29/2012
22
Membran Sel
Lipid Bilayer)
11/29/2012
23
11/29/2012
24
Parameter Farmakokinetik
Absorpsi
• Konstanta kecepatan absorpsi:
Kecepatan absorpsi obat ÷ Jumlah obat
yang masih harus diabsorpsi
• Ketersediaan hayati: Jumlah obat yang
diabsorpsi : Dosis obat yang diberikan
11/29/2012
25
Ketersediaan Hayati
(Bioavailability)
• adalah fraksi obat yang dapat
mencapai/dapat ditemukan di
dalam peredaran darah setelah
diaplikasikan dalam dosis tertentu
11/29/2012
26
Penentuan Ketersediaan Hayati
11/29/2012
27
Ketersediaan Hayati
• Ketersediaan hayati obat yang diberikan
intra vena (bukan prodrug)  100%
• Untuk obat yang diberikan melalui jalur
lain  bervariasi, dipengaruhi oleh
berbagai faktor, antara lain:
– Sawar biologis yang harus dilalui
– Formulasi
– Dosis
11/29/2012
28
Ketersediaan Hayati
• Jika dibuat plot ketersediaan hayati
dari obat yang sama, dan diberikan
melalui dua jalur yang berbeda (iv & oral,
misalnya), maka ketersediaan hayati
obat tersebut per oral adalah ratio area
di bawah kurva per oral dibandingkan
area di bawah kurva iv
11/29/2012
29
Ketersediaan Hayati
• Ketersediaan Hayati Absolut  obat
yang sama melalui jalur non iv (misalnya
per oral) dibandingkan ketersediaan
hayati per iv
• Ketersediaan Hayati Relatif 
perbandingan ketersediaan hayati obat
yang sama dengan formulasi berbeda
11/29/2012
30
Ketersediaan Hayati Relatif
11/29/2012
31
Faktor-faktor yang mempengaruhi
Ketersediaan Hayati
• Jalur masuk  fisiologis
– Transport senyawa obat  sawar
biologis
– Penguraian senyawa obat sebelum
diabsorpsi, misalnya di saluran
pencernaan ( pro drug)
– First pass effect
11/29/2012
32
Faktor-faktor yang mempengaruhi
Ketersediaan Hayati
• Sifat kimia-fisik senyawa obat:
– Kelarutan obat
– Lipofilisitas/hidrofilisitas
– Ukuran molekul, dll
• Formulasi :
– bentuk: tablet, kapsul, suspensi, larutan,
tablet lepas lambat, salep, krim, dll
– Jenis zat pembawa
• Dosis
11/29/2012
33
First Pass Effect
• First pass effect (atau first-pass metabolism, kadangkadang disebut presystemic elimination) merupakan
fenomena metabolisme obat.
• Setelah obat ditelan, lalu diabsorpsi dari saluran
pencernaan, selanjutnya obat langsung memasuki sistem
portal hepatik. Obat yang diabsorpsi dibawa ke hati
melalui vena porta.
• Di hati, hampir semua obat akan dimetabolisme. Beberapa
macam obat dimetabolisme sangat ekstensif oleh sel-sel
hati sehingga hanya sangat sedikit jumlah obat utuh yang
memasuki sirkulasi sistemik. Akibatnya, ketersediaan
ayati obat menjadi sangat kecil/rendah.
• Beberapa routes of administration yang terhindar dari
first-pass effect, antara lain: intravena, intramuskular,
11/29/2012
34
dan sublingual.
Akibat First-pass effect
• Obat yang mencapai sirkulasi sistemik
sangat jauh berkurang
• Contoh: propranolol sangat jauh lebih
efisien dan efektif apabila diberikan
intra vena (dosis iv <<<< oral)
11/29/2012
35
Pro Drug
• Prodrug : senyawa “bakal obat” yang
dikonsumsi dalam bentuk tidak aktif
(kurang aktif), tetapi akan dimetabolisme
menjadi senyawa obat yang aktif di dalam
tubuh
• Prodrug umumnya didisain untuk
memperbaiki/meningkatkan ketersediaan
hayati oral
11/29/2012
36
Contoh Pro Drug
• Enalapril (prodrug) dikonversi menjadi
enalaprilat (bentuk aktif) oleh enzim esterase
di dalam sel.
• Valaciclovir dikonversi menjadi aciclovir (bentuk
aktif) oleh enzim esterase di dalam sel.
• Levodopa dikonversi menjadi dopamin (bentuk
aktif) oleh enzim DOPA decarboxylase.
• Kloramfenikol suksinat (prodrug) digunakan
untuk suntikan iv, sebab kloramfenikol tidak
larut di dalam air.
11/29/2012
37
Enalapril  Enalaprilat
esterase
• Enalaprilat memiliki sifat ionisasi yang tidak
sesuai untuk mendapatkan potensi yang memadai
untuk penggunaan per oral (tablet). Enalaprilat
hanya cocok untuk penggunaan iv
11/29/2012
38
Contoh Pro Drug
• Psilocybin (prodrug) mengalami defosforilasi
menjadi psilocin (bentuk aktif).
• Heroin mengalami deasetilasi menjadi morfin
(bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam selsel hati.
• Codeine mengalami demetilasi menjadi morfin
(bentuk aktif) oleh enzim CYP2D6 di dalam selsel hati.
• gamma-Butyrolactone (GBL) mengalami hidrasi
menjadi gamma-Hydroxybutyric acid (GHB)
11/29/2012
39
Soal latihan-1
• For a small lipophilic drug administered orally in
solution form, the rate-limiting step for
absorption is gastric-emptying. True or False?
Explain your answer.
•
True. When drug is administered as a solution,
disintegration and dissolution are not processes
that need to take place. Thus, the rate-limiting
step is delivery to the site of absorption (i.e.,
the small intestine), which is determined by the
rate of emptying of the stomach.
11/29/2012
40
Soal latihan-2
• UI138 is administered in the form of radioactive
drug. After both oral and intravenous administration,
98% of the radioactivity of the administered dose is
recovered in the urine. In contrast, the area under
the curve for parent (unchanged) drug after
intravenous administration is 8 times that seen after
oral administration. Does UI138 undergo significant
first-pass metabolism after oral administration?
Provide a justification for your conclusion.
11/29/2012
41
Jawaban-2
• Yes. Since 98% of the radioactivity of PSC3310 is recovered
after both oral and intravenous administration, it is
apparent that the drug is well absorbed after oral
administration. If it was poorly absorbed, the recovery of
radioactivity would be substantially less than that seen
after intravenous administration (the fact that only 98% is
recovered after both routes suggests there is some other
route for elimination of the drug and metabolites, most
likely biliary excretion). The observation that the area
under the curve for unchanged drug is much less for oral
than intravenous administration, suggests much of the drug
is metabolized after oral administration prior to reaching
the systemic circulation. Hence, there is evidence of a
significant first-pass effect.
11/29/2012
42
Soal latihan-3
• Intramuscularly administered drug will
always exhibit a faster onset of action
than the same dose of drug administered
orally. True or False?
11/29/2012
43
Jawaban-3
•
False. Lipophilic drug administered by
the intramuscular route may
precipitate at the site and be
absorbed much more slowly than the
same drug administered orally.
Diazepam and chlordiazepoxide are
two examples of drugs that display
this type of behavior.
11/29/2012
44
Soal latihan-4
4. Drugs administered by the intravenous
route are always 100% bioavailable. True
or False? Explain your answer.
11/29/2012
45
Jawaban-4
• False. As discussed in class (using the
example of chloramphenicol), some
poorly soluble drugs are administered
intravenously in the form of prodrugs.
Hydrolysis of the prodrug, giving rise to
the parent drug, may be incomplete resulting in less than 100%
bioavailability.
11/29/2012
46