pengaruh pemberian xanthone terhadap gambaran nekrosis sel

SEL Vol. 2 No. 1 Juli 2015: 10-21
PENGARUH PEMBERIAN XANTHONE TERHADAP
GAMBARAN NEKROSIS SEL HEPAR TIKUS PUTIH (RATTUS
NORVEGICUS) JANTAN YANG DIINDUKSI KARBON
TETRAKLORIDA (CCl4)
Meutia Maulina
Fakultas Kedokteran Universitas Malikussaleh
Email: [email protected]
ABSTRAK
Perhatian dunia kedokteran terhadap antioksidan dan radikal bebas
semakin meningkat dewasa ini, terutama setelah diketahui pemberian antioksidan
dapat mencegah kerusakan sel akibat paparan radikal bebas, sehingga dapat
mencegah timbulnya penyakit. Tujuan penelitian ini adalah membuktikan pengaruh
pemberian xanthone sebagai antioksidan terhadap gambaran nekrosis sel hepar
tikus putih (Rattus norvegicus) jantan yang diinduksi oleh karbon tetraklorida (CCl4)
sebagai prototip radikal bebas yang bersifat hepatotoksik. Penelitian ini merupakan
eksperimental laboratorik dengan rancangan post test only control group design.
Penelitian ini menggunakan 25 ekor tikus putih jantan spesies Rattus norvegicus
galur Wistar yang dibagi menjadi 2 kelompok kontrol dan 3 kelompok perlakuan.
Karbon tetraklorida (CCl4) diberikan pada kelompok kontrol kedua dan semua
kelompok perlakuan, sedangkan xanthone diberikan pada kelompok perlakuan
dengan dosis bertahap 35, 70 dan 140 mg/KgBB/hari. Sampel hepar dikumpulkan
pada hari ke-22. Data dianalisis dengan Anova, dilanjutkan dengan uji LSD. Hasil
penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian xanthone dosis 35, 70 dan 140
mg/KgBB/hari dapat menurunkan nekrosis sel hepar secara signifikan. Efek
perlindungan tertinggi terlihat pada kelompok perlakuan kedua yang diberikan
xanthone dosis 70 mg/KgBB/hari. Kesimpulan dari penelitian ini adalah pemberian
xanthone dosis 35, 70 dan 140 mg/KgBB/hari dapat menurunkan nekrosis sel hepar
pada tikus putih jantan yang diinduksi oleh CCl4.
Kata kunci: xanthone, Rattus norvegicus, sel hepar, nekrosis.
ABSTRACT
The attention of the medical world for antioxidants and free radicals is
increasing nowdays, especially after administration of antioxidants known may
prevent cell damage caused by exposure of free radicals, which can prevent the onset
of the diseases. The purpose of this research studied the effects of xanthone as
antioxidant toward the figure of liver cell necrosis in male white rats (Rattus
norvegicus) induced by carbon tetrachloride (CCl4) as free radical prototype and
hepatotoxic. This research was laboratory experiment by using the post test only
control group design. For this purpose, 25 male white rats of species Rattus
norvegicus strain Wistar were used which divided into 2 control groups and
3
treatment groups. Carbon tetrachloride (CCl4) was given for second control group
and all treatment groups, while xanthone was given for treatment group with
gradually dose 35, 70 and 140 mg/KgBW/day. Liver samples were collected on day
10
Pengaruh Pemberian Xanthone Terhadap Gambaran Nekrosis Sel Hepar Tikus… (Meutia Maulina)
22. The data were analysed by Anova, then continued with LSD test. The result of
this study indicated that administration of xanthone dose 35, 70 and 140
mg/KgBW/day have significant effects to decrease necrosis of liver cells. The highest
protective effect appeared from second treatment group with given dose 70
mg/KgBW/day of xanthone. Conclusion of this study demonstrated that
administration of xanthone dose 35, 70 and 140 mg/KgBW/day decreased necrosis
of liver cells in male white rats induced by CCl4.
Keywords: xanthone, Rattus norvegicus, liver cells, necrosis.
PENDAHULUAN
Angka prevalensi, morbiditas
dan mortalitas penyakit hepar semakin
meningkat di beberapa negara dewasa
ini, terutama di Asia dan Afrika1. Hal
ini mengakibatkan penyakit hepar
menjadi masalah kesehatan yang
serius di seluruh dunia, termasuk di
Indonesia2. Penyakit hepar secara
umum didasari oleh mekanisme
biokimiawi seluler berupa akumulasi
radikal
bebas3.
Radikal
bebas
mendasari reaksi selluler pada stres
oksidatif sehingga berperan penting
dalam patofisiologi berbagai penyakit,
termasuk penyakit dan gangguan
fungsi hepar4,5.
Pada penelitian ini, sebagai
model penyakit hepar digunakan zat
kimia yang bersifat oksidan dan dapat
menyebabkan kerusakan pada hepar
hewan coba yaitu karbon tetraklorida
(CCl4)6,7. Efek toksisitas CCl4 paling
sering terlihat pada jaringan hepar8
dengan onset yang cepat9. Pada
pemeriksaan histopatologi, toksisitas
CCl4 pada jaringan tampak berupa
degenerasi sel, penimbunan lemak dan
nekrosis yang dapat merusak struktur
sel9,10.
Studi
eksperimental
dan
epidemiologi menunjukkan bahwa
konsumsi
biji-bijian, buah-buahan
dan sayuran berkaitan dengan
penurunan kejadian penyakit akibat
radikal
bebas.
Makanan
ini
mengandung berbagai phytonutrient,
termasuk
antioksidan5.
Manggis
(Garcinia mangostana L.) merupakan
salah satu buah yang kaya berbagai
sumber senyawa metabolit sekunder
berupa komponen fenol, seperti
xanthone, benzofenon, flavanoid11,
tanin dan antosianin, namun hanya
xanthone yang sering diinvestigasi12.
Sejumlah peneliti menyatakan
bahwa xanthone dapat digunakan
sebagai
obat,
yaitu
sebagai
13,14
antikanker
,
antiinflamasi12,15,16,
anti Human Immunodeficiency Virus
(HIV)17, antibakteri18,19, antilelah,
antiaging,
antiparkinson,
antialzheimer, antialergi, menurunkan
gula darah, mencegah kebutaan serta
mencegah infeksi oleh virus dan
jamur20,21.
Xanthone telah terbukti memiliki
aktivitas antioksidan yang tinggi. Sifat
antioksidan xanthone melebihi vitamin
E dan vitamin C22,23. Xanthone juga
merupakan senyawa polifenol13 yang
memiliki hubungan dekat dengan
flavanoid22, sehingga diduga xanthone
memiliki aktivitas yang sama dengan
flavanoid
sebagai
antioksidan
pemecah rantai fase lipid dalam
mencegah kerusakan hepar akibat
radikal bebas, termasuk CCl4.
Tujuan penelitian ini ingin
membuktikan
bahwa
xanthone
berpengaruh
terhadap
gambaran
nekrosis sel hepar tikus putih jantan
(Rattus norvegicus) yang diinduksi
CCl4. Rentang dosis xanthone yang
diberikan adalah 35, 70 dan
140
mg/KgBB/hari12.
11
SEL Vol. 2 No. 1 Juli 2015: 10-21
METODE
Waktu dan Tempat
Penelitian ini dilakukan pada
bulan Mei sampai Juni 2013. Tempat
penelitian meliputi Unit Hewan Coba
Laboratorium
Biokimia
dan
Laboratorium
Anatomi-Histologi
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Airlangga Surabaya.
Hewan Percobaan
Penelitian ini menggunakan
hewan coba berupa tikus putih (Rattus
norvegicus) jantan strain Wistar
berusia 3 bulan dengan berat badan
200±10 gram sebanyak 25 ekor.
Hewan coba diperoleh dari Unit
Hewan Coba Laboratorium Biokimia
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Airlangga.
Sebelum
dilakukan
percobaan, semua hewan coba
diaklimatisasi selama 1 minggu untuk
proses adaptasi dengan lingkungan.
Hewan coba diberikan pakan standar
dari PT. Japfa Comfeed dan minum
dari air kemasan selama proses
aklimatisasi
dan
penelitian
berlangsung.
Alat dan Bahan
Alat yang digunakan pada
penelitian ini antara lain: alat suntik 1
cc, 3 cc dan 5 cc, jarum khusus ujung
bundar (sonde), alat penimbang berat
badan tikus, neraca analitik untuk
bahan uji, gunting, pinset chirurgis,
kandang tikus beserta alat untuk
pemeliharaannya,
dan
alat-alat
laboratorium
untuk
pemeriksaan
nekrosis sel hepar.
Penelitian ini menggunakan
xanthone yang telah diisolasi sebagai
bahan yang diuji. Bahan uji xanthone
diperoleh dari Sigma-Aldrich (kode
produksi X600) yang memiliki
kandungan xanthone sebesar 97%.
Penelitian ini juga menggunakan CCl4
bentuk cair sebagai penginduksi
nekrosis sel hepar, olive oil, CMC-Na
12
0,25% dan reagen yang akan
digunakan untuk pemeriksaan nekrosis
sel hepar, berupa: formalin 10%,
alkohol 95%, alkohol 100%, xylol,
paraffin, larutan hematoxylin, larutan
amonia, larutan eosin, larutan egg
albumin.
Prosedur Penelitian
Penelitian ini menggunakan
rancangan the post test only control
group design. Sebanyak 25 ekor tikus
putih jantan dibagi menjadi 5
kelompok, yaitu
2 kelompok
kontrol dan 3 kelompok perlakuan,
tiap kelompok berisi 5 ekor tikus.
Kelompok I sebagai kelompok kontrol
negatif (K1) dan kelompok II sebagai
kelompok kontrol positif (K2)
diberikan CMC-Na 0,25% 0,01
ml/gBB secara sonde intragastrik,
dosis tunggal setiap hari selama 21
hari. Kelompok III, IV
dan V
sebagai kelompok perlakuan 1,2 dan 3
(P1, P2 dan P3), diberikan xanthone
dengan dosis berturut-turut 35, 70 dan
140
mg/KgBB
secara
sonde
intragastrik yang dilarutkan dalam
CMC-Na 0,25% 0,01 ml/gBB, dosis
tunggal setiap hari selama 21 hari.
Empat jam setelah pemberian CMCNa 0,25% pada hari ke 10, 14, 17 dan
21, kelompok K1 diberi olive oil dosis
1 ml/kgBB secara injeksi subkutan
untuk meminimalkan bias hasil
penelitian, sedangkan kelompok K2,
P1, P2 dan P3 diinduksi kerusakan
heparnya dengan CCl4 dosis 1
ml/kgBB secara injeksi subkutan yang
dilarutkan dengan olive oil. Pada hari
ke 22, yaitu 24 jam setelah pemberian
olive oil dan CCl4 yang terakhir, tikus
di
euthanasia
dengan
metode
dekapitasi,
kemudian
dilakukan
pengambilan hepar untuk pemeriksaan
nekrosis sel hepar.
Pengamatan
preparat
histologi
memakai mikroskop cahaya dengan
pembesaran 400 kali. Pengamatan
Pengaruh Pemberian Xanthone Terhadap Gambaran Nekrosis Sel Hepar Tikus… (Meutia Maulina)
dilakukan pada 2 lobulus, di mana
setiap lobulus diamati sebanyak 4
lapangan pandang. Penentuan sel yang
mengalami nekrosis dilihat dari
struktur inti sel, yaitu apabila terlihat
keadaan piknosis, karioreksis dan
kariolisis. Data hasil pengamatan
nekrosis sel hepar melalui sediaan
histologi disajikan dalam bentuk
persentase.
Analisis Data
Analisis menggunakan Anova
pada α : 0,05 dan dilanjutkan dengan
uji least significant differences (LSD)
pada α : 0,05. Data dianalisis
menggunakan SPSS versi 17.
HASIL
Pada pengamatan histopatologi
hepar terlihat adanya perbedaan yang
bermakna antara kelompok K1 dan
kelompok K2. Pada kelompok K2
terlihat adanya nekrosis massif yang
merata pada seluruh lobulus hepar,
sedangkan nekrosis yang terjadi pada
kelompok K1 sangat terbatas, hanya
ditemukan pada zona sentrilobuler.
K2
K1
V
V
Gambar 1. Lobulus Hepar Kelompok Kontrol. Keterangan: V = vena sentralis.
Pewarnaan HE, pembesaran 100x.
K2
K1
1
2
V
1
V
Gambar 2. Sel Hepar Kelompok Kontrol. Keterangan: V = vena sentralis,
1= sel nekrosis, 2= sel normal. Pewarnaan HE, pembesaran 400x.
Perbedaan pola nekrosis yang
signifikan
juga
terlihat
antara
kelompok K2 yang diinduksi CCl4
dengan semua kelompok perlakuan
(P1, P2 dan P3) yang diberikan CCl4
dan xanthone. Nekrosis yang terjadi
pada kelompok K2 merata pada setiap
lobulus, sedangkan nekrosis yang
terjadi pada kelompok P1, P2 dan P3
terbatas pada zona sentrilobular.
13
SEL Vol. 2 No. 1 Juli 2015: 10-21
P2
P1
v
v
P3
v
Gambar 3. Lobulus Hepar Kelompok Perlakuan. Keterangan: V= vena sentralis.
Pewarnaan HE, pembesaran 100x.
1
P1
V
P2
1
2
2
1
V
P3
1
2
V
Gambar 4. Sel Hepar Kelompok Perlakuan. Keterangan: V= vena sentralis, 1= sel nekrosis,
2= sel normal. Pewarnaan HE, pembesaran 400x.
14
Pengaruh Pemberian Xanthone Terhadap Gambaran Nekrosis Sel Hepar Tikus… (Meutia Maulina)
Berdasarkan
data
hasil
pengamatan nekrosis sel hepar melalui
sediaan histologi diperoleh persentase
nekrosis sel hepar terendah ditemukan
pada kelompok KI dan tertinggi pada
kelompok K2. Pada kelompok
perlakuan, kelompok P2 menunjukkan
persentase nekrosis sel hepar terendah.
Nekrosis (%)
64.74
51.69
46.95
37.85
7.18
K1
K2
P1
P2
P3
Gambar 5. Diagram Batang Rerata Persentase Nekrosis Sel Hepar.
Tabel 1. Hasil Uji Anova
Kelompok
K1
K2
P1
P2
P3
N
5
5
5
5
5
Berdasarkan uji anova diperoleh
nilai p=0,000, hal ini menunjukan
adanya perbedaan yang bermakna di
antara
kelompok
kontrol
dan
Mean ± SD
7,18 ± 1,20
64,74 ± 4,73
51,69 ± 5,77
37,85 ± 4,07
46,95 ± 9,84
kelompok perlakuan (p<0,05). Untuk
mengetahui perbedaan di antara
kelompok–kelompok yang bermakna,
selanjutnya dilakukan uji LSD.
Tabel 2. Nilai Kemaknaan Berdasarkan Uji LSD
Kelompok
K1
K2
P1
0,000*
0,000*
K1
0,005*
K2
P1
P2
P3
Keterangan: *= signifikan
Uji LSD menunjukkan bahwa
pemberian xanthone dosis 35, 70 dan
140
mg/KgBB/hari
berpengaruh
terhadap nekrosis sel hepar tikus putih
jantan yang diinduksi CCl4, yaitu
mampu menurunkan nekrosis sel
P value
0,000
P2
0,000*
0,000*
0,001*
-
P3
0,000*
0,000*
0,200
0,020*
-
hepar tikus putih jantan secara
signifikan (p<0,05). Efek protektif
tertinggi didapatkan pada kelompok
P2 dengan dosis xanthone 70
mg/KgBB/hari.
15
SEL Vol. 2 No. 1 Juli 2015: 10-21
PEMBAHASAN
Hasil pengamatan menunjukkan
bahwa persentase nekrosis sel hepar
terendah ditemukan pada kelompok KI
dan tertinggi pada kelompok K2. Pada
kelompok perlakuan, kelompok P2
menunjukkan persentase nekrosis sel
hepar terendah.
Hasil tersebut
menunjukkan bahwa pemberian CCl4
mampu
menyebabkan
terjadinya
nekrosis pada sel hepar. Mekanisme
nekrosis sel hepar akibat CCl4
melibatkan
pembentukan
radikal
bebas24,25 dan penurunan enzim
antioksidan8
seperti
superoksida
dismutase (SOD), katalase, gluthation
peroksidase
(GPx),
gluthation
reduktase (GSH) dan gluthation-Stransferase26,27.
Efek toksik CCl4 pada hepar
disebabkan oleh konversinya menjadi
radikal CCl3● dan CCl3O2● yang
sangat reaktif oleh sitokrom P450 di
hepar.
Radikal-radikal ini
mengakibatkan auto-oksidasi PUFA
yang berada pada fosfolipid membran
sehingga mengakibatkan terjadinya
peroksidasi lipid, yaitu terbentuknya
dekomposisi oksidatif lemak dan
peroksida-peroksida organik setelah
bereaksi dengan oksigen. Reaksi ini
bersifat
autokatalitik,
sehingga
dekomposisi
lemak
dapat
menyebabkan kerusakan yang cepat
pada struktur dan fungsi sel3.
Nekrosis sel hepar akibat CCl4
dimulai dengan adanya gangguan pada
mitokondria sehingga mengakibatkan
penurunan kalsium pada mitokondria
dan retikulum endoplasma (RE),
namun sebaliknya terjadi peningkatan
kalsium
di
dalam
sitosol26.
Peningkatan
konsentrasi
kalsium
sitosol ini mengakibatkan aktivasi
sejumlah enzim katabolik, antara lain
enzim protease, endonuklease, dan
fosfolipase3,26.
Aktivasi
enzim
protease
dapat
menyebabkan
kerusakan protein membran dan
16
sitoskeleton
yang
menginduksi
pelepasan membran sel dari kerangka
sel, sehingga sel rentan mengalami
peregangan atau ruptur. Aktivasi
fosfolipase
akan
menurunkan
kandungan
fosfolipid
membran,
sehingga
dapat
menginduksi
kerusakan membran sel, sedangkan
aktivasi enzim endonuklease akan
menyebabkan fragmentasi DNA dan
kromatin. Aktivasi ketiga enzim ini
dapat menginduksi terjadinya nekrosis
sel hepar. Nekrosis sel hepar akibat
CCl4 bersifat parah dan memiliki onset
yang sangat cepat. Penurunan sintesis
protein hepar dapat terjadi dalam
waktu kurang dari
30 menit,
pembengkakan
RE
halus
dan
pelepasan ribosom dari RE kasar
terjadi dalam waktu 2 jam3.
Nekrosis sel hepar akibat
paparan CCl4 yang melibatkan
pembentukan radikal bebas dan stres
oksidatif dapat dicegah dengan
pemberian antioksidan24. Berbagai
penelitian telah dilakukan untuk
mengetahui mekanisme kerja xanthone
sebagai antioksidan. Sejumlah peneliti
melaporkan beberapa derivat xanthone
mempunyai
potensi
sebagai
antioksidan yang kuat, antara lain
mangiferin
(1,3,6,7
tetrahidroxyxanthone)27,28,29,
αmangostin31
dan
garcinone
B
(parvixanthone)22.
Mangiferin merupakan senyawa
polifenol derivat xanthone
yang
memiliki efek sebagai hepatoprotektor
terhadap induksi CCl427,28. Mangiferin
berfungsi sebagai penangkap radikal
sehingga dapat menangkap dan
menginaktifkan
molekul-molekul
radikal. Mangiferin juga menghambat
metabolisme
enzim-enzim yang
berperan dalam metabolisme obat
sehingga
dapat
memutuskan
biotransformasi CCl4 menjadi radikal
reaktif sehingga mencegah kerusakan
hepatoselluler28.
Pemberian
Pengaruh Pemberian Xanthone Terhadap Gambaran Nekrosis Sel Hepar Tikus… (Meutia Maulina)
mangiferin pada tikus yang diinduksi
CCl4 juga mampu mencegah formasi
dan elevasi malondialdehida hepatik
sebagai produk reaktif yang dihasilkan
dari
reaksi
peroksidasi
lipid.
Mangiferin juga mampu mencegah
deplesi SOD, katalase, GSH, GPx, dan
gluthation-S-transferase
sebagai
enzim-enzim antioksidan hepar27.
Mangiferin juga dibuktikan dapat
mencegah
peningkatan
kalsium
intraselluler sehingga dapat mencegah
terjadinya peroksidasi pada membran
lipid mitokondria29.
α-mangostin
memiliki
availabilitas fisiologi yang tinggi
sebagai antioksidan dalam tubuh.
Pemberian α-mangostin pada manusia
dapat
meningkatkan
kapasitas
antioksidan plasma (ORAC) sebesar
16% setelah 1 jam pemberian. Nilai
ORAC meningkat sebesar 18% setelah
2 jam dan terus meningkat selama 6
jam. Kemampuan α-mangostin dalam
meningkatkan
nilai
ORAC
membuktikan bahwa derivat xanthone
ini memiliki potensi yang kuat dalam
menetralkan
radikal
bebas30.
Kemampuan xanthone
dalam
menetralkan radikal bebas juga
ditunjukkan oleh derivat lainnya yaitu
garcinone B. Garcinone B efektif
dalam mengoksidasi ROS, sehingga
kerusakan selluler akibat aktivitas
ROS dapat dicegah22.
Xanthone
merupakan salah
satu antioksidan alami yang memiliki
hubungan dekat dengan flavanoid22,
sehingga diduga mempunyai aktivitas
antioksidan yang sama dengan
flavanoid
sebagai
antioksidan
pemecah rantai fase lipid dalam
mencegah kerusakan hepar akibat
radikal bebas,
termasuk
CCl4.
Mekanisme kerja xanthone sebagai
antioksidan pemecah rantai yaitu
dengan menerima sebuah elektron dari
radikal bebas atau memberikan sebuah
elektron kepada radikal bebas4.
Xanthone juga bersifat mudah
teroksidasi sehingga radikal bebas
akan mengoksidasinya. Hal ini akan
mengakibatkan radikal bebas berubah
menjadi produk yag stabil22. Sebagai
antioksidan pemecah rantai fase lipid,
xanthone mampu melawan radikal
bebas pada membran dan partikel
lipoprotein, sehingga dapat mencegah
dan memutuskan reaksi peroksidasi
lipid 4. Pemutusan reaksi peroksidasi
lipid dapat mencegah terjadinya
aktivasi enzim-enzim katabolik seperti
endonuklease, protease dan fosfolipase
sehingga nekrosis sel dapat dicegah3.
Sifat antioksidan xanthone juga
dikaitkan dengan komponen alaminya
sebagai senyawa polifenol. Senyawa
polifenol memiliki potensi dalam
mencegah peroksidasi lipid dan
perubahan
komposisi
fosfolipid
membran, serta mencegah deplesi
gluthation hepar. Senyawa ini juga
mampu melindungi hepar dari cedera
xenobiotik dan dapat mencegah
steatosis dan sirosis hepatis dengan
mengendalikan
sekresi
dan
penyerapan lipoprotein plasma di
hepar, serta meningkatkan gluthation
hepar sebagai penangkap radikal26.
Kelompok P2 yang diberikan
xanthone dosis 70 mg/KgBB/hari
merupakan kelompok yang memiliki
persentase nekrosis terendah di antara
semua kelompok perlakuan. Hal ini
menunjukkan
bahwa
dosis
70
mg/KgBB/hari
merupakan
dosis
xanthone yang paling efektif dalam
mencegah terjadinya nekrosis sel
hepar. Pemberian xanthone dosis 35
mg/KgBB/hari
memberikan
perlindungan yang belum optimal
pada hepar tikus putih jantan yang
diinduksi CCl4, sedangkan pemberian
dosis 140 mg/KgBB/hari cenderung
bersifat
toksik
yaitu
dapat
meningkatkan persentase nekrosis sel
hepar bila dibandingkan dengan dosis
70 mg/KgBB/hari.
17
SEL Vol. 2 No. 1 Juli 2015: 10-21
Pemberian xenobiotik dan obat
dosis tinggi berpotensi memperberat
kerja hepar sebagai organ utama yang
memetabolisme dan mendetoksifikasi
obat dalam tubuh, sehingga dapat
memperparah
kerusakan
hepar.
Perbedaan genetik individual dalam
metabolisme xenobiotik oleh hepar
melalui
jalur
pengaktifan
dan
detoksifikasi berpengaruh terhadap
kerentanan
individu
terhadap
hepatotoksik32. Respon yang berbeda
akibat variasi genetik ini diduga
mengakibatkan xanthone dosis 140
mg/KgBB/hari yang diberikan pada
tikus putih jantan cenderung bersifat
toksik.
Respon
individu
terhadap
penggunaan suatu obat dan efek yang
ditimbulkan
berhubungan dengan
interaksi antara obat dan reseptornya.
Sel
akan
memberikan
respon
maksimal terhadap obat jika obat
tersebut mampu menduduki seluruh
tempat reseptor spesifiknya33. Pada
penelitian ini kekuatan optimal
xanthone
untuk
menduduki
reseptornya diduga berada pada dosis
70 mg/KgBB/hari, sehingga dapat
menurunkan nekrosis sel hepar secara
maksimal bila dibandingkan dengan
dosis 35 dan 140 mg/KgBB/hari.
Pemberian obat yang melebihi
dosis optimal akan mengakibatkan
molekul-molekul obat tersebut tidak
sepenuhnya diikat oleh reseptor
spesifiknya
karena
reseptor
mempunyai kapasitas maksimal untuk
mengikat obat hanya pada dosis
optimalnya33.
Berdasarkan
prinsip
farmakodinamika, terdapat hubungan
linier antara dosis dan konsentrasi
aktif obat di dalam serum dengan
respon farmakologi yang ditimbulkan.
Peningkatan dosis dan konsentrasi
obat di dalam serum akan diikuti
dengan
peningkatan
probabilitas
respon farmakologi dan secara
18
simultan diikuti oleh peningkatan efek
toksik33.
Penggunaan xanthone dengan
dosis yang tepat dapat meningkatkan
efektivitas
xanthone
sebagai
antioksidan,
namun
penggunaan
xanthone
dengan
dosis
yang
berlebihan
mungkin
dapat
memperparah kerusakan jaringan.
Efek samping pemberian xanthone
belum diketahui secara jelas, sehingga
masih diperlukan penelitian lebih
lanjut.
KESIMPULAN DAN SARAN
Pemberian xanthone dosis 35, 70
dan 140 mg/KgBB/hari mampu
menurunkan nekrosis sel hepar tikus
putih jantan yang diinduksi CCl4. Perlu
dilakukan penelitian lanjutan untuk
mengetahui dosis yang tepat melalui
uji klinis dan uji toksisitas.
DAFTAR PUSTAKA
1. Hall AJ, Wild CP. Liver cancer in
low and middle income countries,
British Medical Journal 2003;
Vol. 326: 994-995.
2.
Yenny
HE,
Marwoto
W,
Setiabudy R. Efek Schizandrine c
terhadap kerusakan hati akibat
pemberian parasetamol pada
tikus. Universa Medicina 2010;
Vol. 24, No. 4:161-166.
3.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N.
Adaptasi, cedera dan kematian
sel. Dalam Robbins and Cotran:
dasar patologi penyakit, 7 th Ed,
trans. BU Pendit. Jakarta: EGC;
2009 :13-37.
4.
Young
IS,
Woodside
JV.
Antioxidants in health and
disease.
Journal
Clinical Pathology 2001; Vol.
54:176-186.
Pengaruh Pemberian Xanthone Terhadap Gambaran Nekrosis Sel Hepar Tikus… (Meutia Maulina)
5.
Miller HE, Rigelhof F, Marquart
L, Prakash A, Kanter M.
Antioxidant content of whole
grain breakfast cereals, fruits and
vegetables. Journal of The
American College of Nutrition
2000; Vol. 19, No. 3: 312S-319S.
al. Formation of novel noncyclooxygenase-derived
prostanoids (f2-isoprostanes) in
carbon
tetrachloride
hepatotoxicity. An animal model
of lipid peroxidation. J.Clin.
Invest 1992: Vol. 90: 2502-2507.
6.
Lutz WD, Meinrad B, Andreas S.
Hepatotoxicity and mechanism of
action
haloalkanes;
carbon
tetrachloride as a toxicological
model. Critical Reviews in
Toxicology, Pro Quest Medical
Library 2003; Vol. 33, No.2:105136.
11. Purwaningsih Y, Ersam T.
Senyawa
santon
sebagai
antioksidan dari kayu batang
Garcinia tetranda pierre. Akta
Kimia Indonesia; Vol. 2, No. 2:
103-108.
7.
Pandit S, Sur T, Jana U, Debnath
PK, Sen S, Bhattacharyya D.
Prevention of carbon tetrachloride
induced hepatotoxicity in rats by
adhatoda vasica leaves. Indian
Journal of Pharmacology 2004;
Vol. 36, No. 5: 312-313.
8.
Lesage GD. Acute carbon
tetrachloride feeding induces
damage of large but not small
cholangiocytes from BDL rat
liver. AJP - Gastrointestinal and
Liver Physiology 1999; G12891301.
9.
Yasuda M, Okabe T, Itoh J,
Takekoshi S, Hasegawa H,
Nagata H, et al. Differentiation of
necrotic cell death with or without
lysosomal activation: application
of acute liver injury models
induced by carbon tetrachloride
(CCL4) and dimethylnitrosamine
(DMN).
The
Journal
of
Histochemistry
and
Cytochemistry 2000; Vol. 48, No.
10: 1331–1339.
10. Jason DM, Joseph AA, Tetsuko
K, Kihito T, Kamal F, Badr L et
12. Adiputro DL, Widodo MA,
Romdoni R, Sargowo D. Potential
effects
of
xanthone
on
inflammation
status
in
atherosclerotic rats. Journal of
Intercultural Ethnopharmacology
2013; Vol. 2, No. 1: 53-56.
13. Moongkarndi P, Kosem N,
Kastungka S, Luaratana O.
Xanthones-powerfull
health
agents for improved health.
Xanthone Research Findings
2004.
14. Johnson JJ, Petiwala SM, Syed
DN, Rasmussen JT, Adhami VM,
Siddiqui, IA, et al. α-Mangostin, a
xanthone from mangosteen fruit,
promote cell cycle arrest in
prostate cancer and decreases
xenograft
tumor
growth.
Carcinogenesis 2012; Vol.33,
No.2: 413–419.
15. Chonmawang MT, Surasmo S,
Nukolkarn VS, Gritsanapan W.
Effects of Garcinia mangostana
on inflammation caused by
Propionibacterium
acnes.
Fitoterapia 2007; Vol. 78: 401408.
16. Udani JK, Singh BB, Barret ML,
19
SEL Vol. 2 No. 1 Juli 2015: 10-21
Singh
VJ.
Evaluation
of
mangosteen juice blend on
biomarkers of inflammation in
obese subsjects: a pilot, dose
finding study. Nutrition Journal
2009; Vol. 8: 48.
17. Dharmaratne HR, Wanigasekera
WM. Xanthones from root bark of
Calophylum
thwaitesii.
Phytochemistry 1996; Vol. 42,
No. 1: 249-250.
18. Suksamrar S, Suwannapoch N,
Phakhodee W, Thanuhiranietr J,
Ratananukul P, Chinmoi N, et al.
Antimycobacterial activity of
prenylated xanthones from the
fruit of Garcinia mangostana.
Chem. Pherm. Bull 2003; Vol. 51,
No. 7: 857-859.
19. Linuma M, Tosa H. Antibacterial
activity of xanthone from
guttiferaeous
plants
againts
methicilin-resistant
Staphylococcus aureus. Journal of
Pharmacy and Pharmacology
1996; Vol.48, No.8: 861-865.
20. Yoshikawa M,
Harada E.
Antioxidant constituents from the
fruit
hulls
of
mangosteen
(Garcinia
mangostana
L.)
originating in Vietnam. Yakugaku
Zasshi 1994; Vol. 114, No. 2:
129-133.
21. Morita H, Nagashima S. Astins A
and
B,
antitumor
cyclic
pentapeptides
from
Aster
tataricus.
Chemical
and
Pharmaceutical Bulletin Tokyo
1993; Vol. 41, No. 5: 992-993.
22. Iswari
K.
Kulit
manggis
berkhasiat tinggi. Jakarta: APMK
Madya Centradifa 2011: 4-69.
20
23. Mardiana L. Ramuan dan khasiat
kulit manggis. Jakarta: Penebar
Swadaya; 2011: 17-58.
24. Botham
KM,
Mayes
PA.
Pengangkutan dan penyimpanan
lipid. Dalam Murray RK, Granner
DK, Rodwell VW.
Biokimia
th
harper, 27 Ed, trans. BU Pendit.
Jakarta: EGC; 2006: 233.
25. Moslen MT. Toxic responses of
the liver. Dalam Klaassen CD,
Casarett and Doull’s toxicology:
the basic science of poisons, 6th
Ed. New York: McGraw Hill;
2001:472-481.
26. Khalaf AA, Mekawy ME,
Moawad MS and Ahmed AM.
Comparative study on the
protective effects of some
antioxidants
againts
CCl4
hepatotoxicity in rats. Egyptian
Journal of Natural Toxins 2009;
Vol. 6, No. 1: 59-82.
27. Rasool M, Sabina EP, Mahinda
PS, Gnanaselvi BC. Mangiferin, a
natural polyphenol protects the
hepatic damage in mice caused by
CCl4 intoxication. Comparative
Clinical Toxicology 2010; Vol.
21, No. 5: 865-872.
28. Dar A, Faizi S, Naqvi S, Roome
T, Rehman SZ, Ali M, et al.
Analgesic and antioxidant activity
of mangiferin and its derivatives:
the structure activity relationship.
Biol. Phar. Bull 2005; Vol. 28,
No. 4: 596-600.
29. Andreu GL, Delgado R, Velho
JA, Curti C, Vercesi AE.
Mangiferin, a natural occuring
glucosyl xanthone, increases
susceptibility
of
rat
liver
Pengaruh Pemberian Xanthone Terhadap Gambaran Nekrosis Sel Hepar Tikus… (Meutia Maulina)
mitochondria to calcium-induced
permeability transition. Archieves
of Biochemistry and Biophysics
2005; Vol. 439, No. 2: 184-193.
30. Kondo M, Zhang L, Ji H, Kou Y,
Ou B. Bioavailability and
antioxidant effects of a xanthone
rich
mangosteen
(Garcinia
mangostana) product in humans.
Journal of Agricultural and Food
Chemistry 2009; Vol. 57, No. 19:
8788-8792.
31. Junquiera
LC, Carneiro J.
Histologi dasar, trans. A Dharma.
Jakarta: EGC; 2007: 318-331.
32. Crawford JM. Hati dan saluran
empedu. Dalam Kumar V, Abbas
AK,
Fausto N. Robbins and
Cotran: dasar patologi penyakit,
7th Ed, trans. BU Pendit. Jakarta:
EGC; 2009: 902-930.
33. Ross
EM, Kenakin TP.
Farmakodinamika:
mekanisme
kerja obat dan hubugan antara
konsentrasi obat dan efek. Dalam
G. Hardman and
E.
Limbird (eds), Goodman and
Gilman: dasar farmakologi terapi,
Vol.1, 10th Ed, trans. Tim Farmasi
ITB. Jakarta: EGC; 2003: 37-39.
21