extra cellular matrix

EXTRA CELLULAR MATRIX
Charles Kimura, dr
UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA
FAKULTAS KEDOKTERAN UMUM
SURABAYA
1
DEFINITION
• Bahan acellular sekitar sel disebut ECM
• ECM berisi 3 kelas utama dari biomolekul
1. Structural protein:
–
–
–
collagen ,
elastin and
fibrillin-1
2. Special protein:
–
–
fibronectin and
laminin
3. Proteoglycans:
–
Adhesive proteoglycans: ‘glue cell’
Extracellular Matrix Moleculles
• Hanya ada 5 kelas macromolecullars :
– Collagens
•
•
•
•
Tendon
Ligaments
Cartilages
Cornea
tidak larut - bisa tidak terhidrasi
– Elactics fibers
• Vascular wall
• Lung
• Skin
– Proteoglycans
– Hyaluronans
– Adhesive glycoproteins
larut - mudah terhidrasi
FUNCTION ECM
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Mechanic support untuk sel dan jaringan
Mengintegrasikan sel ke jaringan
Pengaruh sel bentuk dan gerakan sel
Pengaruh pengembangan dan perubahan sel
Mengkoordinasi fungsi sel meingira dengan reseptor
adesi
Tempat penyimpanan siknal molekul extracelular
Mengontrol aliran nutrisi ke sel
– cell migration
– cell adhesion
– molecular filtration
– tissue repair
Composition of the ECM
• ECM pada vertebrata terdiri atas campuran kompleks dari
– Protein
– Proteoglycans
– in the case of bone, mineral deposits.
• terdiri dari
– Fibrous:
•
•
•
•
Collagen
Elastin
Fibronectin
Laminin
– Non-fibrous:
• Proteoglycans
• Polysaccharides
PROTEINS
• Hampir semua protein adalah glikoprotein,
yang memiliki rantai pendek dari karbohidrat
yang sisa melekat pada mereka.
• Berbagai macam kolagen.
• Laminins. Banyak di lamina basal dari epitel.
• Fibronectin. Mengikat di sel ECM.
• Elastins. Memberikan fleksibilitas untuk kulit,
arteri, dan paru-paru.
KOLAGEN
• Berasal dari kata yunani
collagen  glue producer
• Bila dipanaskan dalam air akan meleleh dan pecah
secara bertahap dan menghasilkan suatu protein yang
larut, yang berasal dari gelatin atau animal glue
• Kolagen adalah protein yang paling banyak pada
mamalia & menyumbang 25-30% dari isi protein
• Kolagen adalah komponen utama dari tendon fibrosa,
tulang rawan, tulang, kulit, sistem vaskular hewan,
selubung jaringan koneksi sekitarnya otot
• sekitar 90% terdiri dari dari matriks organik tulang
7
• Kolagen mempunyai stuktur molekul yang kaku
seperti batang, tetapi sangat elastis bila di
regangkan
• Serat dari kolagen mempunyai kekuatan tarik
yang tinggi
• Oleh karena itu protein ini sangat penting sebagai
struktur komponen dari jaringan ligamen
periodontal & tendon otot, di mana kekuatan
mekanik harus ditransmisikan tanpa kehilangan.
• struktur kolagen
mempunyai peran dalam
mempengaruhi bentuk sel, diferensiasi & aktivitas
selular lainnya
KELARUTAN
• Beberapa kolagen yang larut dalam larutan
garam netral
• Beberapa di larut dalam asam
• Beberapa tidak larut
• Yang dapat merubahan Kelarutan
– Cross - Linking kolagen meningkat menjadi kurang
larut dalam berbagai pelarut, seperti larutan
garam dan asam.
STRUCTURE OF COLLAGEN
• Fibrils → fiber
• Bentuk Tripel helix
– Jalinan 3 subunit polipeptida (α chain), yg membentuk
suatu lilitan ( coils )
– Setiap subunit polipeptida membentuk suatu lilitan helix
dengan putar kekiri ( left handed helix )
– Setiap putaran terdapat 3 residu asam amino
– Ketiga lilitan subunit membentuk lilitan super helix dengan
putar ke kanan ( right handed superhelix )
– Sehingga terbentuk suatu batang yang kaku dengan
penampang 1.4 nm dan panjang 300 nm
• Molekul tripel helix berhubungan secara bilateral dan
longitudinal untuk membentuk fibril-fibril
• Diantara ujung dan awal terdapat ruang kosong / gab, sbg
tempat peyimpanan / deposisi kristal-kristal hidroksi apatit
12
STRUKTUR KOLAGEN
• Tiap rantai α ( subunit ) dari
tripel helix, yg ketiga adalah
Gylcyn, mis (Gly-X-Y)n
• Gylcyn merup as. Amino plg
kecil
untuk
dapat
menempati tempat yang
tersedia ditengah lilitan
tripel helix
• Pada mamalia, 100 dari
posisi X, terisi oleh Proline
dan 100 dari posisi Y terisi
4-hidroxyiproline
• Beberapa posisi X diisi oleh
3-hidroxyproline dan Y oleh
5-hydroxyproline
• Stabil oleh karena asam amino membatasi putaran
sumbu polipeptida, hidroxyproline membentuk
ikatan-ikatan hidrogen intramolekuler
dengan
perantara molekul-molekul air yang berlebihan
• Jaringan kolagen yang matur adalah glikoprotein
yang mengandung sakarida yang terikat dengan
ikatan glikosidik pada hidroxyproline
14
SINTESA KOLAGEN
• Colllagen disintesis terutama dalam:
– Fibroblast, kondrosit, Osteoblas, Odontoblast, Cementoblasts
– Lain yaitu:
•
•
•
•
sel epitel
sel endotel
sel-sel otot
sel Schwann
• Seluruh proses biosintesis kolagen dapat dipahami dalam
tahap berikut
– Gene expression
– Translational & post translational events or intracellular steps in
collagen synthesis
– Extracellular collagen biosynthetic events
– Regulation of synthesis
15
Hydroxylation:
• Kedua hidroksiprolin dan hidroksilisin dibentuk
dalam RER oleh hidroksilasi residu prolyl dan lysyl
Ini merupakan langkah penting dalam biosintesis
kolagen untuk itu menstabilkan molekul.
Kebutuhan untuk hidroksilasi adalah:
1. Specific enzymes :prolyl hydroxylase and lysyl
hydroxylase
2. α-ketoglutarate
3. Ferrous ions
4. Molecular oxygen
5. Ascorbic acid (Vitamin C)
• Glycosylation of hydroxylysine:
– Enzim galactosyl transferase mengkatalisis
penambahan galaktosa ke residu hydroxylysyl.
Glucosyl Transferase mengkatalisis penambahan
glukosa. Mangan (Mn) diperlukan sebagai suatu
kofaktor
• Formation of procollagen :
– Setelah hidroksilasi dan glikosilasi, tiga rantai
polipeptida yang membentuk suatu triple helix .
• Secretion of procollagen:
– Prokolagen melewati ke kompleks Golgi
sebelumnya sekresi ke dalam ruang interstisial.
Formation of collagen:
• Prokolagen diubah menjadi kolagen dalam
ruang interstisial prokolagen aminopeptidase
dan procollagen karboksilase mengkatalisis
pemindahan dua rantai peptida yang
membentuk perpanjangan dari molekul
prokolagen.
• Molekul-molekul
kolagen
kemudian
menyesuaikan diri lateral ke satu sama lain,
memiliki lebih dari seperempat putaran. Fibril
ini belum matang dan kekurangan.
Collagen Oxidations
• Proline to hydroxyproline
• Lysine to hydroxylysine
Are catalyzed by proline hydroxylase and lysine
hydroxylase respectively
C
O
L
L
A
G
E
N
B
I
O
S
Y
N
T
H
E
S
I
S
Transcription
translation
preprocollagen
Post-trasnational modification
Glycosylation
Hydroxylation
Prolyl / lysine hydroxylase
Cofactor vit C dan
α ketoglutarate
Site that is unique to collagen
Procollagen assembly ( triple helix )
Enzymatic action
Fibril formation
Collagen fiber
Galactose/galactosyl-glucose
through dan O glycosidic
linkage
TAHAP TAHAP SINTESA KOLAGEN
21
• Cross-hubungan fibril untuk membentuk serat:
– Ada deaminasi oksidatif lysyl atau hydroxylysyl residu
tertentu untuk membentuk aldehida Reaksi ini
dikatalisis oleh lysyl oksidase
• Dengan bertambahnya usia hewan, kolagen
cross-link yang dikonversi dari bentuk direduksi
ke bentuk yang lebih stabil nonreducible
(Sifat "dewasa" nonreducible Link lintas tidak diketahui)
• Cross-linkage adalah proses yang lambat dan
kekuatan tarik kolagen terus meningkat selama
periode panjang
• Pembentukan dan sekresi molekul kolagen
mengambil sekitar 35 sampai 60 menit
SINTESA KOLAGEN
• Suatu protein yg terletak ekstra sel tetapi
sintesanya didalam sel
• Mengalami
modifikasi
posttranslational
sebelum menjadi fibril kolagen yang matur
• Prekolagen mempunyai ujung –NH2 yang ±
100 asam amino
• Prekolagen dibentuk di dalam ribosom yang
melekat pada retikulum endoplasmik
23
TYPES OF COLLAGEN
• Collagens represent a large family of proteins
and at least 19 different collagen types have been
described so far.
• Many
genetically,
chemically,
and
immunologically distinct types of collagen have
been identified. Variations are brought by
1.
2.
3.
4.
Differences in the assembly of basic polypeptide
chains
Different lengths of the helix
Various interruptions in the helix and
Differences in the terminations of the helical
domains.
TIPE KOLAGEN
Collagen Type
tempat
strukture
I
Skin, bones, tendons,ligaments, cornea of eye
Striated fibrils
II
Cartilege, intervertebral discs, vitreous humor of eye
Striated fibrils
III
Skin, tendons, blood vessels, uterine wall
Striated fibrils
IV
Structure Basal lamina
Fine,
unstriatedfibrils
V
Cornea of eye, interstitial tissues
Striated fibrils
VI
Nerves and blood vessels
Fine fibrils
Occurence varies with type, most are minor components
of cartiage or tendons
Fine fibrils
VII - XV
25
TIPE KOLAGEN
Type
Genes
Tissue
I
COL1A1,
COL1A2
Most connective tissues, including bone
II
COL2A1
Cartilage, vitreous humor
III
COL3A1
Extensible connective tissues such as skin, lung, and the
vascular system
IV
COL4A1–
COL4A6
Basement membranes; it forms a mesh-like network.
V
COL5A1–
COL5A3
Minor component in tissues containing collagen I
VI
COL6A1–
COL6A3
Most connective tissues
26
Classification of collagen
1. Fibril-forming collagens
– No interruptions in triple helix
– Regular arrangement results in characteristic “D” period of 67 nm
– Diameter : 50-500 nm
– Example : Types I, II, III, V, XI
2. Network-forming collagens
– Forms network in basement (Collagen IV) and Descemet’s membrane
(Collagen VIII)
– Molecular filtration
– Example : Types IV, VIII, X
Classification of collagen
3. Fibril-associated collagens with interrupted triple
helices (FACITs)
– Short collagens with interruptions
– Linked to collagen II and carries a GAG chain
– Found at the surface of fibril-forming collagens
– Example : Types IX, XII, XIV
4. Anchoring collagens
– Form structural links with cells
– Example : Type VI
– Collagen VI crosslink into tetramers that assemble into long molecular
chains (microfibrils) and have beaded repeat of 105 nm
Classification of collagen
5. Beaded-filament-forming collagens
– Form structural links with cells
– Example : Type VI
– Collagen VI crosslink into tetramers that assemble into long molecular
chains (microfibrils) and have beaded repeat of 105 nm
KELAINAN-KELAINAN BAWAAN DARI KOLAGEN
1. Syndrom Ehler-Danlos
disebabkan oleh defisiensi enzym pemrosesan
kolagen (defisiensi dari lisil-dehirogenase
atau
peptidase prokolagen), atau akibat mutasi di dalam
urutan asam amino
– Syndrom Ehler-Danlos type VI
• Kekurangan enzim lisin hidoksilase
• Tampak kelainan pada :
– Mata
– Skoliosis
– Hiperekstensibilitas kulit dan sendi
– Syndrom Ehler-Danos type V
• Penyakit genetik X-linked
• Aktivitas lisin oksidase menurun
• Tampak pada arterio-vaskuler
30
– Syndrom Ehlers-Danlos type VII
• Mutasi struktur primer prokolagen
• Gejala yang timbul
– Dislokasi pinggul
– Elastisitas kulit meningkat
– Tinggi badan kurang ( dibawah rata-rata normal )
31
2. Osteogenesis imperfekta ( O I )
•
•
•
•
Sindroma tulang rapuh ( brittle bone syndrome )
Hetrogen herediter
Ditandai dengan, tulang mudah patah dan retak
Penyembuhan luka lama
32
Collagen vascular diseases of oral cavity
The collagen vascular diseases that
associated with oral lesions are
1. Systemic lupus Erythematosis
2. Systemic sclerosis/scleroderma.
3. Sjogren’s syndrome ((SHOW-grins)
are
– disorder of your immune system identified by its
two most common symptoms
•
•
dry eyes
a dry mouth
The Efficiency of Collagen Product
•
•
•
•
•
Alimentation
Offer the necessary nutrion,
Make the skin collagen’s activity stronger,
Keep the water from evaporating,
Improve the exist environment of the skin
cell,
• Accelerate the circle,irrigation the skin,delay
the aging,cosmetology,remove the crinkle and
so on.
FUTURE OF COLLAGEN SKIN CARE
35
Anti ageing
Acne Scar Treatment Collagen
Injections
augment the lips
36
ELASTIN
• ELASTIN :
– protein jaringan penyambun, bertanggung jawab ekstensibilitas & rekoil
elastik
•
Lokasi :
–
–
–
–
–
–
–
paru,
pembuluh
darah arteri,
ligamen
Kulit
kartilago telinga
dll
• Sindrom Williams :
– delesi gen elastin (7q11.23) gangguan perkembangan jar penyambung & SSP
• Skleroderma : penumpukan elastin
• Emfisema,
• penuaan kulit :
– fragmentasi/ penurunan elastin
FIBRONEKTIN
• Suatu glikoprotein utama dlm ECM
• Struktur :
– terdiri 2 sub unit identik (230 kDa)
– dihub kan 2 jembatan disulfida
•
Mengandung 3 tipe motif berulang (domain)
– Tipe I
– Tipe II
– Tipe III
• Fungsi domain :
–
–
–
–
–
Mengikat heparin
Fibrin
Kolagen
DNA
Serta permukaan sel.
• Fibronektin mengandung rangkaian: Arg-Gly-Asp (RGD)
FIBRONEKTIN
• Suatu glikoprotein utama dlm ECM
• Struktur : terdiri 2 sub unit identik (230 kDa)
dihub kan 2 jembatan disulfida
•
Mengandung 3 tipe motif berulang (domain) (tipe I,II,&
III)
• Fungsi domain : mengikat heparin, fibrin, kolagen, DNA
serta permukaan sel.
• Fibronektin mengandung rangkaian: Arg-Gly-Asp (RGD)
LAMININ
• Laminin merupakan komponen protein utama
pada lamina basalis glumorolus renal dll
• Dibentuk oleh 2 lembar sel terpisah (satu lapisan
sel endotel sdg yang lain misal lapisan sel epitel)
yg tersusun pada sisi lamina yg berlawanan. Ke 3
lapisan ini membentuk membran glumerolus.
• Laminin (850 kDa, panjang 70 nm) terdiri : 3
rantai polipeptida (α, β1 & β2 ).
• Mempunyai tempat mengikat : kolagen tipe IV,
heparin & integrin pd permukaan sel
LAMININ