KOMUNIKASI PENELITIAN

Anayanti Arianto
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
PEMBUATAN KAPSUL OBAT GOLONGAN ANTI‐INFLAMASI NONSTEROID (IBUPROFEN) YANG TIDAK MEMPUNYAI EFEK SAMPING DALAM LAMBUNG DAN PENGUJIAN DISOLUSI DAN KEAMANANNYA TERHADAP LAMBUNG Anayanti Arianto Jurusan Farmasi FMIPA USU
Abstrak
Telah dilakukan pembuatan kapsul obat golongan anti-inflamasi dengan menggunakan berbagai bahan, antara
lain natrium alginat, ibuprofen, laktosa, pati singkong, natrium klorida, kalsium klorida dan sebagainya.
Dari hasil penelitian dapat diambil kesimpulan sebagai berikut:
1. Kapsul gel alginat yang mengandung ibuprofen tidak pecah selama 2 jam dalam medium pH 1,2, namun
mengalami pengembangan dan pengikisan dalam medium pH 7,4.
2. Ibuprofen terdisolusi dari kapsul (setelah 8 jam) sebanyak 4,67% dalam medium pH 1,2 dan dalam medium
pH 7,4 sebanyak 98,08%. Disolusi ibuprofen dalam medium pH berganti menunjukkan bahwa dalam medium
pH 1,2 laju disolusi ibuprofen lebih lambat, tetapi setelah medium diganti dengan pH 7,4 laju disolusi
meningkat dengan cepat.
3. Kapsul ibuprofen yang dibuat dalam penelitian ini tidak menyebabkan iritasi atau pendarahan pada lambung
tikus.
Kata kunci: Anti-inflamasi, Lambung, Ibuprofen
A. PENDAHULUAN
Obat-obat Anti-Inflamasi Non-Steroid (AINS)
atau Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs
(NSAIDs) merupakan suatu grup obat yang
secara kimiawi tidak sama satu dengan
yang lain. Walaupun demikian obat-obat ini
ternyata memiliki banyak persamaan dalam
efek terapi maupun efek samping. Selain
menimbulkan efek terapi yang sama obatobat golongan AINS juga memiliki efek
samping serupa, karena di dasarkan oleh
hambatan
pada
sistem
biosintesa
prostaglandin. Selain itu, kebanyakan obatobat golongan AINS adalah bersifat asam
sehingga lebih banyak terkumpul dalam sel
yang bersifat asam seperti lambung, ginjal,
dan jaringan inflamasi. Jelas bahwa efek
obat maupun efek sampingnya akan lebih
nyata di tempat dengan kadar yang lebih
tinggi. Efek samping yang paling sering
terjadi pada pemakaian oral adalah tukak
lambung yang kadang-kadang disertai
anemia sekunder akibat perdarahan saluran
cerna. Beratnya efek samping ini berbeda
pada masing-masing obat (Ganiswarna,
dkk., 1995).
49
Dalam penelitian ini obat golongan AINS
yang dipilih adalah ibuprofen (drivat asam
propionat). Ibuprofen adalah obat pertama
dari drivat asam propionat. Ibuprofen
mempunyai
aktivitas
anti-inflamasi,
analgesik, dan antipiretik dan mendapat
prioritas yang luas pada pengobatan
rematoid dan osteoartritis kronik. Tetapi,
memakai sediaan-sediaan konvensional
ibuprofen seperti tablet dan kapsul yang
biasa kita kenal menimbulkan terjadinya
tukak lambung. Tukak lambung ini
merupakan iritasi lokal yang bersifat lokal
yang menyebabkan kerusakan mukosa
lambung (Ganiswara, 1995; Tsukimi et. al..
2001). Tukak lambung disebabkan oleh
partikel-partikel ibuprofen yang tidak larut
dalam lambung yang terbebas dari tablet
atau kapsul yang ditelan. Partikel-partikel
ibuprofen yang tidak larut ini dalam
lambung membentuk suatu konsentrasi
ibuprofen yang tinggi dalam daerah lapisan
difusinya (lapisan yang mengelilingi partikelpartikel ibuprofen yang tidak larut) dan
lapisan difusi ini berkontak dengan
permukaan mukosa lambung, menyebabkan
kerusakan mukosa. Menurut Tsukimi et. al.,
lapisan fosfolipid pada permukaan mukosa
Anayanti Arianto
dirusak oleh obat-obat golongan AINS.
Apabila mukosa lambung ini rusak maka
terjadi difusi balik asam klorida dari lumen
lambung ke dalam sel-sel mukosa dan
jaringan sebelah bawahnya terutama
pembuluh darah menyebabkan pendarahan
interstitial dan bleeding (Price, 1982).
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
4)
lambung
buatan
dan
sifat
pengembangan/waktu hancur dalam
cairan usus buatan
Pengujian keamanan kapsul terhadap
lambung dengan melakukan uji iritasi
secara makroskopik.
B. BAHAN DAN METODE
Untuk mencegah efek samping obat-obat
golongan AINS maka sejumlah peneliti
telah mencoba membuat sediaan-sediaan
oral, tetapi hasilnya belum memuaskan.
Shiraishi et. al. (1991), membuat sediaan
indometasin
dengan
mendispersikan
indometasin dalam larutan natrium alginat.
Hasilnya hanya mengurangi iritasi lambung.
Adeyeye et. al. (1996), membuat mikrokapsul
ibuprofen menggunakan lilin parafin,
hasilnya juga hanya mengurangi iritasi
lambung. Demikian juga, La Bun et. al.
(1996) mempelajari kemungkinan pemakaian
blok kopolimer misel poly (etilen oksida) poli
(β-benzil
L-aspartat)
sebagai
penyampaian obat (drug delivery) untuk
mengurangi efek samping indometasin
pada lambung, tapi masih sejauh penelitian
secara in vitro.
Sebagai bahan baku dalam pembuatan
kapsul digunakan natrium alginat, yang
merupakan suatu polimer yang diperoleh
dari rumput laut. Polimer ini tidak bersifat
toksis,
tidak
menyebabkan
alergi,
biodegradable, biocompatible, dan juga
bersifat melindungi (protective) mukosa
saluran cerna (Daigo, 1984; Sidsrod, 1990)
Rangkaian hasil penelitian yang dilaporkan
dalam penelitian ini adalah:
1) Pembuatan kapsul yang mengandung
ibuprofen
2) Pengujian
disolusi
(pelarutan)
ibuprofen dari kapsul dalam medium
cairan lambung dan usus buatan
secara in vitro. Percobaan ini untuk
membuktikan bahwa ibuprofen dapat
terlepas dari sediaan dalam lambung
dan usus halus.
3) Pengujian sifat-sifat fisik kapsul seperti
sifat ketahanan terhadap cairan
Bahan-bahan
Bahan-bahan yang digunakan adalah
natrium alginat, ibuprofen, laktosa, pati
singkong, natrium klorida, kalsium klorida,
kalium dihidrogen fosfat, natrium hidroksida,
dan asam klorida.
Alat-alat
Alat-alat yang digunakan adalah alat
disolusi metode dayung, spektrofotometer
milton roy spectronic 1201, neraca listrik,
timbangan mikro sartorius, kaca objek,
mikroskop stereo, oven spuit, pipa infus,
mikroskop foto, jangka sorong, stop watch,
dan alat-alat gelas lainnya.
Pembuatan Kapsul yang Mengandung
200 mg Ibuprofen
Komposisi:
Ibuprofen
2 g
Natrium alginat
2,5 g
Laktosa
1,38 g
Mucilago amyli 5%
qs
Dibuat menjadi
10 butir
Ibuprofen, laktosa, dan natrium alginat
digerus
homogen
dalam
lumpang,
kemudian ditambah sedikit demi sedikit
musilago amili sampai diperoleh massa
yang kompak (6,95 g). Massa yang kompak
ini ditimbang, beratnya 12,3 g dan dibuat
untuk 10 butir. Butir-butir ini direndam
dalam 117, 6 ml larutan kalsium florida
0,15 M selama 35 menit. Setelah disaring
dan dikeringkan dalam oven selama 10 jam
dengan suhu 50 °C.
Pembuatan Kapsul yang Mengandung 22
mg Ibuprofen
Komposisi:
Ibuprofen
220 mg
Natrium alginat
274 mg
50 Anayanti Arianto
Laktosa
Musilago amili 5%
Dibuat menjadi
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
151 mg
qs
10 butir
Ibuprofen, laktosa, dan natrium alginat
digerus
homogen
dalam
lumpang,
kemudian ditambah sedikit demi sedikit
musilago amili sampai diperoleh massa
yang kompak (759 mg). Massa yang
kompak ini ditimbang, beratnya 1380 mg
dan dibuat untuk 10 butir. Butir-butir ini
direndam dalam 12,8 ml larutan kalsium
klorida 0,15 M selama 35 menit. Setelah itu
disaring dan dikeringkan dalam oven
selama 5 jam dengan suhu 50 °C.
Uji Disolusi
Parameter uji disolusi
Medium disolusi:
1. Cairan lambung buatan pH 1,2
2. Cairan usus buatan pH 7,4
3. pH berganti yaitu pH 1,2 dan pH 7,4
Larutan pH 1,2 selama 2 jam lalu
dilanjutkan dengan larutan pH 7,4 selama
6 jam
Kecepatan pengadukan
: 100 rpm
Volume medium
: 900 ml
Suhu medium
: 37 ±0,5 °C
Prosedur uji disolusi ibuprofen dari kapsul
gel alginat ( Medium pH 7,4 dan pH1,2)
Ke dalam wadah disolusi dimasukkan 900 ml
medium disolusi dan diatur suhu 37 ± 0.5 °C
dan kecepatan pengadukannya 100 rpm.
Ke dalam wadah tersebut dimasukkan
sebutir kapsul gel alginat yang mengandung
ibuprofen 200 mg. Setiap interval waktu
tertentu alikuot dipipet sebanyak volume
tertentu (10 ml untuk medium pH 1,2 dan 5
ml untuk medium
pH 7,4). Pengambilan
cuplikan dilakukan pada posisi yang sama
yaitu pertengahan antara permukaan
medium disolusi dan bagian atas dari
dayung tidak kurang 1 cm dari dinding
wadah (Ditjen POM, 1995). Larutan itu
kemudian diukur pada panjang gelombang
medium yang digunakan yaitu pada λ 263
untuk pH 1,2 dan λ 264 untuk pH 7,4.
Pengujian dilakukan sebanyak 3 kali untuk
masing-masing medium.
51
Medium pH Berganti
Pada 2 jam pertama yang digunakan
adalah medium pH 1,2, setelah itu medium
diganti dengan pH 7,4 dan pengujian
dilanjutkan selama 6 jam.
Uji Pengembangan Kapsul Gel Alginat
yang Mengandung Ibuprofen
Parameter uji pengembangan kapsul gel
alginat.
Medium:
1. Cairan lambung buatan pH 1,2
2. Cairan usus buatan pH 7,4
3. pH berganti yaitu pH 1,2 dan pH 7,4
Larutan pH 1,2 selama 2 jam lalu
dilanjutkan dengan larutan pH 7,4 selama
6 jam.
Volume Medium : 900 ml
Suhu medium
: 37 ± 0,5 °C
Kecepatan putaran : 100 rpm
Sampel
: kapsul gel alginat
yang
megandung
ibuprofen
Prosedur Uji Pengembangan Kapsul Gel
Alginat
Ke dalam wadah disolusi dimasukkan
900 ml medium disolusi dan diatur suhu
37 °C ± 0,5 °C dan kecepatan pengadukannya
100 rpm, Ke dalam wadah tersebut
dimasukkan sebutir kapsul gel alginat yang
sudah terlebih dahulu ditimbang beratnya
dan diukur diameternya. Pada interval
waktu tertentu kapsul tersebut dikeluarkan
dan kemudian diukur berat dan diameter
kapsul gel alginat tersebut. Hal ini dilakukan
sebanyak tiga kali perlakuan untuk masingmasing medium yang digunakan.
Hewan percobaan
Tikus putih jantan
dengan berat
Umur
Dosis
: 250-300 gram
: 5-6 bulan
: 88 mg/kg BB
Uji
pengaruh
enkapsulasi
terhadap
pencegahan iritasi lambung tikus oleh
ibuprofen. Tikus putih jantan dibeli dari toko
binatang yang berada di jalan bintang
Medan. Sebelum diperlakukan sebagai
hewan percobaan, tikus tersebut terlebih
Anayanti Arianto
dahulu diadaptasikan terhadap lingkungan,
makanan dan minumannya selama satu
minggu di dalam kandang sebagai hewan
percobaan. Untuk pengujian
pengaruh
enkapsulasi terhadap pencegahan iritasi
lambung tikus ini, tikus dibagi atas tiga
kelompok di mana satu kelompok terdiri
dari enam ekor tikus yaitu:
kelompok I : diberikan akuades
kelompok II : diberikan serbuk ibuprofen
dalam kapsul gelatin
kelompok III :
diberikan
kapsul
ibuprofen
Hewan percobaan dipuasakan selama
24 jam, pada saat puasa 1 buah kandang
ditempati 1 ekor tikus dengan ukuran
kandang yaitu tinggi kandang 40 cm dan
luas kandang 125 cm2. Selanjutnya
diberikan obat melalui oral sonde secara
oral dan dibiarkan selama 5 jam. Setelah itu
hewan dibunuh dengan menggunakan eter
secara inhalasi dan dilakukan pembedahan
untuk mengambil lambungnya. Kemudian
lambung dibujan dan dicuci dengan larutan
fisiologis, lalu direndam ke dalam larutan
formalin 1% selama 30 menit (Shiraishi,
1991). Kemudian organ lambung tersebut
diamati di bawah mikroskop stereo dengan
perbesaran 10 X. Perhitungan untuk luka dan
perdarahan berdasarkan luas luka sebagai
indeks luka.
C. HASIL DAN PEMBAHASAN
Pembuatan Kapsul Gel Alginat yang
Mengandung Ibuprofen
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
Kapsul gel alginat yang mengandung
ibuprofen yang dihasilkan pada penelitian
ini dibuat dengan menggunakan natrium
alginat dan laktosa. Laktosa adalah sebagai
bahan pengisi, natrium alginat adalah
bahan pengisi sekaligus pembentuk gel.
Dengan penambahan musilago amili 5%
sebagai bahan pengikat, maka dihasilkan
massa lembab dan kompak yang dapat
dibentuk menjadi butir-butir kapsul dengan
bantuan kaca objek. Kapsul gel alginat
dibuat dalam dua dosis, yang pertama dosis
200 mg untuk uji pelepasan ibuprofen dan
yang kedua dosis 22 mg (88 mg/kg BB)
untuk uji pengaruh enkapsulasi terhadap
pencegahan iritasi lambung tikus.
Pada prosedur pembuatan, butir-butir
kapsul yang telah terbentuk direndam
dalam larutan kalsium klorida 0,15 M
tujuannya adalah untuk membentuk gel
alginat. Pada waktu perendaman dalam
larutan kalsium klorida terjadi difusi larutan
kalsium klorida ke dalam butir-butir kapsul
dan terjadi reaksi antara ion kalsium
dengan natrium alginat yang terdapat dalam
butir-butir tersebut sehingga terbentuk
kalsium alginat yang merupakan gel. Gel ini
merupakan jaringan taut silang yang
tersusun dari kalsium alginat yang
membentuk konformasi kotak telur (egg box
type of conformation) yang teratur sehingga
menyebabkan wujud dari massa menjadi
kua (Belitz, 1987). Ibuprofen terperangkap
di antara jaringan-jaringan gel.
52
Anayanti Arianto
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
50
%Kumulatif
40
30
20
10
0
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480
Waktu (menit)
Gambar 1. Disolusi Ibuprofen dari Kapsul Gel Alginat dalam Medium pH 1,2 pada Suhu 37° C
100
90
80
%
k
u
m
u
la
t
if
70
60
50
40
30
20
10
0
0
30
60
90
120 150
180 210
240
270 300
330
360 390
420 450
480
W a ktu (me nit)
Gambar 2.
Disolusi Ibuprofen dari Kapsul Gel Alginat dalam Medium pH 7,4 (Cairan Usus Buatan)
pada Suhu 37°C
pH 1,2
pH 7,4
100
90
80
%
K
u
m
u
la
t
if
70
60
50
40
30
20
10
0
0
30
60
90
120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 450 480
W a ktu (me nit)
Gambar 3. Disolusi Ibuprofen dari Kapsul Gel Alginat dalam Medium pH Berganti pada Suhu 37°C
53
Anayanti Arianto
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
Uji Pengaruh Enkapsulasi terhadap
Pencegahan Iritasi Lambung Tikus oleh
Ibuprofen
3.
ibuprofen dalam medium pH berganti
menunjukkan bahwa dalam medium
pH 1,2 laju disolusi ibuprofen lebih
lambat, tetapi setelah medium diganti
dengan pH 7,4 laju disolusi meningkat
dengan cepat.
Kapsul ibuprofen yang dibuat dalam
penelitian ini tidak menyebabkan iritasi
atau pendarahan pada lambung tikus.
E. DAFTAR PUSTAKA
Gambar 4.
Organ
Lambung
Sesudah
Pemberian Sediaan Kapsul Ibuprofen
dengan Dosis 22 mg untuk Tikus 1
Menggunakan
Mikroskop
Stereo
Perbesaran 6,8 x
Gambar 5.
Organ
Lambung
Sesudah
Pemberian Sediaan Kapsul Ibuprofen
dengan Dosis 22 mg untuk Tikus 6
Menggunakan
Mikroskop
Stereo
Perbesaran 6,8 x
D.
KESIMPULAN
1.
Kapsul gel alginat yang mengandung
ibuprofen tidak pecah selama 2 jam
dalam medium pH 1,2, namun
mengalami
pengembangan
dan
pengikisan dalam medium pH 7,4.
Ibuprofen terdisolusi dari kapsul
(setelah 8 jam) sebanyak 4,67% dalam
medium pH 1,2 dan dalam medium pH
7,4
sebanyak
98,08%.
Disolusi
2.
Adeyeye, C. M., Bricker, J. D., Vilivalam, V.
D., and Smith, W. I., (1996), Acute
Gastrointestinal Toxic of Suspensions
of Uncapsulated Ibuprofen in Rats,
Pharmaceutical Research, 13 (5):
784-793.
Daigo, K., Wada, Y., Yamada, C., Yamaji,
M., Okuda, S., Okada, M., Miyazato,
T., (1981), Pharmacological Studies of
Sodium Alginate. I. Protective Effects
of Sodium Alginate on Mucous
Membrane of Upper-Gastrointestinal
Tract, Yakugaku Zasshi, 101(5): 452457.
Deasy, P. B., (1984), Microencapsulation
and Related Drug Processes, New
York: Marcel Dekker, P. 113.
Ganiswarna, S. G., Setiabudy, R, Suyatna,
F. D., Purwantyastuti, Nefriadi, (1995),
Farmakolog dan Terapi, Edisi 4,
Jakarta: Bagian Farmakologi UI,
Hal. 207-222.
P.
A.,
(1990),
In:
Insel,
The
Pharmacological
Basis
of
Therapeutics; Gilman, A. G., Rall, T.
W., Nies, A. S., Tayor, P., Ed;
Pergamon
Press:
New
York:
P. 639-681.
La Bun, S., Okano, T., and Kataoka, K.,
Preparation and Characterization of
the Micelle-Forming Polymeric Drug
Indomethacin-Incoporated Poly (ethylene
oxide)-Poly (β-benzyl L-aspartate)
Block Copolymer Micelles, J. Pharm,
Sci., 85(1): 85-90.
Lamberg, S. L., and Robert, R., (1978),
Laboratory Manual of Histology and
Cytology, Avi Publishing Company
Westport, P. 67-68.
Morris, E. R., Rees, D. A., and Thom, D.,
(1978), Chiroptecal and Stochiometri
54
Anayanti Arianto
Evidence of a Specific Primary
Dimerisation in Alginate Gelatin,
Carbohydrate Reseach, 11(2) : 272-277.
Mycek, M. I., Harvey, R. A., Champe, P. C.,
(2001), Farmakologi Ulasan Bergambar.
Terjemahan Agoes. H. A., dan
Hartanto, H., Lippincott’s Illustrated
Reviews: Pharmacology, Hal. 404420.
Price, S. A., and Wilson, L M., (1982),
Pathophysiology, McGraw-Hii Book,
Company: New York, P. 219-222.
Shiraishi, S., Imai, T., Iwaoka, D., and
Otagiri, M., (1991), Improvement of
55
Jurnal KOMUNIKASI PENELITIAN
Volume 17 (5) 2005
Absorption Rate of Indomethacin and
Reduction of Stomach Irritation by
Alginate
Dispersion,
J.
Pharm
Pharmacol,
43: 615-620.
Smidsrod, O., Braek-Skjak, G., (1990),
Alginate as Immobilization Matrix for
Cells, Tibtech-March: 71-78.
Tsukimi, Y., Okabe, S., (2001), Recent
Advances
in
Gastrointestinal
Pathophysiology: Role of Heat Shock
Proteins in Mucosal Defence and
Ulcer Healing, Biol. Pharm. Bull, 24(1):
1-9.