RESPON IMUN TERHADAP BAKTERI EKSTRASELULER

RESPON IMUN TERHADAP
BAKTERI EKSTRASELULER
May Valzon
Introduksi
Spesies Bakteri di Bumi
Bakteri non-pathogen Bakteri bersimbiosis
Bakteri pathogen
1%
9%
90%
Neisseria meningitidis,
Neisseria gonorrhoeae,
Haemophilus influenzae,
group A streptococci,
Bordetella pertussis, dan
Kontak
fisik
>> Bak. Patho  Bakteri
Ekstraseluler
Vibrio cholerae,
Shigella dysenteriae,
enteropathogenic
Escherichia coli,
Bacillus anthracis and
Clostridium tetani,
S. Aureus
Streptococcus pneumoniae
Kontak lingkungan
Introduksi
Apa yang ditimbulkan Bakteri
Ekstraseluler jika menginfeksi ??
Menginduksi Inflamasi
Inflamasi akut
Infeksi purulent  contohnya apa?
Kolonisasi Kronis  H. Pylori
Toxin  Contohnya apa?
SUSCEPTIBILITY & RESISTANCE
 hereditary,
 acquired or age-related
defects in epithelial,
 humoral and phagocytic
host defenses
 chemoprophylaxis,
 By vaccines, and
 by other immune
modulation processes
(passive immuneglobulin)
BAGAIMANA BES
MENYEBABKAN PENYAKIT ?
Menimbulkan Reaksi Inflamasi
 Menghasilkan Toxin

◦ Endotoxin:
 LPS  membran gram (-)
◦ Eksotoxin
 Enzim  protease, hyaluronidase, coagulase, fibrinolysins
 Toksin yg mengubah intraselular signaling  A-B toksin
 Neurotoksin menghambat pelepasan neurotransmitter,
contoh: C. Boltulinum dan tetani
 Superantigens  stimulasi sel T  TSS; Contoh: S. aureus,
S. pyogens
INFLAMASI

Spektrum imflamasi:
◦
◦
◦
◦
◦

Inflamasi Suppurative (purulent)
Inflamasi Mononuclear dan granulomatosa
Reaksi Cytopathic-cytoploriferative
Nekrosis jaringan
Inflamasi kornis dan scarring
Jenis inflamasi mana yang terjadi pada
infeksi BES????
REAKSI INFLAMASI IAKUT
Komponen reaksi inflamasi akut: cytokines,
mannose-binding protein, fibronectin,
haptoglobin, transferrin, C-reactive protein,
platelet-activating factor, prostaglandins,
lipopolysaccharide-binding protein (LBP),
α1-antitrypsin and α2-macroglobulin
 Ada 2 reaksi inflamasi akut:

◦ acute-phase reaction or response
◦ augments humoral defense components
REAKSI INFLAMASI IAKUT

Acute-phase reaction components
induce fever, the catabolism of muscle
protein, decrease available iron, increase
phagocyte activity, increase vascular
permeability, and induce the release of
hormones and neurotransmitters
Pertahanan Host
Pertahanan
Kulit/Mukosa Intak
 Antibacterial: lysozyme
 Lapisan mukosiliar
(resp)
 Phospolipase A2  air
mata
 pH lambung, peristaltik
usus
 Flushing urin

Perusak

Keurasakan Kulit/Mukosa:
Trauma, co-infections,
obat,asap (smoking), allergies,
catheterization & intubation

Penggunaan antasida
Pertahanan Host
Pertahanan


Flora Normal;

◦ Menjegah colonisasi
◦ Memelihara agar makrofag
mengekspresikan MHC kls II
ldlm jumlh banyak
Penggunaan antibiotik broadspectum

Pengguanna antibiotic-resistant
Gram-negative bacilli
Mencegah colonisasi :
◦ Human cellular antigens: Ag
ABO
◦ Molekul adhesi: fibronectin,
froteoglikan
◦ The Tamm-Horsfall
glycoprotein  urin

Perusak
Lactoferin: mengikat Fe
Ganggaun Barier dan perubahan flora normal
menjadi faktor risiko berbagai infeksi
Sistem Imun Ephitleium

Sistem imun innate:
◦ Pattern recognition molecules  Plg
berperan
◦ Sel Dendritik
◦ Makrofage
◦ PMN
◦ MALT
◦ Antimicrobial peptides (AMPs)

Sistem imun aquired  Immunoglobulin
Pattern recognition molecules
◦ Toll-like receptors  TLR-10  mengenalai PAMP
◦
◦
◦
◦
◦
◦
 Polymorfisme TLR-4  keparahan infeksi
NOD and caterpillar proteins,
RNA helicases,
complement proteins,
antimicrobial peptides,
collectin and surfactants,
C- and S-lectins  mannose-binding lectin and Lficolin
◦ Diekspresikan oleh banyak sel: DCs, Makrofag,
epithel, limfosit

Pattern recognition molecules (Molekul
pengenal pola)
◦ TLR (Toll-like receptors)
 Ditemukan pd permukaan sel makrofag, PMN, dan
berbagai jenil sel host
 Bisa mengenali PAMP (pathogen-associated molecular
patterns)  LPS, lipoprotein, flagelling, asam nukleat
 Polymorfisme pd gen TLR  meningkatkan
kemudahan terjadinya infeksi dan keparahan infeksi
◦ NLR (Nod-Like receptors )
◦ RLR (RIG-I-like receptors )
Molekul sekretorik
Antimicrobial peptides (AMPs)  granul netrofil
; α-defensin
 AMP juga dihasilkan oleh sel mukosa dan
keratinosit
 Imunoglobin  Ig A dan Ig G
 Ig terbentuk akibat:

◦ prior colonization,
◦ vaccines, or
◦ hared cross-reactive antigens on normal flora 

BES bisa bertahan di mukosa yg mensekresikan
Ig A  N. meningitidis N. gonorrhoeae H.
influenzae certain streptococci, mereka
menghasilkan protease terhadap Ig A
Sel Dendritik (DC)
◦ Merupakan sel yang pontensial sbg APC
◦ Disebut juga sebagai pacemaker respon imun
◦ Tersebar secara luas di jaringan tubuh terutama
yang berhubungan langsung dg lingkungan luar
◦ Menggunakan TLR untuk mengenal pathogen
◦ Pada kulit  sel Langerhan
Perannya dalam BES blm jelas; penelitian
terbaru menunjukkan adanya interaksi antra
DC dg meningococus;
 DC terinfeksi melepaskan sitokin dan kemokins
TNF-α, IL-6 and IL-8 melalui lipooligosaccharide (LOS)-dependent mechanism

MALT

Mucosa-associated lymphocyte tissue (MALT), terdiri dari:
◦ Intraepithelial lymphocytes (IELs),
◦ lamina propria lymphocytes and
◦ Lymphoid follicles (e.g., Peyer’s patches)

Berdasarakan lokasinya dikelompokkan menjadi:
◦ Gut-associated (GALT)
◦ Bronchial-associated (respiratory tract) (BALT)
◦ Genitourinary tract lymphocyte populations

Peran dalam infeksi BES:
◦
◦
◦
◦
Ekspresi TLR
Sitotoksisitas
Sekresi Ig A sekretorik  beberapa BES mengahasilkan IgA protease
Contoh: depresi respon IEL terjadi pd sepsis dan pemaparan lysate
eterophatogenic E. Coli
◦ Contoh lain: gastritis H. Pylori berhubungan dg peningktan pelepasan sitokin
dan infiltrasi IEL  menyebabkan lymphoma MALT
RESPON IMUN INNATE terhadap
BES

Pengaktifan Komplomen
◦ Independent Ab  Jalur alternatif & Lectin
◦ Dependent Ab  Jalur Klasisk (termasuk respon
immune adaptive)

Fagositosis
◦ Independent opsonin  tdk efektif
◦ Opsonin dependent  Komplement & Ab
Phagocytosis





Phagocyte mengenal BES  mannose receptors and scavenger
receptors  Opsonin-independent (less efficient)
Phagocyte mengenal BES yg sudah diopsonisasi  Fc
Reseptor & complement receptor Opsonin-dependent
mechanisms
TLRs berperan dalam aktivitas mikrobisidal
Phagocytes juga mengahasilkan cytokin  kemoattraktan
Bacteria ingested by phagocytes are killed by toxic O2
radicals and/or H2O2 through myeloperoxidase-dependent or
-independent mechanisms
OPSONIN-DEPENDENT MECHANISMS

Complement  >20 proteins  diaktifkan oleh:
◦ microbial surfaces (alternative complement cascade)
◦ via antibody
◦ by the mannose-binding lectin system


Complement activation  microbial lysis and the
release of opsonins and chemoattractant
molecules for phagocytic cells
Aktivasi comploment:
◦ Jalur klasik  tergantung Ab
◦ Jalur alterantive
Tdk ada Ab
◦ Jalur lectin
OPSONISASI VIA KOMPLEMEN
SEL IMUN INNATE
Makrofag:

◦
◦
◦
◦
Mengekspresikan TLR  kemotaksis dan diapedesis
Mengelilingi sel M  Sampling Ag
Shigella)  memacu apoptosis Mf
Shigella menginduksi apoptosi makrofag
PMN:

◦
◦
◦
◦
PMN datang kemokin
PMN akan lebih efektif dg adanya imun spesifik (Ab) dan
komplomen  opsonisasi
Memiliki mekanisme membunuh yang oxygen-dependent
dan oxygen-independent
BES bisa menghindari proses phagositosis oleh PMN melalui 2
mekanisme: Komponen permukaan & Aksi protein
ekstraseluler
DUA MEKANISME
RESISTENSI BAKTERI
TERHADAP PMN:
1. AKSI KAPSUL ATAU
PILI
2. AKSI PROTEIN
EKSTRASELULER
(LEUKOCIDINS, C5a
peptidase)
Mekanisme Penghindaran BES terhadap Innate immunity
• Komponen permukaan:
 kapsul karbohidrat  mencegah proses engulfing
 Pili pada gonococcus  mejaga jarak dg PMN
• Protein ekstraseluler:
 S. Aureus melepaskan Leukocidins  melisiskan PMN dan
makrofag
 Streptokokus grup A melepasakan sekelompok enzim  mencegah
kemotaksis PMN


Adanya Ab BES tidak bisa mengelak
Keberadaan PMN sangat penting dalam mencegah
bakterimia atau infeksi yg mengancam nyawa
KOLONI N. MENINGITIDIS PADA MUKOSA FARING
TAHAPAN INFEKSI BES
PERLEKATAN pada EPITEL
KOLONISASI
BARRIER FISIK & KIMIA
IMMNUNITAS INNATE
INVASI LOKAL (SUBMUKOSA)
INISIASI RESPON IMUN
ADAPTIF
INVASI SISTEMIK (SIRKULASI)
RESPON IMUN
ADAPTIF
Ab = Ig
MENUJU TEMPAT INFEKSI
PERLEKATAN BES
Melalui: pili, fimbriae, ligand, adhesi dinding
sel, protein luar membran, LPS, dll
 BES  cytoskeletal rearrangements 
facilitates close adherence and invansion
 MENGAKIBATKAN: apoptosis epitel atau
toxin-mediated cell death  rusaknya
brier epitel
 Invasi Lokal  Submukosa

CONTOH: N. MENINGITIDIS

Droplet  Mukosa Nasofaring  melekat pada
epitel dg:
◦ phase-variable meningococcal surface ligands
◦ Protein membran luar Opc
◦ Pili
Memanfaatkan lactoferrin sbg sumber besi 
kolonisasi
 Menghasilkan IgA protease
 Menghasilkan toksin LPS  Ciliostasis epithel
 Faktor lain: smoking or viral infections  facilitate
meningococcal invasion at nasopharyngeal mucosal
surfaces

INVASI LOKAL



Masuk ke submukosa  bisa menjadi tempat utama
infeksi  contoh???
Melanjutkan diri ke sirkulasi menuju tempat
infeksi
Respon imun yg terjadi:
◦
◦
◦
◦
◦
cytokine release,
phagocytosis,
complement activation,
Antibody release or production
other local or systemic induction of the inflammatory
cascade
Respon Imun Selama Invansi Lokal dan Sistemik

2 faktor yg mempengaruhi survivalitas bakteri yg
telah berkolonisasi:
◦ integrity of the hostimmune response (including
variability due to genetic polymorphism)
◦ ability of the bacteria to resist this response

important initiators of the immune response to
extracellular bacteria;
◦ PMNs, monocytes, macrophages and dendritic cells,

Interaction with microbial ligands (LPS,
lipoproteins) leads to chemokine and cytokine
release
RESPON IMUN ADAPTIF

Fungsi:
◦ to block infection,
◦ to eliminate the microbes, and
◦ to neutralize their toxins

Pembentukan Ab terhadap dinding & toxin:
LPS atau protein
◦ LPS prototypic thymus-independent antigens
 pembentukan Ab (Ig)
 neutralization, opsonization and phagocytosis, and
activation of complement
 IgG, IgM, and IgA isotypes
LPS ANTIGEN
PROTEIN ANTIGEN
Protein Ag activate CD4+ helper T cells
TH17  rekrutmen PMN dan monosit
TH1  interferon-γ (IFN-γ)  aktivasi
makrofag
Injurious Effects of Immune
Responses




Efek dari aktivasi makrofag & PMN Inflamasi lokal
 self limited
Toksin  manifestasi sistemik
Septic Shock  reaksi yang parah  early burst of
large amounts of cytokines is sometimes called a
cytokine storm
Penyebab Septic Shock Superantigens
◦ toksin ygmengaktifkan semua jensi sel T

Generation of disease-producing antibodies
◦ Contoh: sequelae of streptococcal infections:
 Demam rematik
 Poststreptococcal glomerulonephritis
Injurious Effects of Immune Responses
MEKANISME MENGHINDAR BES
PENGUATAN RESPON IMUN TERHADAP BES
Vaksinasi
 ↑↑bactericidal antibodies
 ↑↑ opsonic antibodies and/or neutralizing
antibodies
Contoh:Vaksin DPT, Hib, Vaksin meningokokus
Mafaat sgt besar  immunocopromised
Vaccine adjuvants and delivery systems
Immunomodulation
Zat yang dipakai dalam meningkatakan
atau menekan sistem imun