tinjauan farmakologi obat untuk self medication

Absorpsi, Distribusi dan
Eliminasi Obat
Mustofa
Bagian Farmakologi & Toksikologi
Fakultas Kedoktteran UGM
Definition and scope
Farmakologi (pharmacon : obat & logos : ilmu)
merupakan ilmu yang membahas pharmaca atau
substansi kimia yang aktif secara biologis pada
organisme.
Dalam arti luas farmakologi membahas riwayat,
sumber, sifat fisika dan kimia, efek fisiologi,
biokimia, mekanisme aksi, absorpsi, distribusi,
biotransformasi, ekskresi, dan penggunaan obat
dalam pengelolaan penyakit.
Obat adalah bahan (substansi kimia) yang dapat
mempengaruhi fungsi biologis suatu organisme
pada tingkat molekular, selular, organ, organisme
utuh atau dalam hubungannya sesama organisme.
Farmakokinetik
Farmakodinamik
Farmakologi klinik
Farmakoterapi
Farmakologi
Farmakologi molekuler
Farmakoepidemiologi
Farmakogenetik
Farmakogenomik
What the drug does to the body
Farmakokinetika
•
•
•
•
Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion
Farmakologi
What drugs do to the body
Farmakodinamika
•
•
•
•
•
Interaksi obat reseptor
Mekanisme aksi
Efek samping
Efek toksik
dll
The fate of drug in the body
Jar. Peny.
Jar. Efektor
D
Pulmo
D
D
Jar. perifer
Metabolisme
D+P
Hepar
Metabolisme
M
D& M
Faeces
Ginjal
Met. & Eks.
D&M
M
M
The various phases of drug action
Dose
I. Pharmaceutical phase
Disintegration of dosage form
Dissolution of active substance
(Pharmaceutical
availability)
Drug available for
absorption
II. Pharmacokinetics phase
Object
Absorption, distribution, metabolisme,
excretion
Result
(Biologival
availability)
Drug available for
action
III. Pharmacodynamic phase
Advantage
Drug-receptor interaction
Effect
Drug absorption and transport
• Semua proses yg terjadi sejak obat
diberikan dari tempat pemberian hingga
obat mencapai sirkulasi sistemik.
• Obat kemungkinan hilang sebelum masuk
sirkulasi karena dimetabolisme mikroflora
usus, enzim GIT, first pass effect
metabolism di hepar
• Bioavailability of drug (Ketersediaan hayati
obat) didefinisikan sebagai besarnya obat
yang dapat mencapai sirkulasi sistemik
Factors affecting absorption of drug







Physiology of the GI tract (chemical properties of
the gut content)
Physicochemical of drug (degree of ionisation,
solubility in gastric medium, lipophilicity)
Crystal structure, polymorphic form, particle size
Pharmaceutical formulation
Physiological factors such as food intake, stress or
the physical state, co-administration of other drug
Microflora of the intestine, enzymes present in
the intestinal walls
First-pass effect
Site of absorption
Gastrointestinal
Rectal
Lung
Transdermal
Absorption
Intranasal
Vaginal
Buccal
Drug transport
1. Passive diffusion
• Merupakan proses terbesar dari tranport obat.
• Energi penggerak adalah perbedaan konsentrasi pd dua
sisi membran
• Molekul obat berdifusi dari daerah dengan konsentrasi
tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah
2. Active transport
• Merupakan proses transmembran yg diperantai oleh
pembawa
• Berperan penting dlm sekresi ginjal dan bilier dari
berbagai obat dan metabolit
• Obat bergerak dari tempat dg konsentrasi rendah ke
tempat dg konsentrasi yg lebih tinggi
• Proses transport memerlukan sistem yg memerlukan
energi
• Proses juga memerlukan pembawa dan melepaskan obat di
sisi lain dari membran
3. Facilitated diffusion
• Merupakan sistem transport yg diperantai pembawa
• Berbeda dg transport aktif, sistem bergerak dari
konsentrasi yg tinggi ke daerah dg konsentrasi rendah shg
tidak perlu energi
• Sistem dapat mengalami kejenuhan dan bersifat struktur
selektif yg bisa terjadi kompetisi
4. Endocytosis
• Vesicular transport, phagocytosis, pinocytosis
• Merupakan proses pencaplokan molekul besar oleh membran
sel atau lysosome
5. Receptor-mediated endocytosis
• Obat membentuk kompleks obat-reseptor dan bergerak secara
lateral membentuk agregat dg kompleks yg lain
• Kompleks matang dalam endosom dan dibawa ke berbagai tujuan
i.e kompleks golgi, nekleus, lisosom/membran sel lain
• Obat harus mempunyai afinitas dg reseptor, bekerja dg tidak
tergantung perbedaan konsentrasi.
DRUG DISTRIBUTION
Definisi :
•
•
Proses perpindahan obat secara reversible ke dan dari darah
atau plasma.
Setiap obat yg berpindah dari darah dan tidak kembali akan
mengalami eliminasi bukan distribusi.
Ruang distribusi :
1. Ruang intrasel (75% BB)
• Cairan sel
• Komponen sel padat
2. Ruang ekstrasel (22% BB)
• Cairan plasma (4% BB meliputi cairan intravasal)
• Ruang interstisial (16-20% tdr cairan yg mudah berdifusi
dan tidak mudah berdifusi)
• Cairan transel (1,5% tdr cairan serebrospinal, humos
aqueous, prelimfe, endolimfe dlm rongga tubuh)
Faktor-faktor yg mempengaruhi distribusi obat
1. Ukuran molekul
• Semakin kecil ukuran molekul obat semakin mudah
terdistribusi
2. Ikatan obat dan protein
• Meliputi protein plasma, protein jaringan dan eritrosit
• Bentuk ikatan tdr ikatan ion, hidrogen, dipol-dipol, hidrofob
menyebabkan kekuatan berbeda antar obat
• Ikatan obat dg protein bersifat reversibel
• Makin besar afinitasnya makin besar kekuatan ikatan
• Ikatan obat-protein tgt sifat kimia obat, pH plasma dan
umur. Barbiturat turun ikatannya dlm keadaan asidosis, bayi
baru lahir lebih rendah ikatannya
• Ikatan protein mempengaruhi intensitas, lama kerja dan
eliminasi obat. Bentuk bebas yg berkhasiat, yg terikat mrp
jadangan yg tidak aktif.
• Adanya obat lain dapat mempengaruhi ikatan obat
3. Sifat fisika dan kimia obat
• Obat yg larut lemak akan terkonsentrasi dlm jaringan
lemak, obat hidrofil dalam ekstrasel
4. Aliran darah organ
• Sebelum tercapai keseimbangan, semakin tinggi aliran
semakin tinggi terdistribusi
• Semakin banyak kapiler semakin banyak mengambil obat
5. Fisiologi membran masing-masing organ
• Senyawa diekskresi oleh empedu ke usus 12 jari akan
direabsorpsi kembali (siklus enterohepatik)
• Senyawa basa yg terdifusi dari darah ke lambung
direabsorpsi oleh usus halus (siklus enterogaster)
• Plasenta bersifat permeabel terhadap obat, karena banyak
pori dalam plasenta.
6. Perbedaan pH plasma dan jaringan
• Menentukan obat bebas dab obat terikat shg akan
mempengaruhi distribusinya
Drug Biotransformation
Definisi :
Biotransformasi (Metabolisme) obat adalah proses perubahan
struktur kimia obat dalam tubuh secara enzimatik menjadi
senyawa yg lebih polar sehingga mudah diekskresi melalui ginjal.
Tempat :
Metabolisme obat berlangsung terutama dalam hepar, selain itu
juga dalam usus, ginjal, paru-paru, limpa, otot, kulit atau dalam
darah.
Enzim pemetabolisme :
1. Enzim yg terikat struktur, terlokasi pada retikulum
indoplasma atau mitokondria. Exp : Monooksigenase,
glukuroniltransferase.
2. Enzim yg tak terikat struktur, terlarut dalam darah, dan
bersifat tidak spesifik. Exp : esterase, amidase,
sulfotransferase.
Tujuan Metabolisme Obat
1. Mengakhiri efek farmakologi obat
2. Merupakan proses detoksifikasi obat
Hasil Metabolisme Obat
1. Obat aktif  metabolit tidak aktif (ampisilin,
nifedipin, teofilin, propranolol dll).
2. Obat aktif  metabolit aktif (diazepam,
deltiazem, dll)
3. Obat aktif  metabolit toksik (parasetamol, INH
dll)
4. Obat tidak aktif (Prodrug)  obat aktif
(aceklovir, fenasetin dll)
Jalur Metabolisme Obat
Absorpsi
Metabolisme
FASE I
Ekskresi
FASE II
Metabolit aktif
Konjugat
Metabolit nonaktif
Konjugat
Obat
• Oksidasi (Sit-P450)
• Oksidasi
• Reduksi
• Hidrolisis
• Hidrasi
• Isomerasi
• Dll
lifofilik
• Glukoronidasi
• Sulfasi
• Metilasi
• Asetilasi
• Konjugasi as. amino
• Konjugasi glutation
• Konjugasi as. lemak
• Kondensasi
hidroofilik
Jalur Metabolisme Obat Fase I
•
•
•
•
•
Disebut juga fase fungsionalisasi krn terbentuk
metabolit yg fungsional untuk reaksi selanjutnya.
Mengubah molekul induk menjadi metabolit yg lebih
polar dg memasukkan/menghilangkan gugus fungsional
(-OH; -NH2; -SH; dan lain-lain).
Metabolik bisa nonaktif atau berubah aktivitasnya.
Jika terbentuk metabolit yg cukup polar,
kemungkinan metabolit akan langsung bisa diekskresi.
Kalau tidak akan mengalami reaksi berikutnya pada
fase II.
Reaksi-reaksi pd fase I : oksidasi melalui Sit-P450;
oksidasi lain, reduksi, hidrolisis, hidrasi, isomerasi
dan lain lain.
Jalur Metabolisme Obat Fase II
•
Disebut juga fase sintesis krn terjadi pegabungan
substrat dg senyawa-senyawa endogen membentuk
turunan baru yg lebih polar lagi sehingga mudah
diekskresi.
•
Senyawa endogen untuk reaksi fase II meliputi asam
glukoronat, asam sulfat, asam asetat, asam amino,
asam lemak, asam piruvat dll.
•
Secara umum biotransformasi berurutan, tetapi
beberapa obat mengalami fase II dulu baru fase I,
misalnya isoniazid.
Reaksi-reaksi Metabolisme Fase II
Konjugasi
Reaktan
endogen
Transferase
(lokasi)
Substrat
Contoh obat
Glukuronidasi
UDP as.
glukuronat
UDP-glukuronil
transferase
Fenol,
alkohol, sulfa
Morfin,
parasetamol,
diazepam
Asetilasi
Asetil-KoA
N-asetil
transferase
Amina
Sulfa, isoniazid,
dapson
Glutation
Glutation
GSH-Stransferase
Epoksida,
gugus nitro
As. Etakrinat,
bromobenzen
Glisin
Glisin
Asil-KoA glisin
transferase
As.
karbosilat
Salisilat, as.
Bensoat, as.
Kolat, as.
nikotinat
Sulfat
Fosfodinosi, Sulfotransferase
fosfosulfat
Fenol,
alkohol,
amina ar.
Parasetamol,
fenol, metildopa
Affecting factors of drug biotransformation
Faktor internal
1. Perbedaan spesies
 Waktu paroh dan lama tidur mencit, tikus, anjing dan
manusia berbeda setelah pemberian heksobarbital
 Metabolisme amfetamin berbeda pada marmut, kelinci da
tikus
2. Perbedaan genetik
 Perbedaan lama tidur heksobarbital pd galur mencit
 Perbedaan asetilasi isoniazid pd berbagai ras manusia
 Perbedaan hidroksilasi debrisokuin pd berbagai ras
3. Perbedaan seks
 Dosis barbiturat tikus betina separo dr jantan
 Perbedaan metabolisme antipirin, diazepam dan steroid pd
manusis
 Tikus jantan memetabolisme obat lebih cepat
4. Perbedaan umur
 Efek farmakologik & toksik pd anak atau orang dewasa
umumnya lebih kuat dari pd orang dewasa normal
5. Pengaruh hormon

Hormon pituitari, kelenjar adrenal, serta hormon
seks diketahui mengontrol metabolisme obat.
6. Kehamilan

Menurunkan metabolisme obat secara umum
7. Temperatur dan pH

Temperatur dan pH mempengaruhi kerja enzim,
shg diperkirakan mempengaruhi metabolisme obat
8. Penyakit

Penyakit hepar spt sirosis, hepatitis virus,
hepatoma akan menurunkan kemampuan
metabolisme hepar
Faktor eksternal
1. Diet makanan

Zat makanan yg dapat mempengaruhi
metabolisme obat diantaranya adalah : protein,
lemak, karbohidrat, vitamin, mineral, dll.
2. Lingkungan

Faktor lingkungan yg dapat berpengaruh
terhadap metabolisme obat misalnya produk
minyak bumi, logam berat, insektisida,
herbisida, polutan industri dll.
Drug Excretion
Definisi :
•
Proses pengeluaran obat dan/atau metabolitnya dari
dalam tubuh melalui organ eksresi.
•
Organ ekskresi obat : ginjal, empedu dan usus,
paru-paru, kulit, saliva dan air susu ibu.
•
Tujuan ekskresi obat : untuk menghilangkan efek
farmakologi obat melalui penurunan kadar obat
dan/atau metabolitnya dalam tubuh.
•
Ekskresi obat dan/metabolitnya bergantung pada :
sifat fisika kimia (BM, pKa, kelarutan), aliran darah
organ, ikatan obat dg protein, dan kondisi organ
eliminasi.
Ekskresi melalui ginjal
•
Proses ekskresi melalui ginjal meliputi :
 Filtrasi glomerulus
 Hanya obat bebas yg difiltrasi
 Kelarutan obat tidak berpengaruh
 Laju filtrasi tgt : tekanan darah, luas permukaan
filtrasi, protein plasma.
 Kecepatan filtrasi : GFR x Cu atau fu x GFR x Cu
 Reabsorpsi tubulus
 Umumnya proses difusi pasif tgt kelarutan, pKa, dan pH
urin.
 Senyawa hidrofob mudah direabsorpsi
 Basa lemah diekskresi kuat pd pH rendah, sebaliknya
asam lemah diekskresi kuat pd pH tinggi
 Sekresi tubulus
 Umumnya merupakan proses aktif melalui sistem
transport.
 Senyawa lain dapat menghambat proses sekresi
Ekskresi melalui empedu dan usus
•
•
•
•
•
•
•
Umumnya senyawa dg BM lebih 500 dan hasil metabolisme
Penetrasi dr hepar ke empedu melalui difusi/transport aktif
Tetrasiklin, kloramfenikol, sulfonamid diekskresi ke empedu
masih mempunyai efek bakteriostatik
Dalam usus konjugat dr empedu diuraikan lagi, direabsorpsi dan
kembali ke hepar melalu vena porta (siklus enterohepatik)
Ekskresi yg sesungguhnya melalui usus jarang terjadi (masuk dr
darah ke lumen usus)
Hanya logam berat yg diekskresi lewat usus
Banyaknya obat dlm jumlah besar dalam usus krn absorpsi
kurang sempurna atau ekskresi melalui empedu tanpa
reabsorpsi.
Ekskresi melalui paru-paru
•
•
Terjadi krn perbedaan konsentrasi dan tekanan antara darah
dan udara pernafasan melalui difusi murni
Kenaikan volume pernafasan, volume jantung akan meningkatkan
ekskresi
Siklus enterohepatik
Intravena administration single dose
Plasma concentration Cp
AUC
Distribution
Vd
Elimination
• Cl
• t½
• kel
Time t
Oral administration single dose
ka
Cmaks
Tmaks
AUC
Vd
Plasma concentration Cp
1.
2.
3.
4.
1. Cl
2. t½
3. kel
Time t
Parameter farmakokinetik obat
Parameter
Keterangan
1. Ka
. Tetapan kecepatan absorpsi
2. AUC
. Luas daerah di bawah kurva
. Jumlah obat aktif yg masuk sirkulasi sistemik
3. fa
. Fraksi obat yang diabsorpsi
4. Tmaks
. Waktu mencapai kadar puncak
5. Cmaks
. Kadar puncak obat dalam plasma
6. Vd
. Volume distribusi
. Volume penyebaran obat dalam tubuh dg kadar plasma/serum
7. Cl
. Kliren
. Volume plasma yg dibersihkan dari obat per satuan waktu
8. Kel
. Tetapan kecepatan eliminasi
9. t1/2
. Waktu paro eliminasi
Distribution
Vd
Distribution
Vd
Distribution
Vd
Distribution
Vd
An alternative approach to
the design of a dosage regimen
Pharmacokinetis
Dosage
regimen
Plasma
Concentration
Pharmacodynamics
Site of
action
Effects
Drug discovery and development process
Lead compound
Screening of
pharmacology
Stability study
Advance
pharmacology
Acute toxicity
study
Sub acute
toxicity studies
Carcinogenicity &
Mutagenicity studies
Pharmacokinetic
study on animal
Phase I clinical study
Product
development
Phase II clinical study
Phase III clinical study
Pharmacokinetic
study on human
Registration &
Marketing
Phase IV clinical study
Chronic
toxicity studies