METABOLISME XENOBIOTIK

METABOLISME XENOBIOTIK
Ema Qurnianingsih, dr., M.Si
• Xenobiotik  asal kata : xenos (Yunani) berarti
asing
• Definisi : senyawa asing yang terdapat di dalam
tubuh (obat-obatan,karsinogen kimiawi, beragam
senyawa lain sePCBs dan insektisida tertentu)
 > 200.000 jenis
• Masuk ke dalam tubuh  metabolisme (terutama di
LIVER)
• Metabolisme xenobiotik  2 fase :
– Fase I : katalisator  sitokrom P450 (hidroksilasi)
– Fase II : konjugasi  larut air  ekskresi
Fase I
• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi
Enzim : monooksigenase  sitokrom P450
• Reaksi :
– RH + O2 + NADPH + H+  R-OH + H2O + NADP
P450(r) P450(o)
– RH + O2  R-OH + H2O
• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja
obat (tidak selalu)
• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi,
dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi,
peroksigenasi, reduksi
• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis
(esterase)
Sitokrom P450
• Berperanan pada fase I metabolisme
bermacam xenobiotik (>50 % obat 
menurunkan, meningkatkan, tidak
berpengaruh pada aktivitas obat)
• Juga berperanan pada metabolisme
senyawa endogen (mis. Steroid)
• Merupakan hemoprotein
• Memiliki spesifitas substrat luas 
bereaksi pada berbagai macam senyawa
• Katalisator “serbaguna”  60 tipe
reaksi
• Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan
satu atom O pada substrat, sedang atom
O yg lain direduksi menjadi H2O
• Produk : lebih larut air  ekskresi
• Dapat ditemukan di berbagai jaringan,
terutama liver (retikulum endoplasasma
halus, mitokondria)
• Kadang, dapat menghasilkan produk
karsinogenik
• Memiliki massa : 55 kDa
• Dapat diinduksi  interaksi obat
• Dapat dihambat oleh obat tertentu atau
metabolitnya  interaksi obat
• Memiliki polimorfisme genetik 
metabolisme obat atipikal
• Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.
Sirosis)  mempengaruhi aktivitas 
metabolisme obat terganggu
• Genotyping profil P450 (masa depan) 
individualisasi terapi
Fase II
• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim
spesifik)  metabolit polar
• Proses :
– Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,
glutation, asam amino tertentu)
– Asetilasi dan Metilasi
• Hasil : metabolit yang lebih larut air 
ekskresi di urin atau empedu
• 5 tipe reaksi fase II :
– Glukoronidasi
• Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin
• Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,
nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic
acid
• Enzim : glucuroniltransferase (retikulum
endoplasma dan sitosol)
• Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam
benzoat, meprobamat, fenol, steroid
– Sulfasi
• Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat
(PAPS)
• Substrat : alkohol, arylamin, fenol
• Konjugasi dengan glutation
– Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein,
glisin  GSH
– Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen
tertentu)
– Reaksi : R + GSH  R-S-G
– Enzim : glutation S-transferase
– Terdapat banyak pada liver (sitosol)
– Pasca konjugasi  substrat terkonjugasi
mengalami metabolisme lebih lanjut
(pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan
penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) -. Asam merkapturat  ekskresi
– Fungsi lain glutation :
• Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi
oleh glutation peroksidase)
• Sebagai reduktan intrasesuler
• Sebagai pengangkut beberapa asam amino
melintasi membran pada ginjal
• Asetilasi
– Reaksi : X + asetil KoA  asetil-X + KoA
– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel
liver, terutama)
– Substrat : isoniazid
• Metilasi
– Enzim : metiltransferase
– Donor metil : S-adenosilmetionin
• Aktifitas enzim yang terlibat pada
metabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh :
– Usia
– Jenis kelamin
– Faktor lain