Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada

1
ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY
PADA INFEKSI HIV-1
ROSIDAH
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2010
2
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN SUMBER
INFORMASI
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis Analisis Numerik untuk
Immunotherapy pada Infeksi HIV-1 adalah karya saya dengan arahan dari komisi
pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi
mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan
dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam Daftar
Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Bogor, Febuari 2010
Rosidah
NRP G751080031
3
ABSTRACT
ROSIDAH. Numerical Analysis for Immunotherapy on HIV-1 Infection. Under
direction of AGUS KARTONO and IRZAMAN
Using an mathematical model which describes the interaction of immune
system with the human immunodeficiency virus (HIV), we introduce
immunotherapy with the used cytokine interleukin-2 (IL-2) may boost the immune
respone to fight HIV infection. The typical disease dynamics based on the
phenomenon of interactions between the two populations, that are uninfected
CD4+ T cells and free virus. With comparison model to existing experimental
data, we can better understand what mechanisms of immune-viral dynamics are
necessary to produce the typical disease dynamics. We also consider effects of IL2 treatment on viral growth and CD4+ T cell population dynamics. We show that
the method giving doses, that the use dose level and initial level CD4+ T cells
before treatment are the play an important role in determining the outcome
therapy. Then prediction of the immunotherapy to this model can be increasing of
the level CD4+ T cells and that does not stimulate viral replication.
Keyword : HIV, CD4+ T cells, immunotherapy, mathematical model
4
RINGKASAN
ROSIDAH. Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1.
Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan IRZAMAN.
AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pada dasarnya adalah
kumpulan gejala penyakit yang timbul akibat menurunnya sistem kekebalan
tubuh, yang disebabkan oleh virus HIV (Human Immunodevviciency Virus) suatu
Retrovirus yang termasuk dalam famili Lentivirus, virus ini memiliki kemampuan
replikasi balik yang dapat „menyandera‟ sel inang untuk digunakan sebagai
„mesin replikatif‟ dalam memproduksi dirinya sendiri, maupun zat yang
diinginkan oleh virus itu sendiri. Dengan adanya kemampuan yang unik dari virus
ini menyebabkan penyakit ini tidak bisa diobati atau disembuhkan. Ada beberapa
pilihan jenis obat yang dapat memperlambat perkembangan HIV yang dapat
ditawarkan apabila jumlah sel CD4+ telah diketahui secara pasti, antara lain
dengan antiretroviral (ARV) yang terbagi lagi menjadi beberapa golongan yaitu:
NRTI, NNRTI, PI dan FI. Pengobatan HIV dengan menggunakan ARV bertujuan
menekan produksi virus dan penggunaannya bersifat kombinasi karena adanya
resistansi dan mutasi dari virus. Pengobatan lain adalah dengan cara
immunotherapy dengan menggunakan interleukin-2 (IL-2). Tipe pengobatan ini
dapat menaikkan sistem imun yang dapat membantu tubuh melawan terhadap
infeksinya sendiri. Usaha untuk menaikkan respon imun akan cocok untuk
mengurangi muatan virus. Ini membawa harapan baru untuk pengobatan infeksi
HIV, dan tipe pengobatan ini yang akan kami pelajari.
Interleukin-2 (IL-2) adalah sebagian besar dari Sitokinin yang merupakan
protein yang dibuat oleh tubuh. T-sel pembantu, sejenis sel darah putih,
menghasilkan IL-2 ketika mereka sedang dirangsang oleh infeksi. Percobaan
klinik itu memperlihatkan ada korelasi yang tinggi antara konsentrasi IL-2 rendah
dan penurunan jumlah sel T CD4+ dengan progresi penyakit. Ini adalah petunjuk
untuk mengurangi IL-2 pada level yang tidak dapat ditemukan dalam nodus limfa
pada semua tingkatan penyakit. Pasien yang menggunakan IL-2 memiliki
peningkatan besar dalam jumlah CD4+. IL-2 disebut modulasi kekebalan. IL-2
merangsang sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan jumlah sel CD4. Sejak
IL-2 telah memperlihatkan pengembalian beberapa fungsi imun yang menjadi
lemah oleh infeksi HIV. Kami mengembangkan model matematika yang
menggambarkan dinamika progresi penyakit HIV, kemudian kami coba
memasukkan fungsi pengobatan immunotherapy dengan menggunakan IL-2 untuk
melihat interaksi antara populasi virus dan populasi sel T CD4+ pada pasien yang
terinfeksi HIV-1. Kemudian kami mencoba menvalidasi model tersebut dengan
data dari hasil eksperimen yang didapat dari beberapa literatur.
Kami mengembangkan sebuah model progresi penyakit HIV dari individu
yang tidak diobati, kemudian kami menunjukkan model matematika dari
immunotherapy berdasarkan persamaan diferensial biasa (ODE) untuk melihat
dinamika populasi virus dan populasi sel T CD4+ dari penyakit HIV.
5
Penelitian ini bertujuan untuk mengembangkan model matematika
immunotherapy pada infeksi HIV dan mengembangkan strategi pengobatan dalam
memprediksi hasil immunotherapy pada infeksi HIV.
Penelitian ini menjadi dasar acuan teori biofisika tentang dinamika terapi
imun pada infeksi HIV dan juga diharapkan dapat digunakan pada penyakit yang
memiliki kesamaan dengan mekanisme sistem infeksi virus lainnya seperti
tuberkolosis (TBC) dan sel kanker/tumor.
Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah berupa komputer
AMD Turion X2 Dual-Core (U405D), 4,0GB of RAM. Software yang digunakan
untuk proses komputasi adalah bahasa pemprogaman Matlab R2008b dari
Mathwork, Inc. Untuk mendukung penelitian ini sumber referensi yang digunakan
selain buku (literature) juga berbagai informasi yang di peroleh dari internet yang
diakses dari Laboratorium. Pembuatan program dengan mengunakan bahasa
pemprograman Matlab R2008b yang diperlukan untuk memudahkan perhitungan
secara numerik, juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan,
baik ruang fasa maupun laju perubahan populasi pada model immunotherapy
infeksi HIV.
Dari solusi numerik dari model progresi HIV diketahui bahwa dinamika
penyakit HIV dari individu yang tidak diobati terjadi kurang lebih 6 tahun. Hal ini
terlihat dari penurunan jumlah populasi sel T CD4+ sampai ke batas nol dan
peningkatan terus-menerus dari populasi virus ke batas tak terhingga dari nilai
awal “set point” yang ditentukan.
Terapi IL-2 dengan cara suntik subkutan menggunakan dosis rendah r(t) =
0.0001 tidak bisa meningkatkan jumlah sel T CD4+, baik itu pada tahap
asimptomatik maupun tahap simptomatik. Dengan menggunakan dosis sedang
r(t) = 0.003, pada tahap asimptomatik (T(0) = 347 mm3) terjadi peningkatan
jumlah sel T CD4+ selama 6 bulan terapi sebesar 156 mm3, dan jumlah populasi
virus mengalami penurunan sebesar 969.48 ml selama 6 bulan. Tetapi jika
pengobatan dilakukan pada tahap simptomatik (T(0) = 100 mm3), dengan
menggunakan dosis sedang tidak bisa meningkatkan jumlah sel T CD4+. Untuk
terapi dengan menggunakan dosis tinggi r(t) = 0,006 pada tahap asimptomatik
maupun tahap simptomatik terjadi kenaikan jumlah sel T CD4+. Pada tahap
asimptomatik kenaikan terjadi cukup besar yaitu sebesar 509.52 mm3 selama 6
bulan, sedangkan pada tahap asimptomatik kenaikannya yang terjadi tidak cukup
signifikan, selama 6 bulan terapi masih belum melewati batas tahap simptomatik.
Dari data eksperimen terapi menggunakan dosis tinggi bisa menimbulkan efek
toksis atau beracun pada individu tertentu, jadi terapi dengan dosis tinggi hanya
bisa digunakan pada individu tertentu.
Terapi IL-2 dengan cara infus intravena dimana dimulai dengan dosis besar
dan berakhir dengan dosis kecil, pada tahap asimptomatik bisa meningkatkan
jumlah sel T CD4+ sebesar 498.96 mm3 selama 12 bulan. Sedangkan pada tahap
simptomatik terjadi penurunan jumlah sel CD4+ selama 12 bulan.
Pada saat penyakit sudah masuk tahap simptomatik (T(0) = 100 mm3)
pengobatan dengan menggunakan terapi IL-2 pada infeksi HIV-1 baik itu dengan
cara suntik subkutan maupun dengan cara infus intravena, rata-rata tidak bisa
meningkatkan jumlah sel T CD4+. Hal ini menunjukkan bahwa terapi mengalami
kegagalan. Sedangkan pada tahap asimptomatik (T(0) > 200 mm3) rata-rata bisa
meningkatkan jumlah sel T CD4+, baik itu dengan cara suntik subkutan maupun
6
dengan infus intravena. Tetapi dari kedua cara pemberian dosis, cara yang paling
aman digunakan adalah dengan menggunakan suntik subkutan karena efek toksik
yang ditimbulkan lebih bisa ditoleransi dari pada menggunakan cara suntik
subkutan. Dan dosis IL-2 yang paling optimal adalah r(t) = 0.0035, karena dengan
menggunakan dosis ini akan didapatkan hasil yang mendekati hasil data
eksperimen serta tidak bersifat toksis atau beracun. Dengan menggunakan dosis
ini selama 6 bulan jumlah sel T CD4+ mengalami peningkatan sebesar 547.9741
mm3.
Berdasarkan model immunotherapy pada infeksi HIV yang kami sajikan dan
dengan pemahaman berbagai aspek efek terapi, maka dapat diambil kesimpulan
bahwa dinamika progresi penyakit HIV dapat nilai dari penurunan jumlah sel T
CD4+ dan peningkatan jumlah virus ke nilai yang tak terhingga. Immunotherapy
dengan menggunakan IL-2 dapat meningkatkan jumlah sel T CD4+, tetapi tidak
bisa mengurangi jumlah virus HIV sampai habis, jadi dapat memperlambat
penyakit HIV ke tingkatan oportunistik. Dosis IL-2 yang optimal adalah dosis
yang dapat meningkatkan jumlah sel T CD4+ secara signifikan, tetapi bersifat
tidak toksik/beracun dan tidak meningkatkan replikasi virus. Immunotherapy
dengan IL-2 dapat digabung dengan terapi/pengobatan lainnya untuk menghindari
mutasi dan resistansi dari virus HIV. Cara pemberian dosis, jumlah dosis yang di
berikan dan jumlah sel T CD4+ awal dimulai terapi adalah hal utama yang
menentukan hasil terapi yang optimal.
Kata kunci: HIV, sel T CD4+, immunotherapy, model matematika
7
© Hak Cipta milik IPB, tahun 2010
Hak Cipta dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan
atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan
yang wajar IPB
Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh Karya tulis
dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB
8
ANALISIS NUMERIK UNTUK IMMUNOTHERAPY
PADA INFEKSI HIV-1
ROSIDAH
Tesis
Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Magister Sains pada
Program Studi Biofisika
SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2010
9
Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Akhiruddin Maddu. M, Si
10
Judul Tesis
Nama
NRP
: Analisis Numerik untuk Immunotherapy pada Infeksi HIV-1.
: Rosidah
: G751080031
Disetujui
Komisi pembimbing
Dr. Agus Kartono, M.Si
Ketua
Dr. Ir. Irzaman, M.Si
Anggota
Diketahui,
Ketua Program Studi
Biofisika
Dekan Sekolah Pascasarjana
Dr. Agus Kartono, M.Si.
Prof. Dr. Ir. Khairil A. Notodiputro, M.S
Tanggal Ujian: 12 Maret 2010
Tanggal Lulus: 17 Maret 2010