bab i pendahuluan

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Sejumlah unsur terutama dari golongan unsur transisi memiliki
kemampuan untuk berada dalam lebih dari satu bilangan oksidasi. Hal ini
merupakan salah satu sebab mengapa unsur ini dapat ada dalam beberapa bentuk
spesies yang berbeda. Unsur yang ada dalam bentuk spesies yang berbeda akan
memiliki sifat yang berbeda pula sehingga konsep spesiasi menjadi sangat penting
untuk diperhatikan dalam rangka mempelajari perilaku unsur tersebut. Ada
kalanya suatu unsur bersifat toksik pada bentuk spesies tertentu, namun tidak
toksik pada bentuk spesies yang lain (Ochiai, 2008).
Unsur transisi golongan 10, yang terdiri atas kromium (Cr), molibdenum
(Mo), dan wolfram (W) telah banyak dipelajari dari berbagai sudut pandang
seperti efeknya pada kesehatan manusia maupun lingkungan. Beberapa unsur
diperlukan sebagai sumber mineral baik dalam skala mikro maupun runutan
(trace). Penelitian terkini menunjukkan pentingnya spesies anorganik dalam dunia
kesehatan (Malone, 2002). Salah satu aplikasi spesies senyawa anorganik yang
penting adalah perannya sebagai bahan aktif obat dan nutraceutical.
Nutraceutical (kadang disebut sebagai functional food) adalah bahanbahan tertentu yang
memiliki kemampuan untuk meningkatkan kualitas
kesehatan, mencegah sakit atau bersifat obat. Istilah ini dikemukakan oleh
Stephen D Felice pada 1989, yang merupakan turunan dari istilah nutrition dan
pharmaceuticals, yang masing-masing diperlukan untuk menjaga kesehatan dan
untuk pemulihan dari sakit (Dureja, 2003).
Nutraceutical berfungsi mengontrol pengendalian penyakit
secara
berkelanjutan (Pandey, 2011). Salah satu kegunaan nutraceutical adalah dalam
manajemen individu untuk mengatasi penyakit diabetes mellitus. Suplemen dan
obat yang banyak dipakai dipakai dalam upaya ini, bersumber dari senyawa
organik. Senyawa yang banyak dikenal memiliki aktivitas obat adalah senyawa
organik metabolit sekunder (flavonoid, alkaloid). Sumber bahan tradisional dari
senyawa aktif tersebut ada sekitar 46 spesies, antara lain kumis kucing, bratawali,
2
buah mahoni, buah pare, lidah buaya, bawang bombay, daun nimba dan beberapa
bahan herbal lainnya (Widowati dkk, 1997). Peninjauan dan pengembangan
nutraceutical yang mengambil subyek senyawa anorganik jauh lebih sedikit dan
kurang populer. Penggunaan persenyawaan anorganik sebagai produk suplemen
masih perlu diteliti dan dipublikasikan.
Diabetes mellitus (DM) dalam bahasa awam disebut penyakit gula atau
kencing manis. Penyakit DM adalah manifestasi ketidakmampuan sel tubuh dalam
menyerap glukosa. Pada tahap selanjutnya, glukosa menumpuk di dalam darah.
Ketika darah kaya glukosa ini melewati sistem ginjal yang bertugas
membersihkan darah, ginjal tak mampu menyerap kelebihan glukosa tersebut.
Glukosa terbawa ke dalam urine yang membuat penderita diabetes sering
membuang air kecil, merasa haus untuk menggantikan jumlah air yang keluar, dan
lapar karena kehilangan glukosa. Diabetes merupakan gangguan metabolisme
glukosa yang muncul karena kurang optimumnya kerja hormon insulin, baik
karena jumlah ataupun kinerjanya (WHO, 1999).
Penyakit DM tidak dapat disembuhkan secara total, melainkan hanya
dapat dikelola agar tubuh dapat melakukan metabolisme dengan lebih baik dan
mencegah komplikasi (McCarty, 2005). Diet, olahraga, suplemen atau
nutraceutical, obat hipoglikemia dan insulin endogen merupakan beberapa upaya
pengelolaan hidup sehat pagi penyandang diabetes. Nutraceutical diperlukan
karena pengeleolaan diabetes merupakan kegiatan yang kontinyu dalam jangka
waktu yang panjang (Pandey, 2011).
Beberapa spesies anorganik yang berperan sebagai agen antidiabetes
antara lain Cr(III), Mg(II), Mo(V) dan V(V) (Thomson et al., 2004). Spesies
Cr(III) adalah yang paling banyak diteliti dan dilaporkan. Mekanisme peran
Cr(III) adalah menfasilitasi interaksi insulin dengan reseptor pada langkah ketika
gula masuk di permukaan sel. Penelitian peran Cr(III) dalam metabolisme
karbohidrat, protein dan lemak terus berkembang. Fungsi Cr(III) di dalam tubuh
adalah transformasi Cr(III) menjadi bentuk aktif biologis yang disebut Glucose
Tolerance Factor (GTF). Kompleks inilah yang memfasilitasi interaksi reseptor
insulin dengan reseptornya. Aktivitas ini akan memberi kontribusi pada
3
peningkatan efektivitas kerja insulin (Anderson, 2000).
Studi tentang mekanisme kerja Cr(III) menunjukkan adanya suatu
biomolekul yang mengandung Cr, yaitu LMWCr (Low Molecular WeightChromium binding substance), yang disebut kromodulin, yang mempunyai fungsi
biologis. Kromodulin tersusun oleh oligopeptida dari glisin, sistein, aspartat dan
glutamat bersama Cr(III). Kromodulin berperan untuk melakukan aktivasi
reseptor insulin kinase (Vincent, 2007). Perkiraan mekanisme transport Cr(III) di
dalam tubuh adalah sebagai berikut : Cr disimpan di dalam darah dalam bentuk
terikat pada transferin kemudian kompleks Cr-transferin terhubungkan dengan
transferin reseptor dan masuk ke dalam sel (Feng, 2007)
Mekanisme tersebut membuktikan peranan spesies Cr trivalen [Cr(III)]
dalam membantu proses metabolisme glukosa. Cr(III) digambarkan dapat
meningkatkan sensitivitas reseptor insulin sehingga dapat membuka aliran insulin
bersama glukosa memasuki membran sel. Dengan fungsi ini, distribusi glukosa
menjadi lancar dan segera dapat diubah menjadi energi. Bagi penderita diabetes
yang disebabkan oleh hambatan metabolisme glukosa, asupan Cr(III) sebagai
mikronutrien sangat dibutuhkan (Vincent, 2007).
Pada produk komersial, Cr(III) tersedia sebagai kromium pikolinat
(CrPic), sebuah bentuk garam dari asam pikolinat (HPic = asam pikolinat = asam
piridin-2-karboksilat). Suplemen ini ditambahkan pada susu atau biskuit yang
ditujukan untuk makanan fungsional bagi penyandang diabetes. Jumlah asupan Cr
yang diperlukan oleh rerata individu adalah 200 µg Cr/ hari.
Berapa penelitian yang terkait dengan CrPic menunjukkan bahwa ion
pikolinat dalam metabolismenya menunjukkan efek kerusakan DNA (Bogchi et
al., 2002; Hepburn et al., 2003, Vincent 2012). Penambahan kromium pikolinat
dan kromium nikotinat pada kultur sel hamster menunjukkan bahwa kromium
pikolinat (CrPic) dapat masuk dan merusak material genetik dari sel hamster.
Riset
untuk
mempelajari
persenyawaan
yang
berfungsi
sebagai
agen
antihiperglikemia masih perlu dikembangkan.
Penelitian alternatif adalah suplemen dari kompleks Cr(III) askorbat
(Nedim et al., (2003). Referensi lain menjelaskan adanya bentukan molekul antara
4
Cr(III) dengan asam amino (glisin, sistein, dan asam glutamat) yang berfungsi
sebagai GTF (Glucose Tollerance Factor). Penemuan peran GTF diawali dari
penelitian Mertz dan Swartz (1955). Tikus yang diberi diet berupa makanan
berbasis ragi Torula rupanya cukup lemah dalam membangkitkan toleransi
glukosa terhadap respon beban glukosa di intravena. Hasil riset ini meyakinkan
bahwa ada suatu komponen diet yang tidak terdapat dalam ragi Torula dan
bertanggungjawab dalam intoleransi glukosa, yang kemudian dinamakan sebagai
GTF (Glucose Tolerance Factor). GTF adalah kompleks Cr3+-glutation-nikotinat.
Glutation itu sendiri adalah tripeptida yang terdiri dari glutamat, glisin dan sistein.
Dengan kata lain, komponen GTF yang berfungsi memulihkan toleransi glukosa
adalah LMWCr (Low Molecular Weight-Chromium binding substance) yaitu
suatu molekul dengan gabungan oligopeptida (glisin, sistein dan glutamat) dengan
Cr (Vincent, 2007).
Mertz dan Swartz dan referensi sesudahnya, melaporkan bahwa komponen
yang aktif dalam GTF adalah Cr3+ dan beberapa asam amino yakni, glisin, sistein
dan asam glutamat. Molekul tersebut diyakini berperan meningkatkan kinerja
aktivasi insulin (Vincent, 2007; Ochiai, 2008). Glisin, sistein dan glutamat dapat
berperan sebagai sebagai ligan yang bersesuaian dengan kinerja mereka sebagai
komponen GTF seperti dilaporkan oleh sejumlah referensi tersebut.
Beberapa referensi melaporkan pembuatan kompleks Cr dan beberapa
logam lain dengan ligan asam amino. Umumnya kompleks yang dihasilkan
dipelajari aktivitas biologisnya. Yang et al., (2005) melaporkan sintesis kompleks
Cr3+-asam amino yaitu Cr-fenilalanin dan aplikasinya dalam aktivitas antidiabetes
berupa peniingkatan respon insulin. Staniek et al. (2011), mempelajari toksisitas
akut dari kompleks glisinato kromium (III).
Berdasarkan uraian fungsi dan beberapa penelitian yang telah menjadi
referensi tersebut ini, peneloitian tentang pemanfaatan Cr(III) dengan asam
amino secara bersamaan dalam bentuk senyawa baru merupakan peluang yang
masih perlu diteliti.
Selain Cr(III), unsur yang telah diteliti perannnya dalam pengendalian
diabetes antara lain bersama magnesium (Mg), vanadium (V) dan molibdenum
5
(Mo) (Thomson et al., 2004). Dari unsur-usur tersebut, Mo adalah unsur
segolongan dengan Cr dalam tabel periodik. Molibdenum sudah diteliti sebagai
unsur esensial yang menjadi komponen beberapa suplemen mineral. Peran
terapetik dari Mo antara lain untuk anemia, pencegahan karies gigi dan terapi DM
(Sigel & Sigel, 2002). Asupan harian yang ditolerir (Tollerance Daily Intake,
TDI) untuk Mo adalah 0.009 mg Mo per kilogram berat badan per hari yang
dihitung berdasarkan analisis risiko toksikologi dari sejumlah riset absorbsi,
ekskresi, dan efek fisiologisnya. Beberapa senyawa Mo seperti garam molibdat
dan
kompleks
Mo-askorbat
telah
diteliti
sebagai
bahan
suplemen
antidiabetes.Peran Mo dalam diabetes antara lain memperbaiki fungsi jantung,
berdasarkan fakta bahwa jantung ikut terpengaruh oleh konsumsi insulin dari luar
secara terus menerus (Broderick et al., 2006; Mac Donald et al., 2008).
Molibdenum juga berperan dalam pengendalian kadar glukosa darah, suplemen
penyandang diabetes yang mengandung Mo belum dikenal dalam produk industri
(Flores et al., 2011).
Analog dengan Cr, Mo juga berpeluang untuk dibuat senyawa serupa.
Argumentasi logis dari peluang ini adalah karena unsur-unsur segolongan dikenal
memiliki kemiripan sifat, baik fisik maupun kimia. Penelitian tentang sintesis dan
penggunaan kompleks Mo-asam amino (glisin dan valin) telah dilaporkan oleh
Tasner et al., (2008).
Hal ini merupakan tantangan untuk pengembangan persenyawaan Cr(III)
dan Mo(V) serta penelitian aktivitas biologisnya sebagai bahan aktif antidiabetes.
Pengujian aktivitas sebagai antidiabetes dilakukan dengan aplikasi secara in vivo
produk tersebut dan pengaruhnya terhadap kadar gula darah pada hewan
percobaan.
1.2 Perumusan Masalah
Dari serangkaian penelitian yang telah dipublikasikan, persenyawaan
Cr(III) telah terbukti berperan positif dalam membantu kinerja insulin dalam
metabolisme gula. Informasi lainnya menyatakan bahwa kromium pikolinat
(CrPic) yang selama ini dikonsumsi sebagai suplemen dalam nutrisi khusus
6
penyandang diabetes, dalam metabolismenya memiliki sifat merusak DNA. Selain
Cr(III), Molibdenum juga berperan dalam pengelolaan diabetes. Telah dilaporkan
bahwa Mo askorbat berperan positif pada stabilitas jantung/ kardioprotektif pada
penyandang diabetes yang tergantung insulin.
Dari sejumlah pertimbangan tersebut, pengembangan persenyawaan baru
dari Cr dan Mo masih sangat diperlukan. Dalam metabolismenya sebagai agen
pengendalian kadar glukosa, Cr(III) bekerja sebagai molekul khusus yang
mengandung asam amino glisin, sistein, dan asam glutamat. Dengan demikian,
kompleks Cr yang disintesis dalam penelitian ini adalah Cr(III) dengan ligan 3
asam amino : glisin, sistein dan asam glutamat. Kompleks analognya dari Mo(V)
juga perlu disintesis dengan asam amino tersebut.
Proses sintesis senyawa Cr(III) yang dimaksud diupayakan dapat bersifat
reprodusibel. Uji aktivitas produk sebagai suplemen antidiabetes diukur melalui
aktivitas antihiperglikemia atau kemampuan dalam penurunan kadar gula
(glukosa) darah pada hewan coba. Produk kompleks ini diharapkan menunjukkan
aktivitas yang
menunjukkan peran Cr(III) dan Mo(V) sebagai bahan aktif
suplemen antidiabetes .
Masalah yang diteliti dirumuskan sebagai berikut:
1. Bagaimana sintesis kompleks Cr(III) dan Mo(V) dengan ligan
asam amino
(glisin, L-asam glutamat dan L-sistein) untuk mendapatkan hasil yang
optimum?
2. Bagaimana aktivitas antidiabetes dari kompleks Cr-asam amino dan Mo-asam
amino yang dilihat dari parameter pengendalian kadar gula darah pada tikus
percobaan terinduksi diabetes tipe 2?
1.3 Keaslian dan Kebaruan Penelitian
Penelitian tentang Cr(III) dan DM telah dilaporkan dari berbagai tinjauan.
Sisi kebaruan penelitian ini antara lain adalah :
1. Pengembangan produk Cr(III) baru untuk mengatasi kelemahan produk Cr yang
banyak digunakan selama ini (CrPic). Originalitas penelitian terletak pada
pemilihan kelompok ligan asam amino. Ligan asam amino merupakan novel
ligand atau kelompok ligan baru / non klasik. Asam amino, terutama glisin,
7
sistein dan asam glutamat telah dilaporkan terlibat dalam metabolisme gula
sehingga dapat mengendalikan kadar gula darah. Dengan pertimbangan
tersebut, kompleks yang disintesis adalah kompleks Cr-glisin, Cr-asam
glutamat dan Cr-sistein.
2. Mo dan Cr adalah unsur segolongan, yang secara umum biasanya memiliki
karakter kimia dan biokimia yang mirip. Bentuk spesies Mo(V) sebagai
antidiabetes belum banyak dikenal. Informasi yang dibahas masih terbatas pada
diskripsi Mo sebagai mineral yang berperan sebagai antidiabetes. Aplikasi
penyawaan Mo sebagai agen antidiabetes belum banyak dilaporkan.
Pengembangan senyawa Mo-asam amino yang ditujukan sebagai agen
antihiperglikemia (pengendali kadar glukosa) merupakan ide yang masih baru.
Dengan pembentukan kompleks Cr dan Mo dengan asam amino diharapkan
diperoleh kandidat suplemen dalam pengendalian kadar gula darah pada
penyandang DM.
1.4 Tujuan Penelitian
Tujuan utama dalam penelitian ini adalah mengembangkan produk
baru yang akan digunakan sebagai suplemen antidiabetes berbasis senyawa
Cr(III) dan Mo(V) dengan ligan yang bersifat bioavailable, yaitu beberapa
asam amino (L-asam glutamat, glisin, dan L-sistein).
Dari tujuan utama
tersebut, ditetapkan tujuan khusus yaitu:
1. Melakukan sintesis kompleks Cr(III) dan Mo(V) dan menentukan kondisi
optimum beberapa parameter sintesis, rute sintesis dan karakter fisika- kimia
produk senyawa kompleks yang diperoleh.
2. Meneliti aktivitas produk yang dihasilkan sebagai agen antihiperglikemia, yaitu
pengaruhnya untuk pengendalian kadar gula darah pada tikus percobaan (rattus
norvegicus) galur Wistar yang terinduksi DM dengan Nicotinamidstreptozotocin.
8
1.5 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan bermanfaat dalam hal pengembangan produk
baru suplemen antidiabetes berbasis senyawa Cr(III) dan Mo(V) yang bersifat
bioavailable (diterima oleh metabolisme tubuh). Senyawa tersebut diperlukan
untuk kebutuhan kandidat
suplemen bagi penyandang DM
keunggulan dari suplemen yang telah ada.
yang memiliki