JURNAL KEDOKTERAN INDONESIA, VOL. 2/NO. 1/JANUARI/2011 Hubungan Antara Hiperglikemia dan Mortalitas Pada Anak Dengan Sepsis di Ruang Rawat Inap Intensif RSUD Dr. Moewardi Surakarta The Association Between Hyperglycemia and Mortality in Children With Sepsis at Pediatric Intensive Care Unit, RSUD Dr. Moewardi Surakarta M. Rikki Ardhiareza Arifin Divisi Pediatri Gawat Darurat, Ilmu Kesehatan Anak, FK UNS-RSUD Dr. Moewardi Surakarta ABSTRACT Background. Sepsis is a major cause of infant and child mortality. Hyperglycemia worsens situation in patients with sepsis and increases mortality. Unfortunately, hyperglycemia in patients with sepsis is often ignored by clinicians. This study aimed to estimate the association between hyperglycemia and mortality in children with sepsis after controlling for multi-organ dysfunctions (MOD), age, and nutritional status. Methods. A prospective cohort study was conducted at the Pediatric Intensive Care Unit (PICU), RSUD Dr. Moewardi Surakarta on 85 child patients aged 1 month to 18 years who were diagnosed as sepsis. Hyperglycemia was determined using blood glocose of 200mg/ dl cut-off point. Multivariate Cox regression analysis was performed to analyze the association between mortality and hyperglycemia, while controlling for confounding variables including MOD, age, and nutritional status. The strength of association was measured in hazard ratio (HR) with its 95% confidence interval. Results. Cox regression analysis showed a statistically significant moderate association between hyperglycemia and mortality (HR= 2.78; 95% CI 1,34 to 5.77; p=0.006). MOD was strongly related with mortality (HR= 5.25; 95% CI 2,20 to 12.49; p<0.001). Conclusion: There is a significant association between hyperglycemia and mortality among children with sepsis, after controlling for age, nutritional status, and MOD. Keywords: Sepsis, hyperglycemia, MOD, mortality. PENDAHULUAN Sepsis merupakan masalah kesehatan yang banyak menjadi perhatian pada anak di negara berkembang maupun negara industri. Sepsis masih merupakan penyebab angka kematian pada bayi dan anak yang cukup tinggi. Sekalipun kemajuan didalam bidang antimikroba telah berkembang dengan pesat, diantaranya dengan penemuan obat-obat baru, kematian karena sepsis masih cukup tinggi. Pada anak kurang dari 1 tahun angka kejadian dan kematian karena sepsis lebih tinggi lagi, pada bayi prematur angka kematian karena sepsis bahkan dapat mencapai lebih dari 50%. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Watson SC terdapat lebih dari 42.000 kasus sepsis berat pada anak dengan usia kurang dari 19 tahun tiap tahunnya (Fatah, 2003). 34 Prognosis penderita sepsis dengan hiperglikemi akan menjadi lebih buruk. Menurut penelitian yang dilakukan di Amerika Serikat penyakit yang menyebabkan kematian masih didominasi oleh sepsis berkisar 49% (Carcillo et al., 2004). Pada penelitian lain yang dilakukan oleh Umpierez dkk tahun 2002 di Amerika menyatakan bahwa pada pasien-pasien anak dengan penyakit kritis yang dirawat di rumah sakit, hiperglikemia merupakan hal yang sering ditemui, termasuk pasien yang tidak diketahui diabetes sebelumnya. Pasien-pasien anak yang bukan diabetes dengan hiperglikemia lebih sering dirawat pada ruang rawat intensif anak/ neonatus (Pediatric/ Neonatal Intensive Care Unit, PICU/ NICU) dan terjadi peningkatan angka mortalitas (Fatah, 2003; Carcillo et al., 2004). Pada penelitian lain yang dilakukan pada tempat lain menggunakan penelitian prospektif dengan M. RIKKI ARDHIAREZA ARIFIN/ HUBUNGAN ANTARA HIPERGLIKEMIA 135 pasien anak bukan diabetes yang dirawat di beberapa PICU rumah sakit di Denmark memberikan hasil bahwa terjadi peningkatan angka mortalitas pasien yang sebanding dengan peningkatan kadar gula darah (Anderson, 2005a; International Sepsis Forum, 2003). Hiperglikemia merupakan hasil dari peningkatan kadar glukokortikoid, katekolamin dan resistensi insulin pada pasien sepsis. Rangsangan dari luka ataupun sepsis mengaktifkan hipotalamus dan melepaskan hormon kortikotrofin yang distimulasi oleh pelepasan adrenocorticotropic hormone (ACTH) dari pituitari anterior. ACTH akan merangsang kelenjar adrenal untuk melepaskan kortisol dari zona fasciculata dan retikularis adrenal. Pelepasan ACTH juga distimulasi oleh penurunan tekanan pada baroreseptor di dalam carotid bodies dan lengkung aorta. Pelepasan katekolamin disebabkan oleh penurunan tekanan darah dan juga rangsangan yang terjadi di hipotalamus. Formasi retikularis dan dan spinal cord menghantarkan sinyal ke saraf simpatis post ganglion dan berakhir dengan pelepasan epinefrin dan norepinefrin dari medula adrenal. Hasil akhir dari proses metabolisme hipotalamus dan kelenjar adrenal berkaitan dengan stress yang terjadi pada pasien dalam keadaan sepsis atau sakit kritis akan meningkatkan mekanisme umpan balik hormonal. Respon ini akan menyebabkan resistensi insulin sehingga tidak mampu mempertahankan keadaan glukosa darah normal (Berghe, 2005; Madsen et al., 2004; Undurti, 2003). Penderita sepsis dengan hiperglikemi memiliki tingkat mortalitas dan morbiditas yang lebih tinggi. Hal tersebut ditunjang oleh penelitian yang dilakukan di beberapa negara namun masih merupakan hal yang diperdebatkan. SUBJEK DAN METODE Penelitian ini merupakan studi kohor prospektif untuk mengetahui hubungan antara hiperglikemi dan mortalitas pada pasien anak dengan sepsis yang dirawat di ruang rawat intensif anak (PICU). Populasi terjangkau adalah semua pasien sepsis usia 1 bulan – 18 tahun dengan kasus bedah dan bukan bedah yang masuk di ruang rawat intensif RSUD Dr. Moewardi selama periode 1 Agustus 2010 – 31 Desember 2010. Pengambilan sampel penelitian dilakukan secara konsekutif. Kriteria eksklusi sampel adalah penderita gizi buruk, DM, dan sindroma Down. Variabel bebas dalam penelitian ini adalah hiperglikemi dengan menggunakan cut off point 200 mg/dl. Variabel tergantung adalah waktu kematian (hari) yang diukur sejak diagnosis hingga kematian atau keluar rumahsakit. Variabel perancu (confounding factor) yang dikendalikan dalam penelitian ini adalah umur (<12 bulan versus >12 bulan), status gizi (kurang versus normal), dan multi-organ dysfunctions (MOD) (ada versus tidak ada). Data dianalisis dengan model analisis (multivariat) regresi Cox dengan menggunakan program SPSS 16.0. Kekuatan hubungan ditampilkan dalam hazard ratio (HR) dengan Confidence Interval 95%. HASIL-HASIL Pasien yang masuk ruang rawat intensif anak sebesar 112 pasien dan hanya 85 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dari seluruh pasien sepsis hanya 70% yang kulturnya tumbuh. Kadar gula darah tertinggi 690 mg/dl dan kadar gula darah terendah 78 mg/dl. Usia anak termuda 1 bulan dan paling tua 12 tahun. Tidak didapatkan status gizi lebih dan obesitas menurut antropometri dan klinis. Selama berjalannya penelitian tidak ada subjek yang dikeluarkan. Semua subjek penelitian ini memiliki ras Jawa. Karakteristik dasar subjek penelitian dapat dilihat pada Tabel 1. Tabel 1. Karakteristik dasar subjek penelitian (n=85) Variabel Usia 1 bulan-<12 bulan 12 bulan – 12 tahun Jenis kelamin Laki-laki Perempuan Status gizi Gizi kurang Gizi baik Mortalitas Meninggal Hidup Hiperglikemia Ya Tidak Operasi Ya Tidak Multi organ dysfunction (MOD) Ya Tidak N (85) % 56 29 65.9 34.1 47 38 55.3 44.7 23 62 27.1 72.9 43 42 50.6 49.4 40 45 47.1 52.9 29 56 34.1 65.9 43 42 50.6 49.2 35 JURNAL KEDOKTERAN INDONESIA, VOL. 2/NO. 1/JANUARI/2011 Dari keseluruhan subjek didapatkan 43 pasien meninggal dari total 85 sampel. Tabel 2 menunjukan sebagian besar penderita sepsis dengan hiperglikemi lebih banyak yang meninggal (77.5%), sedangkan pasien sepsis yang tidak hiperglikemi didapatkan lebih sedikit yang meninggal (26.7%) dapat dilihat pada Tabel 2. Tabel 2. Tabulasi silang tentang hubungan antara hiperglikemi dengan mortalitas Hiperglikemi Tidak Ya Total (N) (%) (N) (%) (N) (%) Mortalitas hidup mati 33 12 73.3% 26.7% 9 31 22.5% 77.5% 42 43 49.4% 50.6% Total 45 100% 40 100% 85 100% Grafik Kaplan Meier (Gambar 1) menunjukkan terdapat perbedaan probabilitas kelangsungan hidup pasien anak sepsis dengan dan tanpa hiperglikemia yang dirawat di ruang rawat intensif anak. Pasien anak spesis tanpa hiperglikemi memiliki probabilitas harapan hidup yang lebih tinggi dibandingkan dengan hiperglikemi. hiperglikemia (HR= 2.78; CI 95% 1.34 hingga 5.77; p=0.006). Pasien anak dengan sepsis dan MOD memiliki risiko untuk mengalami kematian 5 kali lebih besar daripada tanpa MOD (HR= 5.25; CI95% 2.20 hingga 12.49; p<0.001). Anak spesis dengan status gizi kurang memiliki risiko 1.5 kali lebih tinggi untuk mengalami kematian daripada gizi normal (HR= 1.44; CI95% 0.74 hingga 2.76). Anak sepsis berusia lebih muda (bayi) memilikii risiko 1.5 kali lebih tinggi untuk mengalami kematian daripada usia yang lebih tua (HR= 1.49; CI95% 0.75 hingga 2.97. Tabel 3. Analisis regresi Cox tentang hubungan antara mortalitas dan hiperglikemia, setelah mengontrol pengaruh MOD, status gizi, dan umur, pada anak dengan sepsis Hiperglikemi a MOD Status gizi kurang Umur muda (bayi) HR 2.78 5.24 1.44 1.49 p 0.006 <0.001 0.278 0.252 CI 95% 1.34 hingga 5,76 2. 20 hingga 12. 49 0.74 hingga 2.76 0.75 hingga 2.97 PEMBAHASAN Pada penelitian sebelumnya pembagian kelompok usia dibedakan menjadi 3 kelompok (1-12 bulan, Hasil analisis (multivariat) regresi Cox (Tabel 3) 12 bulan-12 tahun, dan lebih dari 12 tahun), tetapi menunjukkan, hiperglikemia, MOD, usia lebih karena pada penelitian ini tidak didapatkan subjek muda (bayi), dan status gizi kurang, berhubungan yang lebih dari 12 tahun maka hanya dibedakan dengan risiko kematian. Tetapi hanya hiperglikemi menjadi 2 kelompok. Terdapat 30 subjek meninggal dan MOD yang menunjukkan hubungan yang secara pada kelompok usia bayi, dan pada kelompok usia statistik signifikan. Pasien anak dengan sepsis dan anak terdapat 29 subjek di mana 13 subjek hiperglikemi memiliki risiko untuk mengalami meninggal. Hasil perhitungan statistik menunjukkan kematian 3 kali lebih besar daripada tanpa tidak ada hubungan yang signifikan antara usia dan mortalitas (p=0,252). Hal ini sesuai dengan penelitian Singhal yang menyatakan tidak ada hubungan antara usia dengan mortalitas (Singhal, 2001). Pada pasien dengan usia yang lebih muda masih memiliki sistem kekebalan tubuh yang masih belum sempurna dan fungsi organ yang belum matang sehingga rentan untuk terjadinya infeksi dan berakibat lebih fatal (Aminullah, 2005). Gambar 1. Grafik Kaplan-Meier tentang perbedaan probabilitas kelangsungan hidup pasien anak sepsis dengan dan tanpa hiperglikemia 36 M. RIKKI ARDHIAREZA ARIFIN/ HUBUNGAN ANTARA HIPERGLIKEMIA Sebagian besar subjek berstatus gizi baik 72.9%. Pada keadaan gizi baik dan gizi kurang tidak didapatkan gangguan mikronutrien atau makronutrien yang bermakna (Anderson, 2005b). Dari 23 subjek yang memiliki gizi kurang didapatkan 14 subjek meninggal dan 62 subjek yang gizi baik didapatkan 29 subjek meninggal. Dari hasil statistik tidak ada hubungan yang signifikan antara status gizi dengan mortalitas (p=0.278). Perawatan di ruang rawat intensif tersedia alat monitor tanda vital, monitor saturasi oksigen, infus pump, dan ventilator. Pasien dirawat oleh dokter subspesialis anak dan perawat yang terlatih untuk keadaan gawat darurat. Monitoring dilakukan secara ketat baik menggunakan alat monitor maupun pemeriksaan berkala. Ruang rawat intensif selalu dijaga sterilisitasnya diantaranya dengan pembatasan penunggu pasien, tenaga medis selalu mencuci tangan sebelum dan setelah memeriksa pasien, pemantauan jumlah kuman secara berkala, dan sterilisasi ruangan secara berkala. Terapi yang digunakan dapat lebih agresif bila dibandingkan dengan perawatan di bangsal karena monitoring yang dilakukan sangat intensif. Dengan perawatan demikian di ruang rawat intensif anak dapat memberikan harapan hidup yang baik dan mencegah kematian. Pengenalan diagnosis yang terlambat, terapi yang tidak adekuat, ataupun cara pengiriman yang salah dapat memperburuk keadaan pasien setelah tiba di RS Dr. Moewardi dan akhirnya masuk ke ruang rawat intensif anak. Sehingga dalam analisis ini dilakukan dengan analisis (multivariat) regresi Cox dengan mempertimbangkan faktor lama perawatan. Pada penelitian ini didapatkan hubungan yang secara statistik signifikan antara hiperglikemi mortalitas pada anak dengan sepsis (HR= 2.78; CI95% 1.34 hingga 5.77; p=0.006). Hiperglikemi yang terjadi merupakan salah satu tanda dari kegagalan sistem organ. Hiperglikemi merupakan faktor penanda terjadinya morbiditas dan mortalitas pada anak-anak yang menderita sakit kritis dan akut, seperti yang terjadi pada sepsis. Keuntungan dari pemeriksaan hiperglikemi ini adalah relatif sangat mudah dan tidak membutuhkan waktu yang lama. Pada penelitian clinical trial yang dilakukan di Florida mendapatkan hasil signifikan yang menyatakan dengan mengkontrol kadar glukosa darah penderita sepsis angka morbiditas dan mortalitas dapat diturunkan. Hiperglikemi berkaitan dengan efek yang merugikan, seperti pada pengaruh penurunan imunitas tubuh, peningkatan koagulasi dan inflamasi, dan kerusakan endotel (Otto dan McEntyre, 2006). Penelitian yang dilakukan Van Den Berghe dan kawan-kawan memberikan hasil yang menarik yaitu dengan melakukan kontrol kadar gula 80-110 mg/dl dapat menekan angka mortalitas sampai dengan 32% pada penderita sepsis dengan hiperglikemi yang telah mengalami MOD yang dirawat di PICU/NICU (Berghe, 2007). Secara teori hiperglikemi dapat mengakibatkan peningkatan adesi molekul, peningkatan produksi sitokin, peningkatan produksi dengan penurunan fungsi komplemen, penurunan migrasi sel PMN, penurunan fagosit sel PMN, gangguan produksi nitric oxside, gangguan koagulasi, peningkatan asam lemak bebas, peningkatan produksi radikal bebas, edema cerebri, dan sekunder dehidrasi (Otto dan McEntyre, 2006). Pada penelitian ini didapatkan hubungan yang secara statistik signifikan antara MOD dan mortalitas pada pasien anak dengan sepsis (HR= 5.25; CI 95% 2.202 hingga 12.49; p<0.001). Temuan ini sesuai dengan penelitian sebelumnya oleh Sanghal (2001) dan Hirsberg et al. (2006). Kegagalan jantung menyebabkan tubuh tidak dapat mempertahankan tekanan darah dalam batas normal, sehingga syok kardiogenik dan gagal jantung dapat terjadi dan berakibat kematian. Kegagalan fungsi paru dapat mengakibatkan gangguan pertukaran oksigen dalam alveoli dan berakibat gagal nafas dan berakhir dengan kematian. Kegagalan fungsi ginjal dapat mengakibatkan tertumpuknya sisa metabolisme yang seharusnya disekresikan, bila keadaan ini berlanjut maka zat toksin tersebut akan tertumpuk di dalam darah, mengakibatkan gangguan elektrolit dan gangguan asam basa. Kegagalan sistem hematologi dapat mengakibatkan kerusakan sel darah merah, leukosit, dan trombosit. Kerusakan sel darah merah dapat mengakibatkan gangguan pengangkutan oksigen, kerusakan leukosit dapat mengakibatkan penurunan daya tahan tubuh terhadap infeksi, kerusakan trombosit dapat mengakibatkan perdarahan. Terdapatnya salah satu gangguan organ yang terjadi pada pasien sepsis dapat mengakibatkan kematian, maka bila gangguan melibatkan beberapa organ akan memberikan kemungkinan terjadinya kematian lebih besar (Akib, 2003; Bucher dan Hoecherel, 2008). 37 JURNAL KEDOKTERAN INDONESIA, VOL. 2/NO. 1/JANUARI/2011 Penelitian ini menyimpulkan bahwa hiperglikemia merupakan prediktor penting bagi kematian pada anak dengan sepsis. Hiperglikemi meingkatkan risiko kematian 3 kali lebih besar pada anak dengan sepsis (HR= 2.78; CI 95% 1.34 hingga 5.77; p=0.006). Peningkatan risiko tersebut telah mengontrol pengaruh MOD, usia anak, dan status gizi. Berghe VG (2005). Endocrine consequences of systemic disease in critical ill patien. Dalam: Clinical pediatric endocrinology 5th edition. UK: Blackwell, hal. 492-99. Penelitian ini menyarankan agar dilakukan penelitian lebih lanjut dengan waktu yang lebih lama dan besar sampel yang lebih besar sehingga dapat mewakili populasi. Perlu dilakukan pemeriksaan kadar gula darah sedini mungkin dan monitoring kadar gula darah pada penderita sepsis untuk mengetahui prognosis serta melakukan tindakan yang lebih agresif untuk keselamatan pasien. Bucher M, Hoecherel K (2008). Sepsis. www.ccforum.com. Diakses 15 September 2008. DAFTAR PUSTAKA Akib PAA (2003). Mekanisme imun reaksi inflamasi pada penyakit infeksi bakteri. Dalam: Pendekatan imunologis berbagai penyakit alergi dan infeksi. Jakarta: Balai penerbit FK UI; hal. 1-12. Aminullah A (2005). Sepsis pada bayi baru lahir, masalah dan penatalaksanaan. Dalam Simposium nasional perinatologi dan pediatri gawat adrurat. Jakarta: Balai penerbit IDAI. Anderson KS, Cristiansen C, Tonesen E (2005a). Metabolic, endocrine and immune effects of stress hyperglycemia in prolonged critical illlnes. Endojournal, 58: 520-539. Anderson KS, Cristiansen C, Tonesen E (2005b). Role of insulin and hyperglycemia in sepsis phatogenesis. www.pccmed.com. Diakses 12 September 2008. 38 Berghe VD, Jansen JT, Burrman AW (2007). Relation between plasma levels of insulin and inflammatory mediators. www.endocrinesoc.azm.nl. Diakses 15 September 2008. Carcillo AJ, Balk RA, Casey RC (2004). Sepsis and septic shock. www.medscape.com. Diakses 15 September 2008 Fatah AC (2003). Sepsis dan syok septik. Dalam: Buku Ajar Infeksi dan Pediatri Tropis Edisi II. Jakarta: Balai penerbit IDAI, hal. 358-63 Hirsberg E, Lacroix J, Swart K (2006). Blood glucose controle in patien critical ill children. Chestjournal, 29: 287-298. International Sepsis Forum (2003). Promoting a bettter understanding of sepsis. www.sepsisforum.org. Diakses 15 September 2008 Madsen KR, Moller K, Flemming D (2004). Efect of hyperglycemia and hyperinsulinemia on the response of IL-6, TNF-? anf FFAs to low dose endotoxemia in humans. Ajpendo, 38: 296-307. Otto MC, McEntyre MD (2006). Hyperglicemia in critical ill patien. Endojournal, 22: 187-194. Sanghal N (2001). Association of timing, duration, and intesity of hyperglycemia with intensive care unit mortality in criticaly ill children. Pediatr Crit Care Med, 5 (38): 714-19. Undurti ND (2003). Insulin in the critically ill with focus on cytokines, reactive oxygen species HLADR expression. www.japi.org. Diakses 18 September 2008.