bab i pendahuluan

BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kanker payudara merupakan jenis kanker yang banyak menyerang
wanita (Siegel dkk., 2014), dengan estimasi 23% dari kasus kanker total dan
14% berakhir dengan kematian (Jemal dkk., 2011). Kanker payudara menduduki
peringkat kedua setelah kanker leher rahim (Dalimartha, 2008). Menurut
Globogan, sepanjang tahun 2008 diketahui insiden terjadinya kanker payudara di
negara-negara berkembang sebesar 56% kasus dan 64% kematian. Jumlah kasus
baru kanker payudara yang terjadi pada wanita di negara-negara Asia (per
100.000), Indonesia berada di posisi pertama dengan jumlah 25.208
kasus
(IARC, 2013).
Kemoterapi merupakan salah satu terapi dalam penanganan kanker
(Jones dkk., 2010). Namun banyak agen kemoterapi yang memiliki selektivitas
yang rendah karena memiliki sifat antiproliferatif tidak hanya terhadap sel
kanker melainkan juga terhadap sel normal (Valeriote dkk., 2002). Selain itu,
beberapa kemoterapi memiliki indeks terapi sempit, serta dapat menimbulkan
multidrug resistance (MDR) dan efek samping yang merugikan (Minami dkk.,
2010). Pengembangan agen kemoterapi yang lebih selektif telah dilakukan
antara lain dengan dihasilkannya trastuzumab yang digunakan untuk terapi
kanker payudara HER2 positif (Incorvati dkk., 2013), serta everolimus untuk
kanker payudara HER2 negatif (Jerusalem dkk., 2014). Namun, terapi kanker
1
2
payudara dengan agen kemoterapi konvensional masih luas dilakukan dengan
pertimbangan ekonomi.
Agen kemoterapi yang sering digunakan dalam terapi kanker payudara
adalah cisplatin (Dhar dkk., 2011). Cisplatin menimbulkan efek samping antara
lain
neurotoksisitas, nefrotoksisitas (Milosavlievic dkk., 2010), dan bone
marrow suppresion. Selain itu, dilaporkan juga bahwa penggunaan cisplatin
menyebabkan terjadinya resistensi. Mekanisme resistensi cisplatin terjadi
melalui perubahan pada uptake selular, efflux obat, penghambatan apoptosis dan
peningkatan DNA repair. Resistensi sel kanker dan efek samping cisplatin
tersebut disebabkan oleh penggunaannya pada dosis tinggi untuk menghasilkan
pengobatan yang lebih efektif (Florea dan Busselberg, 2011). Oleh karena itu,
perlu dilakukan penelitian untuk menemukan metode penyembuhan penyakit
kanker payudara yang bersifat efektif dan selektif.
Tanaman berkhasiat obat di Indonesia yang berpotensi dikembangkan
sebagai agen kemopreventif pada kanker payudara antara lain adalah temulawak
dan awar-awar. Rimpang temulawak (Curcuma xanthorriza Roxb) mengandung
kurkumin yang diketahui memiliki aktivitas antikanker dengan mekanisme aksi
antiproliferasi
dan
antiangiogenesis.
Angiogenesis
merupakan
proses
pembentukan pembuluh darah baru yang melibatkan struktur seperti kapiler dari
pembuluh darah yang sudah ada dan diregulasi oleh faktor pro dan anti
angiogenik. Angiogenesis sangat diperlukan sel tumor untuk menyebar ke organ
lainnya/metastasis (Nussenbaum dan Herman, 2010). Di samping itu, kurkumin
mampu
menghambat
regulasi
ekspresi
sitokin
proinflamasi
melalui
3
penghambatan aktivasi NF-κB (Foo dan Nolan, 1999). Sementara itu, awar-awar
(Ficus septica Burm. f.) mengandung senyawa alkaloid fenantroindolisin yang
diketahui memiliki aktivitas sitotoksik pada sel kanker
kolon HCT-8, sel
kanker lambung NUGC, sel kanker nasofaring HONE-1 (Damu dkk., 2009).
Aktivitas sitotoksik yang poten tersebut diduga melalui induksi apoptosis yakni
dengan penekanan ekspresi protein antiapoptosis pada sel MCF-7 (Sekti dkk.,
2010).
Untuk mengurangi dosis agen kemoterapi, salah satunya dilakukan
kombinasi agen kemoterapi dengan senyawa bahan alam sehingga menghasilkan
efek yang sinergis dan meningkatkan sensitivitas agen kemoterapi terhadap sel
target (Zhao dkk., 2004). Penelitian
sebelumnya menunjukkan bahwa
kombinasi agen kemoterapi doxorubicin dan fraksi tidak larut heksan dari
ekstrak etanol daun awar-awar pada sel T47D terbukti memiliki efek yang
sinergis (Nugroho dkk., 2013). Disamping itu, cisplatin yang dikombinasikan
dengan fraksi brazilein dan brazilein terbukti memiliki efek yang sinergis pada
sel T47D (Artanti, 2014; Tirtanirmala, 2014). Kombinasi destilat kayu manis
dengan cisplatin mampu meningkatkan efek sitotoksik cisplatin pada sel kanker
serviks HeLa (Larasati, 2013).
Berdasarkan penelitian-penelitian tersebut, ekstrak rimpang temulawak
dan ekstrak daun awar-awar potensial dikembangkan sebagai agen kokemoterapi
cisplatin pada pengobatan kanker payudara. Kombinasi antara ekstrak rimpang
temulawak dan ekstrak daun awar-awar dengan cisplatin diharapkan mampu
menurunkan dosis cisplatin sehingga mampu mengurangi efek samping serta
4
resistensi sel kanker payudara akibat penggunaan cisplatin. Penelitian ini
dilakukan untuk melihat efek sitotoksik yang ditimbulkan oleh kombinasi antara
ekstrak rimpang temulawak dan ekstrak daun awar-awar dengan cisplatin
melalui modulasi siklus sel dan induksi apoptosis.
B. Perumusan Masalah
1.
Apakah kombinasi ekstrak temulawak dan ekstrak awar-awar dapat
meningkatkan efek sitotoksik cisplatin pada sel kanker payudara T47D?
2.
Apakah kombinasi ekstrak temulawak, ekstrak awar-awar dan cisplatin
memiliki kemampuan untuk memodulasi siklus sel T47D?
3.
Apakah kombinasi ekstrak temulawak, ekstrak awar-awar dan cisplatin
memiliki kemampuan dalam meningkatkan induksi apoptosis sel kanker
payudara T47D oleh cisplatin?
C. Keaslian Penelitian
Rimpang temulawak (Curcuma xanthorriza Roxb) mengandung kurkumin
yang memiliki aktivitas antikanker dengan mekanisme aksi antiproliferasi dan
antiangiogenesis. Kurkumin juga mampu menghambat regulasi ekspresi sitokin
proinflamasi seperti tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin (IL-1,
IL-2, IL-6, IL-8 dan IL-12) dan kemokine, melalui penghambatan NF-κB.
Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang
melibatkan struktur seperti kapiler dari pembuluh darah yang sudah ada dan
diregulasi oleh faktor pro dan anti angiogenik. Angiogenesis sangat diperlukan
sel tumor untuk menyebar ke organ lainnya/metastasis (Nussenbaum dan
Herman, 2010). Penelitian lain menunjukkan adanya aktivitas antiproliferasi
5
ekstrak etanol temulawak pada sel lestari tumor YAC-1 (tumor limfoma
mencit) pada konsentrasi ekstrak 75 ppm dan HeLa (sel kanker serviks
manusia) pada konsentrasi 35 ppm dengan aktivitas antiproliferasi sebesar
37,41 % (Stephani, 2009).
Daun
awar-awar
kaempferitrin, kumarin,
mengandung
senyawa
senyawa
fenol
asam
flavonoid
genistin
dan
(Wu
dkk.,
vanilat
2002 cit Lansky dkk., 2008). Isoflavonoid genistin dari soybean diketahui
memiliki aktivitas menginduksi apoptosis pada sel kanker ovarian SK-OV-3
melalui peningkatan aktivitas caspase 3 (Choi dkk., 2007). Kumarin eskulin
dilaporkan mampu menginduksi apoptosis dan menurunkan ekspresi protein
Bcl-2 hingga 58% pada sel leukemia HL-60 selama inkubasi 9 jam (Chu dkk.,
2001). Daun dan akar mengandung stigmasterol dan β-sitosterol. Daun dan
batang mengandung alkaloid isotylocrebin dan tylocrebin (Wu dkk.,
2002 cit (Lansky dkk., 2008).
Alkaloid fenantroindolisidin dalam daun awar-awar memiliki efek
sitotoksik
terhadap
sel
kanker.
Aktivitas
sitotoksik
komponen
fenantroindolisidin menunjukkan nilai poten yang tinggi pada cell lines
carcinoma KB-VI (multidrugs resistance cell) dan KB-3-1 (sensitive cell). Salah
satu
komponen
fenantroindolisidin
berupa
6-O-
desmethylantofine dari Tylophora tanakae mempunyai IC50 7 ± 3 nM untuk sel
KB-3-1dan IC50 10 ± 4 nM untuk sel KB-VI (Staerk dkk., 2002). Batang Ficus
septica yang terbukti mengandung alkaloid fenantroindolisin mempunyai
aktivitas
sitotoksik
terhadap
sel
kanker
nasofaring
HONE-1
(human
6
nasopharyngeal carcinoma) dan sel kanker lambung NUGC (human gastric
cancer) (Damu dkk., 2005). Daun tanaman ini memiliki efek anti inflamasi
melalui penghambatan inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan enzim
siklooksigenase-2 (COX-2) (Yang dkk., 2005). Pada jenis kanker payudara
T47D, ekstrak etanol 96% daun awar-awar memiliki IC50 sebesar 58,58 µg/ml
(Nurcahya, 2007) dan pada fraksi tidak larut heksan dari ekstrak etanol
memberikan IC50 sebesar 9,3 µg/ml (Nugroho dkk., 2011), sedangkan pada
fraksi larut etil asetat daun awar-awar memiliki IC50 sebesar 13,72 µg/ml dan
fraksi tidak larut etil asetat IC50 sebesar 4175,80 µg/ml (Alia, 2012).
Kombinasi agen kemoterapi doxorubicin dan fraksi tidak larut heksan
dari ekstrak etanol daun awar-awar pada sel T47D terbukti memiliki efek yang
sinergis (Nugroho dkk., 2013). Kombinasi agen kemoterapi cisplatin yang
dikombinasikan dengan fraksi brazilein dan brazilein terbukti memiliki efek
yang sinergis pada sel T47D (Artanti, 2014; Tirtanirmala, 2014). Kombinasi
destilat kayu manis dengan cisplatin mampu meningkatkan efek sitotoksik
cisplatin pada sel kanker serviks HeLa (Larasati, 2013).
Pada penelitian ini akan dikaji pemanfaatan
ekstrak temulawak dan
ekstrak awar-awar dengan agen kemoterapi cisplatin pada sel kanker payudara
T47D. Penelitian yang akan dilakukan difokuskan untuk mengkaji efek
sitotoksik kombinasi antara ekstrak temulawak, ekstrak awar-awar dan
cisplatin yang kemudian dikonfirmasi melalui modulasi siklus sel dan induksi
apoptosis pada sel kanker payudara T47D.
7
D. Kepentingan Penelitian
Penelitian ini diusulkan untuk mengeksplorasi potensi ekstrak bahan
alam dalam usaha penanganan kanker, terutama skrining potensi herbal sebagai
agen kemopreventif. Hasil penelitian ini akan sangat bermanfaat untuk
menambah data ilmiah yang valid mengenai aktivitas sitotoksik, induksi
apoptosis, dan modulasi siklus sel akibat pemberian kombinasi ekstrak
temulawak dan ekstrak awar-awar dan kombinasinya dengan cisplatin pada sel
kanker payudara sehingga dapat diaplikasikan dalam pengobatan kanker
payudara, dipublikasikan menjadi sebuah artikel dalam jurnal ilmiah serta
menjadi sumber data yang bermanfaat bagi pengembangan penelitian
selanjutnya.
E. Tujuan Penelitian
1.
Tujuan Umum
Penelitian ini secara umum bertujuan untuk memperkaya ilmu
pengetahuan dalam pengobatan kanker dengan kombinasi ekstrak
temulawak, ekstrak awar-awar dan cisplatin sebagai agen kokemoterapi
untuk mengatasi resistensi.
2.
Tujuan Khusus
Secara khusus, tujuan penelitian ini adalah untuk :
2.a. Mengkaji efek sitotoksik kombinasi ekstrak temulawak, ekstrak awarawar dan cisplatin terhadap sel kanker payudara T47D.
2.b. Mengkaji pengaruh ekstrak temulawak, ekstrak awar-awar dan
cisplatin terhadap profil siklus sel kanker payudara T47D. 2.c. Mengkaji efek induksi apoptosis oleh kombinasi ekstrak temulawak,
ekstrak awar-awar dan cisplatin pada sel kanker payudara T47D.