(adma) diantara keturunan diabetes melitus (dm)

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
dengan karakteristik peningkatan kadar gula darah, gangguan sekresi insulin,
kerja insulin atau kedua-duanya. Komplikasi kronis dari diabetes ini
berhubungan dengan kerusakan jangka panjang dan kegagalan beberapa
organ khususnya mata, ginjal,saraf, jantung dan pembuluh darah.1 DM dapat
mengenai segala lapisan umur
dan sosial ekonomi. DM tipe 2 pada awal
penyakit sering tanpa gejala dan tanpa terdiagnosa dalam beberapa tahun.
Angka kejadian DM cukup tinggi di Indonesia, dimana Indonesia
menduduki peringkat
4 di dunia setelah India, CIna dan Amerika. Dengan
asumsi prevalensi DM sebesar 4%, berdasarkan pola pertambahan penduduk
seperti saat ini, diperkirakan pada tahun 2025 nanti akan ada 178 juta
penduduk Indonesia berusia di atas 20 tahun, sehingga diperkirakan akan
didapatkan 7 juta orang dengan DM.2 WHO memprediksi adanya peningkatan
jumlah diabetisi yang cukup besar untuk tahun-tahun mendatang yang mana
diperkirakan jumlah orang dengan DM di Indonesia pada tahun 2025 sebesar
12 juta orang.3
2.1 Keturunan Penderita DM Tipe 2
DM tipe 2 merupakan penyakit multifaktorial dengan komponen genetik
dan non genetik yang akan mempercepat fenotipe diabetes. Suatu model dari
riwayat alamiah untuk timbulnya DM tipe 2, diilustrasikan secara lengkap
dimana terjadi interaksi antara predisposisi genetik dan faktor lingkungan
seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.13 Interaksi antara faktor genetik dan
Universitas Sumatera Utara
lingkungan dapat mempengaruhi biosintesa insulin, sekresi insulin dan kerja
insulin (gambar 2).13,14
Adapun riwayat alamiah dari DM tipe 2 ada 4 tahapan yaitu:
1. Dimulai pada saat lahir, dimana kadar gula darah masih dalam batas
normal tetapi individu tersebut mempunyai resiko untuk DM tipe 2 oleh
karena polimorphisme genetik (diabetogenic genes)
2. Penurunan sensitifitas insulin timbul karena hasil dari predisposisi genetik
dan gaya hidup (faktor lingkungan) yang mana awalnya terkompensasi oleh
peningkatan fungsi sel β mengalami penurunan, dengan tes toleransi
glukosa ditemukan gangguan toleransi glukosa. Pada keadaan ini fungsi sel
β jelas abnormal tetapi kebutuhan untuk mempertahankan kadar gula darah
puasa masih normal.
3. Hasil dari kemunduran fungsi sel β dan peningkatan resistensi insulin.
Kadar gula darah puasa dapat meningkat disebabkan produksi glukosa
endogen basal,tetapi pasien masih dalam keadaan asimptomatik.
4. Pada tahap ini terjadi kemunduran fungsi sel β, kadar gula darah puasa dan
post prandial jelas meningkat dan biasanya pasien dalam keadaan
simptomatis (gambar 1).13
Beberapa gen yang diduga sebagai penyebab resistensi insulin, obesitas
dan sekresi insulin (tabel 1). Salah satu gen yang terlibat pada resistensi
insulin, adipogenesis dan DM tipe 2 adalah gen peroxisome proliferator
activated reseptor –
(PPAR- ), ia merupakan faktor trankripsi yang terlibat
pada adipogenesis, pengaturan ekspresi gen adiposa dan metabolisme
glukosa.14 Pada penelitian yang dilakukan The Framingham
Universitas Sumatera Utara
offsprings Study tentang Parental Transmission of Type 2 Diabetes didapatkan
keturunan dengan ibu diabetes mempunyai resiko 2,5-3,5 x untuk menderita
diabetes dibandingkan tanpa orang tua diabetes, bila kedua orang tua
penyandang diabetes mempunyai resiko 3-6 x menderita diabetes pada
keturunannya dibandingkan tanpa kedua orang tua penyandang diabetes.4
Gambar 1 : suatu model riwayat alamiah dari DM tipe 2.13
Gambar 2 : interaksi antara gen dan faktor lingkungan pada DM tipe 2.14
Universitas Sumatera Utara
Tabel 1.Beberapa gen yang diduga sebagai penyebab DM tipe 2.14
Gen
PPAR-
Keterlibatan
Obesity & insulin menyebabkan Diabetes tipe
PPAR-
coactivator -1 (PGC-1)
2.
GLUT 4
Adinopectin
Resistin
Leptin
Uncoupling protein-2 (UP2
Insulin receptor substrate (IRS)
Gangguan pensignalan insulin dan transport
Calpain 10
glukosa
Glucose transporter (GLUT)
Insulin
Gangguan sekresi insulin
GLUT 2
SUR
Kir 6,2
GCK
2.2 Resistensi Insulin
Resistensi insulin adalah kegagalan respon efek fisiologis insulin
terhadap metabolisme glukosa, lipid, protein, serta fungsi endotel vaskular.15
Dengan semakin meningkatnya jumlah penduduk maka akan semakin
meningkat pula jumlah penderita diabetes melitus, hipertensi,obesitas, penyakit
kardiovaskular dan dislipidemia maka prevalensi sindroma resistensi insulin
akan meningkat pula. Hanter dkk (2004) pada penelitiannya terhadap anak-
Universitas Sumatera Utara
anak prepubertas (5-10) dengan ibu penderita diabetes tipe1 atau tipe 2 dimana
sensitifitas insulin lebih rendah pada anak prepubertas dengan ibu diabetes.16
Tidak diragukan lagi bahwa resistensi insulin merupakan faktor resiko utama
untuk terjadinya DM tipe 2.4,5 Sedangkan Haffner dkk (1988) mendapatkan
tingginya kadar insulin serum
pada keluarga keturunan penderita DM
dibandingkan yang bukan keluarga keturunan penderita DM.17 Resistensi
insulin umumnya telah berkembang lama sebelum munculnya penyakit, maka
identifikasi dan terapi pasien resistensi insulin berpotensi mempunyai nilai
prevensi yang besar. Resistensi insulin harus dicurigai pada pasien yang
mempunyai riwayat DM satu generasi diatasnya (First-degree relatives), pasien
dengan riwayat diabetes dalam kehamilan, polycystic ovary syndrome (PCOS)
atau gangguan toleransi glukosa, pasien obesitas.
Mekanisme
yang
melatar
belakangi
resistensi
insulin
belum
sepenuhnya diketahui meskipun telah dilakukan penelitian-penelitian secara
intensif. Adapun gangguan seluler maupun molekuler yang diduga bertanggung
jawab adalah : disfungsi receptor insulin, abberant receptor signaling pathway,
dan abnormalitas transport atau metabolisme glukosa.
Gangguan pada
ambilan dan penggunaan glukosa yang dimediasi oleh insulin dapat
menurunkan penyimpanan glukosa sebagai glikogen di otot dan hati. Hal ini
bisa timbul , sebagian karena komponen genetik. Beberapa abnormalitas
genetik
yang
berkaitan
dengan
GLUT-4
(Glucose
transporter-4)
dan
hiperglikemia kronis dapat menyebabkan gangguan ambilan glukosa otot
melalui down regulation GLUT-4 transporter.15 GLUT-4 adalah pengangkut
utama glukosa yang respons terhadap insulin dan terletak terutama pada sel
Universitas Sumatera Utara
otot dan adiposit.18 Pada keadaan normal di sel otot dan adiposa, GLUT-4
mengalami daur ulang diantara membran plasma dan pool penyimpanan
intraseluler.
2.3 Endotel dan resistensi insulin
Data dari studi-studi pada manusia dan hewan percobaan telah
menunjukkan resistensi insulin sebagai penentu yang penting terhadap
ketersediaan
nitric
oxide
(NO).
Mekanisme
multipel
terlibat
dalam
perkembangan disfungsi endotel pada kondisi resistensi insulin. Resistensi
insulin menyebabkan perubahan beberapa biokimiawi, termasuk inflamasi dan
stres oksidatif (gambar 3).19,20 Produksi reactive oxygen species (ROS)
vaskular, termasuk superoxide dan peroxynitrite, meningkat pada resistensi
insulin. Kedua senyawa ini menurunkan ketersediaan NO dan menimbulkan
apoptosis sel endotel. Jaringan adiposa viseral, ciri penting pada individu
dengan sindroma metabolik, menghasilkan molekul sirkulasi dengan aksi proinflamasi dan pro-aterosklerosis. Beberapa adipokin ini ( termasuk TNF alfa, IL6 dan adiponektin) berkaitan dengan perubahan fungsi endotel. Tambahan lagi,
asam lemak bebas yang bersirkulasi, yang meningkat pada resistensi insulin,
menimbulkan efek yang merusak pada fungsi endotel.19
Efek yang berbeda dari resistensi insulin pada jalur sinyal insulin dapat
juga sebagai penentu penting disfungsi endotel. Fosporilasi reseptor insulin
yang berturutan, substrat reseptor insulin, phosphatidyl inositol 3-kinase (PI-3
kinase) dan Akt membentuk jalur bersama yang mana insulin menstilmulasi
uptake glukosa pada sel-sel yang aktif secara metabolik dan menaikkan
produksi NO pada sel endotel. Jalur ini didown-regulasi secara selektif oleh
Universitas Sumatera Utara
resistensi insulin pada hewan percobaan dan manusia. Sebaliknya jalur
mitogen-activated protein (MAP) kinase tidak dipengaruhi oleh resistensi
insulin. Jalur ini bersifat pro-aterogenik, merangsang inflamasi, melepaskan
endotelin vasokonstriktor dan apoptosis endotel (gambar 4). Hiperinsulinemia
terkompensasi, dengan disertai Insulin resisten, selanjutnya memperkuat
ketidakseimbangan antara sinyal PI3K/Akt dan MAP kinase.19
Gambar 3. Sebelah kiri, jalur sinyal PI3-Kinase-dependen insulin pada jaringan
metabolik dan vaskular pada kondisi sehat. Sebelah kanan, gangguan jalur
sinyal insulin pada kondisi patologis yang berkontribusi pada resistensi insulin
dan disfungsi endotel.20
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Insulin-mediated signaling dan pengaruh atas kerusakan endotel
dan mekanisme perbaikan.19
2.4 Peranan stress oksidatif terhadap disfungsi sel endotel
ROS dihasilkan pada tempat-tempat yang mengalami inflamasi dan injuri. ROS
pada konsentrasi rendah dapat berfungsi sebagai molekul yang menghasilkan
sinyal dalam regulasi aktifitas sel seperti pertumbuhan dan respon adaptasi sel,
sedangkan pada konsentrasi yang lebih tinggi, ROS dapat menyebabkan injuri
pada sel dan bahkan kematian. Endotel pembuluh darah yang mengatur
lintasan makromolekul dan sel-sel sirkulasi dari darah ke jaringan, merupakan
target utama stres oksidatif, berperan penting dalam beberapa penyakit dan
kelainan vaskular.6
Universitas Sumatera Utara
Stres oksidatif meningkatkan permeabiitas endotel pembuluh darah dan
memicu adesi leukosit yang selanjutnya dirangkaikan dengan perubahan
transduksi sinyal endotel dan regulasi redoks-faktor transkripsi (Hazel dkk
2001).6,21 Penurunan endothelium-dependent vasodilatation pada pasienpasien diabetes dikaitkan dengan kegagalan kerja NO sekunder terhadap
inaktivasinya
yang diakibatkan oleh
stres oksidatif , daripada penurunan
produksi NO dari endotel vaskular, dan metabolisme NO abnormal itu dikaitkan
dengan komplikasi mikrovaskular diabetes tahap lanjut (Maejima dkk 2001).6,22
2.5 Hubungan antara resistensi insulin dengan kadar NO
Insulin merupakan vasodilator potensi sedang dan dengan perantaraan
jalur PI3-K merangsang produksi NO di sel endotel dan sebagai perantara
insulin untuk menstimulasi transport glukosa ke jaringan termasuk jaringan otot
dan jaringan lemak. Pada keadaan resistensi insulin terjadi insulin-mediated
glucose transport yang tidak efektif dan gangguan produksi NO akibat defek
sinyal PI3-K, namun jalur MAPK bersifat proaterogenik, namun jalur MAPK
masih berfungsi normal.23 Insulin melalui Jalur MAPK bersifat proaterogenik
karena meningkatkan potensi platelet derived growth factor (PDGF) sehingga
terjadi proliferasi sel otot polos vaskular dan merangsang produksi PAI-1.23
Manifestasi awal terjadinya peningkatan stres oksidan vaskular ditandai dengan
penurunan ketersediaan NO akibat penghambatan terhadap endothelial nitric
oxide synthase (eNOS) dan katabolisme cepat NO oleh ROS menjadi
peroksinitrit dan hydrogen peroksida yang dapat meningkatkan stres oksidatif
vaskular. Akibatnya terjadi kelainan aktifitas vasomotor, pembentukan
Universitas Sumatera Utara
prokoagulan pada permukaan endotel, inflamasi dan pembentukan plak.24 Pada
gambar 5 menunjukkan insulin dan pelepasan NO sel endotel.
Gambar 5. Insulin dan pelepasan NO sel endotel25
2.6 Asymmertic dimethylarginine (ADMA)
ADMA merupakan asam amino alami yang bersirkulasi dalam darah.
ADMA dibentuk secara kontinyu sebagai produk samping pergantian protein
dalam semua sel tubuh. ADMA menunjukkan struktur yang homolog dengan
asam amino L-arginin, dan bekerja sebagai penghambat NOS dalam sintesis
NO. NO merupakan faktor utama dalam menjaga fungsi endotel.26,27
Penurunan sintesa NO akan menyebabkan disfungsi endotel. ADMA disintesis
melalui residu arginin pada protein yang mengalami metilasi oleh enzim protein
arginine methyltransferase (PMRT) (gambar 3).28 Didapatkan dua rute utama
eliminasi ADMA yaitu melalui ekskresi ginjal dan degradasi enzimatik oleh
dimethylarginine
dimethylaminohydrolase
(DDAH).
Stres
oksidatif
yang
menyebabkan peningkatan regulasi ekspresi PRMT dan atau mempengaruhi
Universitas Sumatera Utara
aktifitas DDAH, diduga sebagai mekanisme peningkatan ADMA pada beberapa
kondisi klinis. Saat ini ADMA diterima sebagai suatu mekanisme dasar
terjadinya disfungsi endotel.29
2.7 Mekanisme peningkatan ADMA
ADMA merupakan derivate dari metilasi residu arginin pada protein.
Reaksi ini dikatalisis oleh PMRTs yang mengubah kelompok metal dari Sadenosyl-L-methionine (SAM) menjadi masing-masing guanidine nitrogen dari
residu arginine. Reaksi ini menghasilkan derivate methylated arginine ( protein
terdiri dari ADMA dan S-adenosyl-L-homocysteine (SAH). Hidrolisis protein
yang termetilasi menghasilkan ADMA. ADMA merupakan inhibitor kompetitif
terhadap NOS endotel. Semua metil arginin diekskresikan di urin dan sebagian
dimetabolisme menjadi asam-keto oleh aktifitas enzim dimethylarginine
aminotrasferase (DPT). Metabolisme mayor ADMA terjadi melaui enzim DDAH.
Enzim DDAH menghidrosilasi ADMA menjadi dimethylamine dan L-citrulline.28
Pada manusia diperkirakan 300umol ADMA dihasilkan per hari, 250umol
akan dimetabolisme oleh enzim DDAH, dan hanya sejumlah kecil yang
dieksresikan melalui ginjal.30,31 Degradasi ADMA sebagian besar diperantarai
oleh enzim DDAH membentuk citruline dan metilamine. Sampai saat ini
peningkatan ADMA yang ditemukan pada berbagai kondisi disebabkan oleh
terganggunya enzim ini.29
Enzim DDAH merupakan mekanisme utama bagaimana faktor risiko
kardiovaskuler menghambat jalur sintesa NO. Aktivitas DDAH terganggu oleh
stres oksidatif sehingga menimbulkan penumpukan kadar ADMA dalam plasma.
Dalam kadar patologis beberapa faktor risiko penyakit kardiovaskuler
Universitas Sumatera Utara
seperti kolesterol LDL teroksidasi, paparan rokok, hiperhomosistinemia,
hiperglikemia menimbulkan stres oksidatif pada endotel. Masing-masing kondisi
ini menekan aktivitas enzim DDAH baik secara in vitro maupun in vivo.32,33
Peranan utama enzim DDAH dalam pengaturan sintesis NO secara in vivo
dibuktikan pada binatang coba tikus, dimana ditemukan peningkatan DDAH
yang diikuti penurunan kadar ADMA 50%. Penurunan kadar ADMA diikuti
peningkatan aktivitas NOS yang bisa dilihat dari penurunan ekskresi nitrat
urine.33 Kadar ADMA dilaporkan meningkat pada penderita DM tipe 2, lanjut
usia, resistensi insulin
penyakit kardiovaskular, penyakit ginjal, hipertensi,
dislipidemia, hiperhomosisteinemia, dan hiperkolesterolemia.8,32,34
Keterangan
:
HCY=hyperhomocystinemia;
CMV
=
cytomegalovirus;
HTN=hipertensi;
PMRT=protein
arginine
methyltransferase;
SAH=S-adenosyl-L-homocysteine;
SAM=S-adenosyl-L-methionine;
DDAH=dimethylarginine
dimethylaminohidrolase
Gambar 6. Jalur biokimia generasi, eliminasi dan degradasi ADMA.19
Universitas Sumatera Utara