upaya pengobatan aids

UPAYA PENGOBATAN AIDS
UPAYA PENGOBATANAIDS
OIeh , DrJ'Hudgtno
Ab,stract
'the alfort to ersdicste IHSL| gohich is
lar of fo,ing solued, giue the sclentists
oLLouer the wrld s real chalLenge to lind the appropiate treatment or
vsccine against this serious and daadful disease. 'thls srticle review is to
discuss the drug treatment actiuelg against AgU, the mechanism of s.ctLon
and some probLemsresultlng of and durtng the treatment.'the naw cancept
and deuelopment to dlscouer other drug agalnst -ngDS hsue also been
dlscussed.
Pendahuluan
Seiak diketemukannyakuman lllY (lhtmun Immunotlefic'iency
l a'rn)sebagai
penyebabpenyakitAIDS (Ac'EtiredImnnno DeliciencyS1,nth'onrc)
13 taliur yang
lalu,duniakedokterarlseolahdipacu r,urtukmengembangkan
pengobatan
penyakit
ini. Sehingga perkembanganmenemukanobat-obat serta r,'aksinanti-AIDS
n-rengalami
kemajuan.vangsangatpesat.
Dari suatu survei yang diadakanoleh suatu perusahaanrisct di Amerika
(4merica'sPharmuceuticalResearchComptmiesldi tahun1990.terdapat7l jenis
obat,kombirmsi
obat seftavaksin yang lengahdikembzurgkan
oleh 4l peruszrhaan
yangberhubungan
untukmengobatiAIDS dankelainan-kelainan
dengaurnya.
Padatahur 1991,oleh perusaluanrisetyangsamatelahdilaporkansebanyak96
jenis obatdanvaksinyangtengahdikembangkan.
Tigajenisobatdi antaranya
telah
mendapatpersetujuandari BadanPengawasan
ObatdanMakanan(FDA:Food and
Drug Administration) Amerika untuk dipasarkan,sedang5 jenis lainnya sedang
menrmggupersetu-jrnn
untLrkdilurcurkan ke pasaran.
Obat-obatanyang aktif melawanvirus AIDS
Senyawaanti-HlV )allg pertamakali ditemuliandan digr,urakan
dalam terapl
AIDS adalahSuraminpadatahtn 1983.namunmengingatbesamyacfbk toksis
yangditimbulkannyaobatini tidak lagidigunakan.
Kepalal'erptrstakaan
t KRll)A danStalpcrrgiriul:K tiKRll) \
Meditek
l9
UPAYA PENGOBATANAIDS
telah menyetuiui
Pada tanggal 22 Jwi 1992 yang lalu FDA Amerika
penggunaanzalcitabineataudideoxycytidine(ddC)untukpengobatanAIDS.
's"u.i*yu
(1ZT) pada bulan
FDA telah menyetujui penggunaanzidofudine
yanglalu'
Maret 1987dandidanosine(ddl) padatanggal9 oktober 1991
dideoksinukleosida^
Ketiga obat anti-AIDS tersebuttermasukdalam golongan
(R1') yairu suatu
yrrg UJt"rta menghambataktivitas enzim reversetrantcriptcrsc
'Ul)S'
,ni^yang sangatvital unhrkreplikasiviruspenyebab
Beberapamacalnobatyangdigolongkarrsebagaipenghambatenzinrravcl..\e
transcriptase(RT) adalah:
l. I-IPA23 lsodiumtungstoantimon)
2. Suramin(dulu disebutGermanine)
3. Ribavirin (virazole,antivirusdengankerjayangkompleks
4. TIBO (tc'ftahydroimidazobenzodiazepinone)
5. HEPT (hydroxyethoxymethylphenylthiothymine)
6. Dideoksinukleosida
dikenrbiurgkandan
Dari keenam golongan tersebut di atas. yang banyak
harapan adalah golongan dideoksinukleosida'
nampaknya cukup *.rnb"rik*
akanditekankanterutamapadagolonganobatini'
Dalam makalahiru pembahasan
adalahsebagaiberikut :
Beberapajenisobatgolongandideoksinukleosida
(ddc)
a. dideoxYcYtidine
(ddA)
b. dideoxYadenosine
(ddGuo)
c. didcoxYguanosidine
(d4C)
d. didehydro-dideoxycytidine
e. dideoxYthYmidinine
f. azidouridine
g. azidothymidine: zidovudine(AZT)
h. dideoxyinosine: didanosine(ddl)
20
Meditek
UPAYA PENGOBATAN AIDS
Untuk mengetahuibagaimanacara keria obal-obattersebutdi atas dalam
perlr.urrbuhan
virus HIV. perlu ditinjau terlebih dahulu mengenai
n'renghambat
siklushidupnya.
InfeksiHIV dimulaidenganpenempelin(attuchment)
HIV padareseptorCD4
-f4.
yang berada pada permukaan sel target. 1'aitu sel limlbsit
Melalui firsi
glikoproteinselubungvirus denganmembransel.HIV misuk ke dalamsel sctelah
(uncoating).
melepaskan
selubungnya
Setelahitu HIV yang merupakanvirus RNA ini memanlaatkan
cnzirnrarer.\'a
yu:rg dimilikinya" untuk metnbentukDNA. Denganterbentr"rknya
trcrn,scriltlase
proviralDNA ini. HIV dapatmemasukkan
materigenetiknyaini ke dalanrDNA sel
yangterinfeksi.
Langkahberikutnyaadalahprosestrarskripsi da:rtran^slasi
denganmemaksasel
yang terinfeksi tadi menfadi pabrik pembentukanvirus HIV yang baru. yang
kemudianakanmenginfbksisel-selsehatlainnya.
bekeriadengancaramenghambat
Obatanti-AIDS golongandideoksinukleosida
sel-rir-rgga
ticlakterbentukproviral DNA. clensan
keria enzim revct'sctt'un.sct'i1'ttuse
demikianvirus HIV tidak clapatmenyisipkiurmaterigenetiknyake dalarnDNA scl
target.
Cara penghambatan
tersebutadalahdenganbersaingsccarakonrpetitil'clengan
nukleosidaaliuni.yaitukornponenpenFlsrurpembentukan
rnolekulDNA.
Dalam lral ini Aziclothymidine misalnya alian berkompetisi dengar
deorythymidine,didunosina dengan deoryinosinedan clicleoxy-citidirrc
dengan
deoryciridine.Kompetisitersebutbisaterjadikarenanunuskirnia antarakeduanya
hanyaterletakpada substitusigugus OH pada cincir.r
sangatrnirip. Perbedaannya
ribosa dengangugus azido 0.,13)padaAZT dan dengangugushidrogen(tl) pada
(Az'f,ddl danddC)irii padaerzinr
ddl danddC. Karenaafinitasdideoksinukleosida
reversetranscriplaselebih kuat daripadanukleosidaalami. maka setelahclbatini
rnengalami fosfbrilasi. virus HIV akan mengg;turakan
obat tersebut dalam
penyusunanrantai DNAnya. Sekali obat ini masuk ke dalarn stmktur DNA
virus,makaenzimrevcrsetransuiptasetidak dapatbeke4akarenagugusOH pada
cincin ribosa yang merupakan gugus aktif urnrk menyambrurgrar-rgkaian
basa-basaDNA berikutrryatelah tersubstitusi,sehinggapembentukanrantai DNA
virus tersebuttidak sempuma.Akibahryasiklu replikasivirus akanterputurs(lihat
gambar),
Meditek
ll
UPAYA PENGOBATAN AIDS
'',,".P',,
Garnbarl. Sikh"r.s
replikasi[IIV. dan sile of action
beberapa
obatantiHIV.
Beberapamasalahdengandideoksinukleosida
Walaupunobat-obattersebutdi atas berdasarkan
hasil penelitianterbukti
menghambatperhrmbuhanvirus HIV dan memperbaikifungsi imunitaspenderita
AIDS,sertadapatmemperpanjang
masahidup penderitaAIDS. akantetapibukan
berartitelah ditemukanobat anti-AIDS yang ideal. Berdasarkan
observasiklinis
yang dilakukan, temyata penggunaanobat golongan didcoksinuLlcosidaini
menimbulkanefbksampingyangsangatmerugikan.
dzurtrornbositoperua
AZT dapatmenimbulkansakitkepalaanemia.neutropcnia
berat.sedangkanddl danddc menyebabkanpankeatitisdanneuropatiperifer.Pada
jangka panjangbeberapapenelitimenemukanbeberapaisolatvirus HIV
pengobatan
yang resistenterhadapAZT dan ddl. Bahkar JosephE.Fitzgibbon.dkk. dalam
penelitiannyayang dipublikasikandalam majalah Antimicrobial Agent,sund
(|hemotherapy.Januan1992,telah menemukanmutan virus HIV yarg resisten
terhadapddC, setelahpemberianddC selama80 minggu.Di sampingitu karena
virus HIV yang sedangaktif
dideoksinukleosida
bekeriadengan rnenghambat
bereplikasi.maka
obat ini tidak bermanlaatuntr.kvirus IIIV yang dalarnkeaclaaur
laten.
22
Meditek
U P A Y A P E N G O B A T A NA I D S
bereplikasi.maka
obat ini tidak bemranlbatuntuk virus HIV 1'angdalamkeadaan
laten.
Masih cukup banyak pcrtan)'aan1,angbeh-unterjallab sehubungandengan
pen-rakaian
obat-obattersebutdi atas.antaralain berapadosisminimumyangefektif.
sampai berapa lama pemberiandapat dilakukan. apakah terus-menerusbisa
diberikan.bagaimana
der.rgan
efek toksik claripemberiankurnulatifdalatn.iangka
par.jang.dan apakahobat tersebutclapatdipakai untuk terapi preventif bchlm
sepenuhnva
diketahui.
Konsep baru dalam pengobatanAids
Padatahun1989.Dr.lS.CohendanDr SarnBroderdaiGeorgetrm,n(.Jniyer,;it)'
Medic'ulSchool,llftn.vland,Arerika Serikat.menrperkenalkan
metoclel-rarudalarl
mcrmngani AIDS. Mctode ini nrcreka sehut dengan Metode ,Antiseuse
Oligonukleosida1'219merupakaupengcmbangan
dari konsepantisensernpNA
yar-rg
proteinscl.
telahlamadikenaldi dalambiokimiapembentukan
(AZ1) menekanpcrlLrnrbuhan
Sepertitelahdikemukatrian
di atas.u:idotL,.yntidine
HIV dengzurcara menghambatterjadinyareplikasiretrovirus.Namur clilaporkan
penggunarm
bahr,va
AZT mempunyaielbk sanrpingyeurgsangatbesarscpertitelah
dikemukakandi atis. Elbk samping)ang timbul ini kemungkinandisebabkan
karenaikut rusaknyaselindukyangtidakterinfeksiIIIV akibatpemberianAZT.
Mcngingatbesamyaefbk sampingyangditimbulkanakibatpemakaian
AZT ini.
rlaka penggunaanAZT sering kali dikonrbinasibaik dengandd('.dd,\.ddGuo
atalrpundengand4C LrntLrk
rnengurangibesaml,aclbk sanrpinlg)ang timbul.
BerbedadenganAZT. pengeblokanpembentukanDNA retrovirusHIV dengan
antisenseoligonukleosidadidasarkanpadaselektivitasnya
dalamberikatandengar-r
molekul proteinretrovirus.Keadaanini sangatbergantungpadakecennatanoligo
untuk membedakanantaramolekul orotein retrovirusdensanmolekul sel dari
hospes(tubuh).
Dengan adanya selektivitasyang tinggi ini, risiko teijadinya kesalahan
pengikatansebagaimana
ditunjukkanoleh MT dan senyawaanti-HIV lainnya
pengikatanoleh oligonukleosida
meniadisangatkecil.Kecermatan
ini disebabkan
gugus
yang
adanya
S-oligo
berikatansecaraspesifikdenganmRNA retrovirusHIV.
pengharnbatan
Akibatadanyapengikatan
ini nrcngakibatkan
terjadinya
replikasi
I{lV. Di samping itu. adanya gugus fosfodiesterpada rantai penghubung
Meditek
z-)
T J P A Y AP E N G O B A T A NA I D S
transkripsil'irus IllV dan penrbentukan
dikcurhuimenghambat
oligonukleosida
polimerI)NA retrovirus.
Dengan adanya penghambatanclalam proses replikasi dan transkipsi ini
terganggunya
sikluskehidupanretrovirusdi dalanrseltubuhhospes
rnengakibatkan
kematianretrovirusI-llV di dalamtLrbuh
vang padaakhinryaclapatmenyebabkan
pasien.
Usahapengembangan
Walaupundikctahuibahr.vametodcini sangatsclcktil'clan potcnsialuntulr
dalanr
melaw'aninli:ksi virusHIV narnunadabeberapafaktoryangmelnpengaruhi
yallg
Faktor
utzu-na
adalali
metodeantisensc
oligonukleosida.
usahapengembangan
yangbenar-benar
selektifdalam
senyawaoligonukleosida
sulitnya mendapatkan
DNA retrovirus.
memblokadcrantaipembentukan
telah diuraikancli ata-sbahrvaikatanantaraproteinretrorirus
Sebagainiana
ikalanvanssangal
denganreseptorselinduk (ikatangp 120danCD4) nrerupakan
yang
nrampu
nrcnrbeclakarr
senya\\a
berrar-bcnar
spesifik.tlntuk itu dipcrlukan
protein retrovirusdcngan protein dari rcseptor.[Jntuk rnengatiuihal ini clapat
dilakukan dcngan cara met-nmbahkan glrglrs acriclittc pacia senvA\\'ii
ini
Der-rgan
adanyagugusacridinepadascnrauaoligottuklcosrda
oligonukleclsida.
ikatan antaraoligodenganproteintetrovirusI llV.
spesifisitas
akanmenambah
niodifikui
I)i sampingitu l)r.Cohendan I)r.SaurBroderiuga mcngadakan
deuganrnolekr"rl
strukturkinia clanoligo untuk menanbahspesifisitas ikatilr"urya
proteir-r
retrovirus
F{lV.
strukturkimia ini akan tnengubahtranslclrtlasi
Narnuntentu sa.iaperubahan
niolekr-rlmen.iadikurangaktif. F'aktorr-angkeduaadalahteriadinl'adegenera-si
retrovinrs IllV )'ang berlangsungsangat cepat. sementaraoligonukleosida
oligo lainnyasangatsukarmenembusmembransel.
sebagaimana
senyawa-senyawa
keefbktivan
akibatnyaabsorbsioleh sel sangatlama. [{al ini bisa mempengaruhi
hal ini dapatdilakukandengan
Untuk mengatasi
senyawaini sampaidi sel sasaran,
gugusmethylphosphonate.
pada
gugus
oligo
dengan
tbsfodiester
cara mengganti
schinggakelarutannya
phosphorothioate
ataupundenganguglls phosphoramidate
kelarutannya
dalanl
dalamnrembransel semakinelbktif.Di sampingrneningkatkan
potensi
gugusfosfbdiesterinipunmampumeningkatkan
sel mernbran.penggantian
replikasiretrovimsI{lV, denganderrikian
oligoriukleosida
dalam menghambat
virusHIV scmakinbesar.
melarvan
potensiantisense
dalam
oligonukleosida
24
Meditek
P E N G O B A T AANI D S
LlPAYA
Dari clatalang dilaporkattoleli Nutioruil('unt'erln.:litutanrerl'cbutkarr
bahwa
clengankadar di dalam sel sebesarl0 LrM,antisense
oligonukleosicla
nranrpu
menurunkanaktivitasretrovirusI{[V sarrrpai100%.Sementara
AZT clengankadar
)'ang sama.l-rarya uumpLl nrcnurunlianaktivitasrctrovins HIV sebesar(r8'l'i,
dengan nielihatdata-data
klinis dankeunggulan-keunggulan
lainnya.
pendekalan
antisense
oligonukleosida
ini akan nrcrupakan
Agaknyametoc-le
oleh para ahli untuk menclapatkan
metodeyang akan dikembangkan
scn\a\\'a
anti-l{IV rnng bcnar-benarpotensialturtuk rnclawanpenr,'akit,\lt)S \ ang
vn'abah
ini.
merupakan
dur-ria
Obat anti AIDS lainnya
virus
Pendekatan
lain y'angditernpuhdaliur usahatnenghanrbal
tr-rcrlurntruhau
akhirsilih-rs
replikasint'a.
IllV adalahdcnganrnemutllstahap-tahap
Beberapakomponen kimia telah diketahui dapat menrpcngaluhipn)ses
adalah1.at\ang clapilt
morlbgcnesis
clanmaturasidad'n'irionIllV. Di antaran,va
Zat kir-niayang disebut protcascinhibitor ini
menghambatcnzim protea-se.
alami1'angdiperlukan
oleirlll\,'
nrernpunvai
struktur1'angnriripdengansubstrat
Dengiurdihambatnl'akcr.jaenzinr protcme.uraliu
clalamploses nraturasinya.
pulapembentukan
r.irion HIV.
terhaurbat
glikoprotcinselutrLurg
Di sampingitu. proscsglikosilasiuntuk pembentukan
a.
v'irus HIV .iuga rnerjadi sasaran untuk menrutuskansiklus rc'plikasinl
(N-butvl-DN.l)
rlcrrgharnbrt
telah
dapat
iiiketahui
N-butyldeox.vnc.iiriml'cin
glikosilasidari glikoproteinselubungHIV (gp 120).sehinggarnempengarirhi
kernampuanHIV untuk menempelpadareseptorCD4 yang adapadapennukaan
seltarget.
Interfbron.iuga bany'akdilaporkannrcmiliki cfbk antivirusyaitu clcngatt
multiplika^si
v ints:
nrcmpengaruhi
a^spck-aspel<
- pcnctrasr
r,irusdanpelepasan
selul'rung
- transkripsi
genvirus
- translasi
IiNA virus
- perakinnciar-r
virus.
pelepasan
Mcditck
1i
UPAYA PENGOBATAN AIDS
Selain itu interfbron dilaporkan mengaktifkanenzjm intraselulerdengan
meningkatkan produksi oligonukleosida. mengaktifkan ribonuklease scrta
rnRNA selyangterinfeksi.
menghancurkan
Interieron.iugamemiliki efek imunomodulasidenganantaralain memper.lelas
aktivitassel
ekspresillLA padamembransel yang terinlbki virus, memperbesar
NK(nanrul killar)danlain sebagainya.
Penutup
obatanti HIV yangefbktif
Berbagaipenelitianuntukmencaridan mendapatkan
obat-obat
masih terus dilakukan.Temrasukpercobaanuntuk mengkombinasikan
yang
diketahui.
telah
antiHIV
Alian tetapi sampai saat ini. belum diketernukanobat antivirus HIV vang
benar-benar
memuaskan.
Kepustakaan
AIDS: Kontpas
KonscpBAru DalamPengobatan
l. BarnbangPriyambodo;
Kamis30 .luli1992
PertumbuhanVirus
menghambat
2.MaksumRadji:CaraDideoksinukleosida
30 Juli 1992.
AIDS; Kompas.Kamis
1990.
Companies
Research
Alerica's Pharmaceutical
3. AIDS Mcclicines:
1991.
Companies
Research
4. AIDS Medicines;America'sPharmaceutical
26
Meditek