BAB I PENDAHULUAN 1.1 LATAR BELAKANG Tumor

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Tumor adalah sel yang telah kehilangan pengendalian dan mekanisme
normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak terkontrol. Sel-sel tumor
terbentuk dari sel-sel normal yang bermutasi yang mengakibatkan perubahan
dalam bahan genetik sel. Hal ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut
karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar
matahari, bahkan gangguan fisik menahun pun bisa membuat sel menjadi lebih
peka untuk mengalami suatu keganasan. Tumor terbagi atas tumor jinak yang
biasanya hanya disebut tumor saja dan tumor ganas yang biasa disebut kanker.
Tumor atau kanker merupakan penyakit akibat mutasi gen, sehingga
terapi gen tentu efektif untuk mengobatinya. Beberapa pendekatan terapi gen
untuk pengobatan kanker antara lain adalah upaya untuk membuat sistem imun
membunuh sel-sel kanker, mengaktifkan protein toksin tertentu pada sel kanker
sehingga sel kanker melakukan aksi “bunuh diri”, menambahkan gen sehat pada
sel yang memiliki gen cacat atau tidak lengkap, mencegah kanker membesar
maupun menyebar dengan cara menghentikan aktivitas “gen kanker” (oncogenes),
membuat sel kanker lebih peka terhadap kemoterapi maupun radiasi, atau
menghalangi kerja gen yang dapat membuat sel kanker kebal terhadap obat-obat
kemoterapi. (John T. Mullen & Kenneth K. Tanabe et al, 2002).
Pekerjaan memasukkan gen terapi ke dalam sel tumor/kanker tidak bisa
dilakukan secara langsung karena sejauh ini untuk menyelipkan secara langsung
sebuah gen ke dalam sel masih belum mungkin. Salah satu cara untuk pengobatan
kanker yang menarik dibicarakan adalah penggunaan virus tertentu sebagai vektor
atau perantara untuk memasukkan gen pada proses terapi tumor/kanker. Virus ini
dikembangkan berdasarkan pembawa pewaris sifat dengan
perubahan dalam gen virus
merekayasa
dan pengenalan gen asing yaitu dengan cara
menggabungkan DNA atau RNA virus dengan DNA (gen) lain yang
1
2
menguntungkan sehingga sifat menguntungkan ini diwarisi oleh DNA gen lain
yang diinfeksi oleh virus. Berikutnya terjadi siklus replikasi virus yaitu dengan
mengikat tuan rumah mereka dan memperkenalkan materi genetik mereka ke
dalam sel inang. Selanjutnya sel inang akan melaksanakan petunjuk dan
menghasilkan salinan tambahan virus, menyebabkan sel lebih dan lebih menjadi
terinfeksi. Cara kerja virus dalam menginfeksi sel ini dimanfaatkan dengan
merekayasa gen virus untuk mematikan sel tumor. Virus hasil rekayasa genetika
ini dinamakan virus Oncolytic. Oncolytic berasal dari kata onco yang berarti
tumor dan lytic yang berarti hancur atau lisis (E. Antonio Chiocca, 2002).
Sejarah penggunaan virus untuk terapi tumor dimulai pada tahun 1920-an,
dengan dilakukannya percobaan pada hewan dengan menginfeksi virus untuk
pengobatan tumor. Selanjutnya pada tahun 1940-an diamati terapi tumor dengan
virus influenza dan virus penyakit Newcastle (disebut juga avian pneumo
encephalitis yang merupakan penyakit infeksi menular penyebab kematian pada
ternak ayam baik ras maupun buras). Satu dekade kemudian, dilakukan upaya
pengobatan kanker pada manusia melalui imunisasi atau infeksi yang disengaja
dengan virus Oncolytic alami, antara lain penggunaan vaksinasi rabies untuk
pengobatan kanker serviks dan pemberian virus campak pada penderita Burkitt
lymphoma dan Hodgkin lymphoma (yaitu penyakit pembengkakan kelenjar getah
bening di leher atau di bawah lengan tangan). Dalam hal ini, komplikasi sesekali
timbul yaitu adanya penginfeksian tumor yang tidak terkontrol dan kematian virus
sebelum bisa menginfeksi tumor (Darshini Kuruppu & K. K. Tanabe, 2005).
Penggunaan virus untuk terapi tumor mempunyai hambatan yaitu ketika
virus bekerja menyerang sel tumor ternyata sistem imun juga aktif untuk
membunuhnya. Berdasarkan sifatnya virus yang merupakan patogen normal
manusia, mereka menginduksi respon imun sehingga mengurangi efektivitas
virus. Sebagai contoh, peningkatan antibodi bisa menonaktifkan virus sebelum
tumor hancur. Dalam hal ini penonaktifan dari sistem imun tubuh tidak
diinginkan, karena memiliki efek positif untuk menghambat perkembangan sel
tumor (D. Kuruppu & Kenneth K. Tanabe, 2005).
3
Dimulai pada tahun 1960-an, peneliti sengaja memodifikasi virus
Oncolytic alami untuk membuat virus baru. Semua virus Oncolytic baru
melibatkan virus yang telah dimodifikasi agar menjadi lebih tahan terhadap
penekanan imunitas supaya lebih memaksimalkan penggunaannya dalam terapi
tumor (Saleem Meerani, 2010).
Contoh virus Oncolytic adalah Onyx-015. Virus Oncolytic yang berhasil
dikembangkan pada tahun 1987 ini direkayasa untuk menghapus mekanisme
pertahanan virus jika berinteraksi dengan gen normal p53 pada manusia.
Selanjutnya jika Onyx-015 menginfeksi suatu sel yang kekurangan p53 maka ia
harus mampu bertahan dan menggandakan diri, sehingga mengakibatkan
kehancuran sel kanker (McCormick, 2003). Pada tahun 2005 Virus Oncolytic
hasil rekayasa genetika adenovirus bernama H101 oleh Shanghai Sunway Biotech
mendapatkan persetujuan dari SFDA (State Food and Drug Administration)
China, untuk pengobatan kanker kepala dan leher. H101 ini sangat mirip Onyx-15
(Sarah E. Frew dkk, 2008).
Berdasarkan penjelasan di atas, ternyata pengobatan tumor/kanker dengan
menggunakan virus Oncolytic melibatkan proses yang sangat kompleks. Dalam
hal ini Virus Oncolytic bekerja untuk mematikan sel tumor, sementara sel tumor
itu sendiri juga terus berkembang dan adanya sel imun yang bekerja sebagai
pertahanan tubuh untuk mengatasi nekrosis sel tumor tetapi sekaligus
menghambat kerja virus. Selanjutnya diperlukan suatu model matematika yang
bisa mendefinisikan kondisi-kondisi yang diperlukan untuk kesuksesan terapi
tersebut.
Dinamika interaksi antara tumor dan virus Oncolytic dimodelkan secara
matematis pertama kali oleh Wodartz (2001). Model tersebut menggambarkan
interaksi virus dan sel tumor dengan adanya respon sel Sytotoxic T ( atau disebut
juga CTL, yang merupakan sub-bagian limfosit T sejenis sel darah putih yang
mampu membunuh sel yang terinfeksi virus atau patogen lainnya) untuk
membunuh sel tumor yang terinfeksi virus. Selanjutnya Novozhilov dkk (2006)
menyajikan model matematika yang menggambarkan interaksi antara dua jenis
sel tumor (sel-sel yang tidak terinfeksi namun rentan selama mereka memiliki
4
fenotip kanker) dengan mengabaikan respon sistem imun individu. Kemudian
model yang dibangun oleh Artem S. Novozhilov dkk (2006) dikembangkan oleh
Agarwal dan Archana (2011) dengan menambahkan respon sistem imun individu
pada model tersebut.
Dalam tesis ini akan dibahas mengenai interaksi antara pertumbuhan
tumor dan replikasi virus Oncolytic dalam terapi tumor yang disajikan dalam
bentuk model matematika. Model matematika terapi tumor ini menggambarkan
interaksi antara dua jenis sel tumor yaitu sel yang tidak terinfeksi virus Oncolytic
dan sel yang diinfeksi dengan virus Oncolytic. Model ini dikonstruksi berdasarkan
model pertumbuhan logistik yang melibatkan fungsi respon antar kedua sel tumor
tersebut dan adanya sel imun yang bekerja untuk merespon virus ketika virus
menggandakan diri dan menginfeksi sel tumor.
1.2 RUMUSAN MASALAH
Permasalahan yang ingin dibahas dalam tesis ini meliputi pembentukan
model matematika terkait interaksi antara pertumbuhan tumor dan replikasi virus
Oncolytic dalam terapi tumor. Kemudian menganalisis secara matematis dari
model yang terbentuk, dalam hal ini menyangkut penyelidikan eksistensi dan
kestabilan dari titik ekuilibrium model tersebut serta melakukan simulasi numerik
dari analisis yang telah didapat. Selanjutnya, interpretasi kestabilan dari titik
ekuilibrium pada model tersebut.
1.3 TUJUAN PENELITIAN
Tujuan yang ingin dicapai dalam tesis ini adalah:
1.
Mendeskripsikan
pembentukan
model
matematika
interaksi
antara
pertumbuhan tumor dan replikasi virus Oncolytic dalam terapi tumor.
2.
Menganalisis secara matematis dari model yang terbentuk, dalam hal ini
menyangkut penyelidikan eksistensi dan kestabilan dari titik ekuilibrium
model tersebut serta melakukan simulasi numerik dari analisis yang telah
didapat.
3.
Menginterpretasikan kestabilan dari titik ekuilibrium pada model tersebut.
5
1.4 MANFAAT PENELITIAN
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat sebagai berikut :
1.
Secara umum diharapkan dapat memberikan sumbangan pada ilmu
pengetahuan di bidang kesehatan mengenai model matematika khususnya
model terapi tumor dengan virus Oncolytic sebagai pedoman dalam
pengembangan terapi.
2.
Secara khusus dapat memberikan gambaran keberhasilan terapi tumor dengan
menggunakan virus Oncolytic, baik untuk meringankan dengan berkurangnya
sel tumor maupun menyembuhkan dengan musnahnya sel tumor.
1.5 TINJAUAN PUSTAKA
Penelitian dalam tesis ini mengkaji kembali jurnal yang ditulis oleh Manju
Agarwal dan Archana S. Bhadauria (2011). Model yang akan dibahas dalam
penelitian ini dibangun berdasarkan kajian dari jurnal-jurnal yang terkait dengan
pemodelan matematika dan analisis terapi tumor dengan virus Oncolytic. Artem S.
Novozhilov dkk (2006) menyajikan model matematika yang menggambarkan
interaksi antara dua jenis sel tumor yaitu sel tumor yang terinfeksi virus Oncolytic
dan sel tumor yang tidak terinfeksi virus Oncolytic dengan mengabaikan respon
sistem imun individu. Model yang akan dibangun menyajikan model yang
mencakup interaksi antara dua jenis sel tumor (terinfeksi dan tidak terinfeksi)
dengan melibatkan respon dari sistem imun individu . Dalam hal ini, respon imun
individu otomatis bekerja untuk melawan keberadaan virus sehingga menghambat
kerja virus dalam menghancurkan tumor dan memungkinkan tumor terus tumbuh.
Teori-teori matematis yang digunakan pada tesis ini meliputi dasar
pemodelan matematika yang dipelajari dari Haberman (1977) dan Brauer &
Castillo-Ch vez (2000). Sementara J ngel (2010) dalam jurnalnya yang berjudul
Diffusive and Nondiffusive Population Models memaparkan tentang interaksi
antara dua spesies yang berkompetisi. Selanjutnya teori tentang sistem persamaan
diferensial orde satu dipelajari dari Perko (2001). Definisi titik ekuilibrium dan
definisi kestabilan titik ekuilibrium sistem linear berdasarkan nilai eigen masingmasing dirujuk dari Perko (2001) dan Olsder (1994). Kestabilan titik ekuilibrium
6
sistem non linear, matriks Jacobian dan konsep linearisasi dari sistem persamaan
diferensial nonlinear dipelajari di Perko (2001). Selain itu, Luenberger (1979),
Verhulst (1989) dan Wiggins (1996) membahas mengenai kestabilan berdasarkan
pembentukan fungsi Lyapunov.
1.6 METODOLOGI PENELITIAN
Metode yang digunakan dalam penelitian ini adalah studi literatur. Penelitian
tentang dinamika pada terapi tumor dengan virus Oncolytic ini diawali dengan
mengumpulkan dan mempelajari bahan literatur yang berhubungan dengan model
terapi tumor dengan virus Oncolytic. Selanjutnya dilakukan penyusunan asumsiasumsi berdasarkan kondisi suatu populasi misalnya laju pertumbuhan sel tumor,
laju penginfeksian virus ke sel tumor dan laju kematian sel tumor yang terinfeksi
oleh sel imun. Dari asumsi-asumsi tersebut selanjutnya diterjemahkan ke bentuk
model matematika.
Model matematika dalam tesis ini merupakan sistem persamaan diferensial
nonlinear berdimensi dua. Berdasarkan sistem yang terbentuk akan ditentukan
titik ekuilibriumnya. Selanjutnya dilakukan linearisasi pada sistem nonlinear
tersebut untuk mempelajari solusi di sekitar titik ekuilibriumnya. Linearisasi
tersebut menggunakan matriks Jacobian, akan dianalisis sifat kestabilan suatu titik
ekuilibrium melalui nilai eigen untuk masing-masing titik ekuilibrium. Nilai-nilai
eigen inilah yang akan menjadi landasan untuk menyimpulkan stabil atau tidaknya
titik ekuilibrium tersebut. Selain itu digunakan juga fungsi lyapunov untuk
menentukan kestabilan global titik ekuilibrium. Selanjutnya dilakukan simulasi
numerik sebagai percobaan langsung dari analisis yang telah didapat untuk
melihat dinamika titik-titik di sekitar titik ekuilibrium dari model. Simulasi model
dijalankan dengan mensubstitusikan parameter-parameter yang sudah ditentukan.
1.7 SISTEMATIKA PENULISAN
Sistematika penulisan dalam tesis ini terbagi menjadi empat bab yang
dimulai dari BAB I Pendahuluan, BAB II Landasan Teori, BAB III Pembahasan,
BAB IV Simulasi Numerik dan BAB V Penutup.
7
BAB I
Pendahuluan memuat Latar Belakang, Rumusan Masalah, Tujuan
Penelitian, Manfaat Penelitian, Tinjauan Pustaka, Metode Penelitian,
dan Sistematika Penulisan.
BAB II Landasan Teori mengulas tentang Pemodelan Logistik, Sistem
Persamaan Diferensial Orde Satu, Kestabilan Lokal Titik Ekuilibrium
dan Kestabilan Global Titik Ekuilibrium Sistem.
BAB III
Pembahasan berisi tentang Pembentukan Model Terapi Tumor dengan
Virus Oncolytic, Keterbatasan Solusi, Eksistensi Titik Ekuilibrium,
dan Analisis Kestabilan Titik Ekuilibrium Model baik Lokal maupun
Global.
BAB IV
Simulasi Numerik Model Terapi Tumor dengan Virus Oncolytic seba gai pendukung temuan analitis.
BAB V
Penutup yang mencakup Kesimpulan dan Saran dari hasil yang telah
didapatkan.