mekanisme

MEKANISME
Talidomid merupakan sebuah rasemat yang mempunyai dua buah isomer yaitu Rthalidomid dan S-thalidomid. Salah satu enantiomernya efektif untuk mengobati morning
sickness ( mual muntah pada ibu hamil ). Isomer yang lain bersifat teratogen dan
menyebabkan gangguan kelahiran. Enantiomer ini berada dalam bentuk kesetimbangan, dan
dapat saling berubah secara in vivo. Hal ini dapat menyebabkan kedua isomernya berada di
serum jika thalidomide dipejankan pada manusia. Meskipun yang dipejankan hanya 1
enantiomer, tetapi tidak dapat menghindarkan efek teratogeniknya.
Pada awalnya ( 1950 ), Thalidomid digunakan untuk pengobatan insomnia dan
morning sickness. Thalidomid yang diberikan secara oral juga berfungsi untuk mengobati
myeloma. Banyak anggapan, Thalidomid merupakan agent baru pertama dengan aktivitas
utama yaitu sebagai anti myeloma.
Penggunaan Thalidomid sekarang berada di bawah pengawasan Food and Drug
Administration ( FDA ) untuk memastikan kemanjuran dan keamanan pada penyakit
myeloma. Thalidomid juga berfungsi sebagai agen immunomodulatory ( obat yang
mempengaruhi system imun ). Mekanisme aksinya secara tepat belum diketahui dan sampai
sekarang masih diteliti. Selain itu Thalidomid memiliki efek sebagai antiinflamasi,
antiangiogenic. Data yang di dapat dari studi in vitro dan clinical trial dapat diketahui bahwa
efek immunologi senyawa ini dapat berubah pada kondisi yang berbeda yaitu menghambat
produksi tumor necrosis factor alpha ( TNF-α ) dan menurunkan modulasi adhesi molekul sel
permukaan pada migrasi leukosit. Thalidomid juga mempunyai kemampuan untuk
menghambat pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel myeloma dengan berbagai cara dan
dapat menghambat pertumbuhan pembuluh darah baru ( angiogenesis ).
Thalidomid muncul sebagai obat yang memiliki berbagai macam efek salah satunya
sebagai anti myeloma dan hal – hal yang harus diperhatikan adalah
1. Menghambat angiogenesis ( pertumbuhan pembuluh darah baru yang menjadi
makanan bagi sel tumor ) dengan memblok basic fibroblast growth factor (bFGF) dan
vascular endothelial growth factor (VEGF).
2. Menghambat pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel stromal, tumor sel, dan sel
pada sumsum tulang.
3. Mengubah produksi atau aktivitas cytokines ( chemical messengers ) meliputi
pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel myeloma melalui berbagai mekanisme yaitu
o Menghambat cyclooksigenase-2 ( COX-2 )
o Menghambat Tumor necrosis factor-alpha ( TNF-α )
o Menurunkan regulasi Interleukin 6 ( IL-6)
o Meningkatkan produksi Interleukin 10 ( IL-10 )
o Meningkatkan Interleukin 4 ( IL-4 ), Interleukin 5 ( IL-5 ) dan Interleukin 12
( IL-12 )
o Menghambat TNF- α memproduksi Interleukin 8 ( IL-8)
Thalidomide’s various effect in myeloma
Thalidomid juga dapat digunakan untuk merawat penyakit akibat degenerasi macular
serta menolong pasien AIDS dengan Kaposi’s sarcoma. Pada penderita AIDS, Thalidomid
dapat digunakan untuk mengurangi rasa sakit.
Pharmacocinetik dan metabolisme obat
Absorpsi
Bioavailability thalidomide dari THALOMIDER capsul belum dapat dikarakterisasi
pada manusia karena memiliki kelarutan yang rendah. Dalam studi pada manusia yang sehat
dengan manusia Hansen’s disease, Thalidomide memiliki Tmaks 2,9 – 5,7 jam, hal ini
menandakan bahwa thalidomide diabsorpsi secara lambat dari saluran gastrointestinal. Ketika
luas daerah yang diabsorpsi ( AUC ) sebanding dengan dosis pada manusia yang sehat dapat
diamati bahwa Cmaks meningkat dan T maks-nya pun meningkat ( lihat table 1 ), dengan
demikian kelarutan thalidomide yang jelek dapat menghambat proses absorpsinya.
Tabel 1
Harga Parameter Farmakokinetik untuk THALOMIDER ( thalidomide )
Rata- rata (%CV)
Population/
AUC o(infinity)
Single Dose
µg-hr/ml
Manusia sehat(n
= 14)
50 mg
4,9 (16%)
200 mg
18,9 (17%)
400 mg
36,4 (26%)
Pasien dengan
Cmaks
T maks
Half-Life
µg/ml
jam
jam
0,62 ( 52% )
1,76 (30% )
2,82 (28%)
2,9 (66%)
3,5 (57%)
4,3 (37%)
5,52 (37%)
5,53 (25%)
7,29 (36%)
3,44 (52,6%)
5,7 (27%)
6,86 (17%)
Hansen’s disease
(n=6)
400 mg
46,4 (44,1%)
Distribusi
Dalam plasma darah manusia, rata – rata ikatan protein plasma adalah 55% dan 66%
berturut – turut untuk (+)-(R)- dan (-)-(S)-thalidomide.Dalam studi farmakokinetik
thalidomide pada penderita HIV seropositiv yang menerima thalidomide 100 mg/day, dapat
dideteksi bahwa thalidomide berada pada semen.
Metabolisme
Sekarang ini , rute metabolisme thalidomide pada manusia belum diketahui.
Thalidomide sendiri tidak muncul sebagai hasil metabolisme dari hepar, tetapi muncul
melalui hidrolisis non-enzymatik dalam plasma dengan banyak metabolit. Dalam studi
pemberian dosis berulang dimana 200 mg THALOMIDR ( thalidomide ) diberikan kepada 10
wanita sehat selama 18 hari, thalidomide menunjukkan memiliki profil farmakokinetika yang
sama pada pemberian hari pertama dan terakhir. Hal ini menunjukkan bahwa thalidomide
tidak menginduksi ataupun menghambat metabolismenya.
Eliminasi
Seperti yang ditunjukkan pada table 1 ( diatas ), rata – rata T1/2 eliminasi memiliki
range 5-7 jam pada single dose dan tidak berubah pada multiple dose. Seperti pada rute
metabolisme, rute eliminasi thalidomide juga belum diketahui untuk sekarang ini.