Cytoxan meningkatkan sel yang terlindungi pada

Cytoxan meningkatkan sel yang terlindungi pada studi terapi
gen HIV
Oleh: Sangamo BioSciences, 12 Desember 2013
Pemberian cyclophosphamide (Cytoxan), sebuah kemoterapi kepada sel kekebalan tertentu, sebelum
pemberian terapi gen zink-jari (zinc-finger) tampaknya memberikan ruang untuk meningkatkan
proliferasi dari sel CD4 yang diubah sehingga tidak memiliki koreseptor CCR5. Para peneliti melaporkan
hal ini dalam International Workshop on HIV Persistance during Therapy di Miami.
Sangamo BioSciences telah mengembangkan teknik dengan menggunakan nuklease zink jari (zinc finger
nuclease/ZFN) untuk mengganggu gen di dalam sel CD4 – atau, akhirnya dari, sel-sel induk
hematopoietik meningkatkan semua sel kekebalan – yang mengendalikan ekspresi CCR5, yang
digunakan oleh sebagian besar HIV untuk memasuki sel. Orang dengan mutasi genetik secara alamiah
yang diketahui sebagai CCR5-delta-32 tidak memproduksi koreseptor ini dan menolak HIV yang ingin
memasuki sel.
Dalam uji klinis, sebagian dari sel CD4 yang dikumpulkan dari peserta yang positif HIV melalui
apheresis, diberikan protein zink-jari di laboratorium, dan sel-sel yang dimodifikasi – dikenal sebagai
SB-728-T – dikembalikan dalam tubuh pasien.
Seperti yang dilaporkan sebelumnya, prosedur umumnya ditoleransi dengan baik dan modifikasi sel
SB-728-T tampaknya aman, tanpa masalah keamanan yang dikenal sampai saat ini. Sebagian besar
peserta mengalami peningkatan yang cukup besar dalam jumlah CD4 dan menunjukkan penurunan
waduk HIV, dan beberapa peserta telah mempertahankan penekanan setelah penghentian terapi
antiretroviral (ART) sementara (dalam 1 kasus ART dihentikan selama 20 minggu).
Pasien dengan heterozigot CCR5-delta-32 (yang sudah membawa 1 salinan mutasi alami) mengalami
tingkat yang tinggi dari modifikasi sel CD4, dan beberapa menunjukkan penurunan viral load dan
meningkatkan tanggapan sel CD8 terhadap protein HIV Gag. Cytoxan secara umum ditoleransi dengan
baik, tetapi beberapa pasien mengalami mual namun dapat dikelola dengan obat anti-muntah.
Berikut adalah kutipan yang diedit dari siaran pers Sangamo yang menggambarkan temuan studi terbaru
dan studi sebelumnya secara lebih rinci.
Viral load tidak terdeteksi secara berkelanjutan pada lebih dari 20 minggu di studi SB-728-902; Data
menunjukkan tanggapan dari dosis pada studi SB-728-1101 mengenai Cytoxan; Pengurangan waduk
virus diamati di antara non penanggap selama lebih dari tiga tahun
Richmond, California – 6 Desember 2013 – Sangamo BioSciences, Inc. (Nasdaq: SGMO) hari ini
mengumumkan penyajian data dari semua kohort dalam uji klinis yang sedang berlangsung
(SB-728-1101 dan SB-728-902 Cohort 5) dari SB-728-T, yang sedang dikembangkan untuk kontrol
fungsional HIV/AIDS. Data yang disajikan di 6th International Workshop on HIV Persistance during
Therapy, dianggap sebagai referensi mengenai waduk HIV dan strategi pemberantasan HIV, yang
diadakan di Miami, FL, 3-6 Desember 2013.
“Hasil yang diumumkan hari ini merupakan tonggak utama,” kata Geoff Nichol, MB, CHB, wakil
presiden eksekutif Sangamo untuk bagian penelitian dan pengembangan. “Kami telah berhasil mencapai
kontrol berkelanjutan HIV dengan penggunaan SB-728-T di heterozigot CCR5-delta-32, dan kami telah
menunjukkan bahwa kita dapat menggunakan Cytoxan yang berpotensi mencapai ambang batas untuk
semua pasien dengan HIV. Secara kolektif, data dari studi klinis kami menunjukkan bahwa perlindungan
sel CD4 dengan ZFN memediasi gangguan CCR5 dapat memberikan fungsi pembantu untuk sel CD8
memungkinkan sistem kekebalan tubuh untuk memuat sebuah respon anti-HIV yang juga dapat mengikis
waduk HIV. Waduk adalah bagian yang terinfeksi HIV sistem kekebalan tubuh yang tidak ditangani oleh
obat antiretroviral dan pengurangan (deplesi) waduk adalah kunci untuk tujuan pemberantasan lengkap
infeksi HIV. “
Data fase 1 studi Sangamo menyarankan bahwa jika tingkat ambang dari SB-728-T dicapai, khususnya
sel CD4 yang sepenuhnya dilindungi dari HIV dengan menggunakan modifikasi mediasi ZFN kedua gen
CCR5 (modifikasi bersifat bialel), maka pengendalian fungsional infeksi HIV dapat dilakukan. Data baru
Dokumen ini diunduh dari situs web Yayasan Spiritia http://spiritia.or.id/
Cytoxan meningkatkan sel yang terlindungi pada studi terapi gen HIV
dari studi SB-728-1101 menunjukkan hubungan yang jelas antara peningkatan dosis Cytoxan dan
peningkatan tingkat kedua dari cangkok SB-728-T dan jumlah CD4 mendukung hipotesis ini dan
menunjukkan bahwa dengan ini, atau dengan lebih tinggi, kadar SB-728-T akan memungkinkan
tercapainya kontrol fungsional virus yang dapat diandalkan.
Masing-masing dari dua percobaan ditujukan untuk melakukan pendekatan yang berbeda untuk
memaksimalkan pencangkokan dari SB-728-T yang telah mengalami modifikasi bialel dari gen CCR5.
Pencantuman pelajaran baru memenuhi syarat dalam analisis memperkuat data sebelumnya yang
menunjukkan korelasi yang signifikan secara statistik (p = 0,008) antara perkiraan jumlah sel cangkok
yang dimodifikasi secara bielel dan penurunan viral load selama penghentian pengobatan sementara dari
terapi antiretroviral (ART).
“Penurunan diamati pada viral load di beberapa subyek pada kedua uji coba ini sudah sangat
mengesankan dan bukan sesuatu yang biasa terjadi secara kebetulan,” kata Gary Blick, MD, AAHIVS,
Direktur Kedokteran dan Riset dari Circle Care Center dan peneliti pada kedua studi. “Selain itu, data
yang telah dihasilkan dalam proses penelitian klinis yang mempelajari mengenai pengurangan viral load
dan mengurangi waduk virus ini, dan untuk meningkatkan jumlah sel CD4, menunjukkan bahwa satu
pengobatan SB-728-T memiliki kemampuan yang unik untuk mempertahankan kontrol fungsional dari
HIV tanpa menggunakan ART.”
Pada studi SB-728-902 Cohort 5, modifikasi bielel dari sel CD4 yang diresapi bisa digandakan dengan
memperlakukan heterozigot subyek penelitian dengan mutasi alami CCR5-delta-32. Tiga dari delapan
heterozygot subyek mencapai viral load pada atau di bawah batas kuantifikasi selama penghentian obat
sementara. Angka ini termasuk dua dari tujuh subyek yang telah memulai penghentian obat sementara di
studi SB-728-902 Cohort 5 dan tambahan subyek CCR5 delta-32 tambahan dari percobaan klinis
SB-728-T fase 1. Satu subyek SB-728-902 Cohort 5 yang memiliki tingkat yang tertinggi dari sel yang
dimodifikasi secara bielel dan tanggapan imunologis yang terukur dari virus (tanggapan anti-gag
polifungsi), menunjukkan kontrol yang bertahan dari viral load pada atau di bawah tingkat batas deteksi,
yang terjadi lebih dari 20 minggu setelah penghentian obat sementara.
Studi SB-728-1101 ini bertujuan untuk menunjukkan peningkatan pencangkokan dari SB-728-T yang
memodifikasi sel CD4 setelah prekondisi dengan siklofosfamid (Cytoxan). Cytoxan adalah obat yang
digunakan untuk secara sementara mengurangi jumlah sel T dalam tubuh, yang kemudian dengan cepat
meningkatkan jumlah sel kembali setelah obat dihentikan dan sel bertumbuh ke dalam lingkungan yang
sudah diberi SB-728-T. Studi ini berhasil menunjukkan peningkatan dosis Cytoxan secara independen
meningkatkan SB-728-T dan total sel CD4 pada awal penghentian obat, dimana pada dosis tertinggi yang
diuji (1g/m2) mencapai tingkat pencangkokan yang diamati pada penanggap CCR5-delta-32, dan
menghasilkan sampai penurunan 2-log pada viral load pada satu dari tiga subyek yang tetap
menghentikan obat sementara dan terjadi penurunan 0.8-log pada subyek yang kedua.
Dalam studi tersebut, sebanyak 12 subjek diobati pada tiga kohort dosis yang berbeda dari Cytoxan (tiga
subyek menggunakan 200 mg, enam subyek menggunakan 500 mg/m2, dan tiga subyek menggunakan
1000 mg/m2). Semua dosis yang diuji adalah aman dan ditoleransi dengan baik meskipun dua dari tiga
subyek dalam kelompok kedua mengalami mual tingkat 2, namun efek samping ini membaik dengan
menggunakan obat anti-emetik yang kemudian diuji lebih lanjut dengan tambahan tiga subyek (total
enam subyek untuk dosis 500mg/m2). Peningkatan dosis Cytoxan diamati pada SB-728-T dan jumlah
CD4. Studi ini telah diperluas untuk menguji enam subyek tambahan dalam dua kohort dari tiga dosis
Cytoxan dari 2,0 dan 3,0 g/m2.
“Kami sangat termotivasi oleh data kami sampai saat ini dan dengan kemajuan lanjutan kami dalam
memahami faktor-faktor yang diperlukan untuk memaksimalkan potensi pendekatan imunologi baru
untuk pengendalian fungsional HIV,” kata Edward Lanphier, Sangamo presiden dan CEO. “Kami
berharap dapat terus memperbarui kemajuan kita dalam beberapa bulan mendatang. Kami juga akan
menyajikan data praklinis dari beberapa program Sangamo dalam penyakit monogenik dan indikasi
lainnya di Pertemuan Tahunan American Society of Hematology (ASH). “
Ringkasan: Conditioning with Cytoxan Increases Protected Cells in HIV Gene Therapy Trial
Sumber: J Zeidan, R-P Sekaly, J Lalezari, D Ando, et al. HIV Protected Zinc Finger Nucleases Mediated CCR5 Modified Autologous CD4
–2–
Cytoxan meningkatkan sel yang terlindungi pada studi terapi gen HIV
T-cells (SB-728-T) Reduce HIV Viral Load in CCR5 ?32 Heterozygote Subjects During Treatment Interruption (TI): Correlates of Effect, and
Effect of Cytoxan Pre-Conditioning Regimen. 6th International Workshop on HIV Persistence during Therapy. Miami, December 3-6,
2013.Abstract 61.
Sangamo BioSciences Presents Clinical Data From Key SB-728-T HIV Studies: Proof Of Concept For Ongoing Sustained Functional Control
Of HIV Viral Load; Cytoxan Preconditioning Successfully Enhances Engraftment. Press release. December 6, 2013.
–3–