PENDAHULUAN Mesotelioma adalah kanker yang berasal dari sel

PENDAHULUAN
Mesotelioma adalah kanker yang berasal dari sel mesotel yang melapisi rongga
pleura, peritoneum, perikardium dan tunika vaginalis. Mesotelioma pleura paling banyak
ditemukan dari keseluruhan kasus mesotelioma (80% kasus) dan asbes dipercaya sebagai
salah satu penyebab terjadinya mesotelioma pleura. Asbes secara garis besar dibagi menjadi
dua kelompok yaitu serpentine dan amphibole yang masing-masing terdiri dari beberapa jenis
asbes. Jenis asbes biru crocidolite dari kelompok amphibole merupakan jenis tersering
penyebab mesotelioma. Serat-serat alami lain seperti erionite juga dapat mengakibatkan
terjadi mesotelioma. Dahulu terdapat dugaan bahwa simian virus 40 (SV40) berperan sebagai
agen penyebab mesotelioma tetapi penelitian terbaru membantah peranannya.1,2,3
Insidens mesotelioma di Amerika Serikat meningkat menjadi 2000 hingga 3000 kasus
setiap tahun. Prediksi angka kematian akibat mesotelioma di Inggris diperkirakan sekitar
90.000 jiwa pada tahun 2050. Jepang memprediksi angka kematian 100.000 selama 40 tahun
mendatang.1,4 Insidens mesotelioma menunjukkan kecenderungan peningkatan tetapi
tantangan dalam penanganan mesotelioma adalah pada prosedur diagnosis, sistem
penderajatan penyakit, penentuan faktor prognostik dan terapi. Perkembangan teknologi yang
pesat dewasa ini sangat memungkinkan untuk mendeteksi petanda tumor di tingkat selular,
ekstraselular dan molekular. Petanda tumor saat ini dapat digunakan untuk menunjang
diagnosis, penentuan prognosis dan pemantauan hasil terapi. Identifikasi petanda ganas
molekular digunakan untuk mendeteksi sisa sel ganas (minimal residual disease, MRD)
sebagai faktor prediksi dan faktor risiko keganasan.3,5 Tinjauan pustaka ini membatasi
pembahasan pada petanda tumor mesotelioma pleura.
PATOGENESIS
Mesotelioma akibat pajanan asbes memiliki memiliki masa inkubasi antara 30 hingga
40 tahun. Patogenesis mesotelioma karena asbes masih belum jelas dan sangat dipengaruhi
oleh bentuk serat abses.6,7 Mesotelioma umumnya dibagi menjadi tiga tipe yaitu epitelial,
sarkomatoid dan bifasik, campuran antara ephitelial dan sarkomatoid. Tipe epitelial
merupakan tipe paling banyak ditemukan (50 hingga 60% kasus) dan memiliki prognosis
lebih baik daripada tipe lainnya. Tipe sarkomatoid adalah tipe yang jarang ditemukan (10%
kasus) dan memiliki rerata angka tahan hidup kurang dari satu tahun. Pemeriksaan mikroskop
elektron merupakan baku emas untuk menegakkan diagnosis mesotelioma.4,8
1
Asbes dapat menyebabkan mesotelioma melalui empat mekanisme. Mekanisme
pertama terjadi iritasi pleura. Serat yang tipis dan panjang (lebar <0,25 μm dan panjang > 0,8
μm) akan lebih mudah masuk melalui inhalasi ke saluran napas. Serat menembus epitel
alveolar menuju rongga pleura maka akan terjadi iritasi berulang permukaan mesotel dan
terjadi inflamasi lokal. Proses ini dapat menimbulkan jaringan parut atau mesotelioma.
Mekanisme kedua berhubungan gangguan proses mitosis. Mekanisme ketiga adalah
pembentukan radikal oksigen. Kandungan zat besi yang tinggi pada serat asbes berperan pada
pembentukan radikal oksigen bebas. Kandungan zat besi yang tinggi pada serat asbes
berperan dalam pembentukan reactive oxygen species (ROS) yang dapat menimbulkan
kerusakan sel berulang.6 Mekanisme keempat asbes dapat menyebabkan persistent kinasemediated signaling. Serat asbes dapat menginduksi fosforilasi mitogen-activated protein
kinase (MAPK) dan extracellular signal-regulator kinase 1 dan 2 dan meningkatkan ekspresi
protoonkogen respons awal (activator protein 1) pada sel mesotel. Teori lain patogenesis
mesotelioma adalah serat asbes mengaktivasi nuclear factor kappa-b (NF-kB) dan reseptor
tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Asbes menyebabkan makrofag melepaskan TNF-α
yang akan berikatan dengan reseptornya atau berinteraksi dengan oksidan untuk mengaktivasi
jalur Ras/MAPK/NF-kB. Sitokin TNF-α menyebabkan apoptosis sekaligus proliferasi sel
mesotelial sebagai mekanisme kompensasi.4,6,9,10
DIAGNOSTIK MESOTELIOMA
Gejala klinis mesotelioma tidak khas, keluhan umum yang sering dirasakan pasien
adalah sesak disertai nyeri dinding dada. Sebagian pasien tidak mengeluhkan gejala apapun
dan kelainan ditemukan berdasarkan kelainan radiologis pada saat pemeriksaan kesehatan
rutin. Keluhan sesak cenderung bersifat progresif akibat akumulasi cairan pleura, penebalan
pleura, gangguan restriktif dan komorbid seperti penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) dan
penyakit jantung. Gejala penyerta lain yang yang sering dikeluhkan adalah lemah, keringat
malam dan penurunan berat badan. Gejala ini muncul pada keadaan lanjut dan berhubungan
dengan prognosis buruk. Manifestasi klinis lain tergantung dari lokasi metastasis tumor.
Tidak jarang dilaporkan dengan nyeri menelan, sindroma vena kava superior, sindrom
Horner, paralisis pita suara dan diafragma dengan penyebab kematian umumnya akibat
infeksi dan gagal nafas.9,11
Sarana penunjang diagnostik yang penting adalah pemeriksaan radiologis. Dari
gambaran foto toraks sering didapatkan efusi pleura, jarang sekali kita temukan single nodule
2
dan apabila didapatkan kelainan pada pleura kontralateral bisa dicurigai terdapat hubungan
dengan asbestos. Gambaran efusi pleura lebih sering unilateral dan kadang-kadang massa di
pleura (gambar 1). Pemeriksaan ultrasonografi (USG) dan computed tomography scanning
(CT scanning) toraks sangat penting untuk membedakan efusi pleura ataukah penebalan
pleura dan kedua pemeriksaan ini dapat kita gunakan sebagai pemandu saat melakukan
biopsi. Pemeriksaan CT scan memberikan gambaran yang beragam dengan persentase
terbanyak massa pleura lokal atau difus (92%), penebalan fisura interlobar 86%, efusi pleura
74%, tanda-tanda pajanan asbes seperti plak 20%5,9
Cairan pleura umumnya hemoragik, pemeriksaan sitologik cairan pleura memiliki
peranan penting dalam prosedur diagnostik, kepositifannya berkisar antara 33-84%.
Walaupun demikian masih sulit untuk membedakan mesotelioma dengan reaktif
mesotelioma, adenokarsinoma paru dan kelompok sarkoma yang lain. Dengan pewarnaan
khusus untuk mesotelioma yaitu epithelial membran antigen (EMA) akan memberikan hasil
positif dan chorioembryonic antigen (CEA) negatif yang penting untuk membedakan dengan
adenokarsinoma paru.6,10
(a)
(b)
Gambar 1. Gambaran radiologis (a) dan CT scan mesotelioma (b)
(Dikutip dari 1)
Pemeriksaan histopatologik diperlukan bila hasil sitologik cairan pleura tidak cukup
untuk membuktikan mesotelioma. Biopsi pleura tertutup menggunakan jarum Abram
memberikan hasil positif pada 30-50% kasus tatapi karena seringkali memberikan rasa tidak
nyaman dan hasil tidak adekaut atau inkonklusif pemeriksaan ini mulai jarang dilakukan.
Biopsi langsung dengan torakoskopi, video assisted thoracic surgery (VATS), biopsi paru
terbuka memberikan angka dugaan positif 98%, Dengan spesifisitas mencapai 96%,
sensitivitas 90%, pemeriksaan ini 88% spesifik untuk keganasan dengan risiko komplikasi
3
10%. Konfirmasi dengan mikroskop elektron dibutuhkan untuk menentukan asal histologik
jaringan yang diperiksa.9
PETANDA TUMOR
Petanda tumor adalah senyawa yang diperoleh dari darah, urin atau jaringan tubuh
lain dan pada tumor kadar senyawa ini meningkat. Peningkatan kadar petanda tumor dapat
dijadikan indikasi ke arah keganasan, tetapi harus diperhatikan ada beberapa penyebab
lain.11,12 Petanda tumor dapat diproduksi langsung oleh sel tumor itu sendiri atau sel lain yang
sehat sebagai respon terjadi neoplasma. Sebagian besar petanda tumor adalah antigen tumor
tetapi tidak semua antigen tumor dapat digunakan sebagai petanda tumor. Terminologi baru
untuk petanda tumor adalah biomarker yaitu sifat biologis yang dapat diukur dan dievaluasi
secara objektif sebagai indikator normal terjadinya proses penyakit dan respon farmakologis.
Senyawa biomarker telah digunakan secara rutin pada penelitian preklinik dan diagnostik
khususnya pada prosedur prediksi, deteksi dan evaluasi pada kasus keganasan.
Karsinogenesis pada manusia merupakan serial yang komplek hasil interaksi faktor
eksogen dan proses endogen yang dimodulasi faktor genetik. Setiap tahapan proses
karsinogenesis dapat dideteksi biomarkernya dengan kategori pemeriksaan yang berbedabeda seperti dijelaskan pada gambar 2. Dari gambar tersebut petanda tumor mesotelioma
yang bisa diperiksa adalah pada tingkat pajanan, efek dini, diagnostik, prognostik, evaluasi
terapi target dan prediksi keluaran.11,12,15 Deteksi tumor diamati berdasarkan dua proses
utama yaitu perubahan pada tingkat sel target dan ekspresi metabolit yang dihasilkannya.
Indikasi Petanda Tumor
Petanda tumor tidak boleh digunakan secara rutin untuk diagnosis tumor. Pemeriksaan
petanda tumor tanpa ditunjang pemahaman yang memadai mengakibatkan ketidak-efektifan
pemeriksaan petanda tumor dan hal ini merupakan salah satu penyebab diagnosis berlebih
(over diagnosis) untuk tumor. Indikasi pemeriksaan petanda tumor antara lain: 11,15

Penapisan untuk beberapa tumor berdasarkan basis populasi, contoh peningkatan
prostate specific antigen/PSA diduga kanker prostat.

Penilaian angka ketahanan hidup setelah pengobatan, contoh peningkatan AFP pada
anak dengan teratoma bisa dicurigai relaps dengan tumor sinus endodermal.
4

Diagnosis untuk tipe tumor yang spesifik, contohnya tumor otak yang tidak dapat
dilakukan biopsi
KERENTANAN
PAJANAN
SAKIT
INDIVIDUAL
DOSIS
TERINHALASI
Metabolit Kimiawi
DOSIS DENGAN
EFEK BIOLOGIS
EFEK BIOLOGIS
Perubahan DNA
Sintesa Protein
Mutasi gen
AWAL
Perubahan sitogenetik
PERUBAHAN
STRUKTUR DAN
FUNGSI
Spektrum mutasi
pada tumor
Perubahan ekspresi
gen
Petanda pada tingkat pajanan
Petanda pada efek dini
Metabolit
Kerusakan DNA dan Perbaikan DNA
Sistem Imun
Gambar 2. Skema pemeriksaan biomarker pada proses pajanan, efek dan hubungannya
dengan kerentanan genetik dalam karsinogenesis akibat faktor lingkungan
(Dikutip dari 2)
PETANDA PADA TINGKAT PAJANAN
Serat asbestos dan komponen fisiko-kimiawi yang terinhalasi dapat memicu
mesotelioama, efek genotoksik
mesotelioma
antara lain dengan pembentukan reactive
oxygen atau nitrogen spesies (ROS/RNS). Senyawa ROS/RNS dapat ditemukan di paru
dengan reaksi Fenton yang dikatalisis oleh besi yang terlihat di permukaan serat asbes, akibat
inflamasi kronik akan memicu aktifitas fagositosis dalam jangka panjang oleh makrofag guna
5
melawan terdapatnya serat yang biopersisten. Serat asbestos mengakibatkan berbagai
kerusakan pada struktur asam deoksiribonukleat (deoxyribonucleic acid/DNA) seperti singledouble strand breaks (SSBS-DSBS), intra-interstrand cross-linking dan kerusakan basis.
Komponen 8-hydroxyl-2-deoxyguanosine (8OHdG) merupakan komponen utama dari
berbagai stres oksidatif, yang mengakibatkan mutasi DNA seperti tranversi gugus GT dan
AC.4,6
Perubahan gugus ini menandai ekspresi spontan onkogen dan berperan besar untuk
onset proses karsinogenesis dan proliferasi sel yang memicu manifestasi dari tumor.
Manifestasi patogenesis dari mesotelioma dijelaskan pada gambar 2.4,6,8 Deteksi dini pada
keganasan, 8OHdG telah rutin digunakan senagai biomarker untuk stres oksidatif dan
karsinogenesis. Senyawa 8-hydroxyl-2-deoxyguanosine 8OHdG merupakan marker yang
penting yang bisa diukur sebagai efek eksogen dan endogen akibat stres oksidatif yang
menimbulkan kerusakan DNA dan hal ini merupakan faktor yang menginisiasi dan
mempromosi proses karsinogenesis. Takahashi dkkdikutip dari 15 melaporkan peningkatan kadar
8OHdG pada DNA leukosit sel darah tepi. Data diambil pada sekelompok pekerja yang
terpajan asbes, 8OHdG berhubungan dengan besarnya pajanan asbestos dan akumulasi
pajanan pada masing-masing individu.8
PETANDA TUMOR PRAKANKER
Pajanan
asbestos dan kerentanan genetik merupan faktor utama terjadinya
mesotelioma. Perbedaan genetis pada host mempengaruhi tingkat resistensi genetis terhadap
pajanan, proses yang terjadi dapat diidentifikasi pada setiap fase karsinogenesis. Prosesproses yang dapat dinilai adalah kapasitas perbaikan DNA, stabilitas kromosom, perubahan
sitogenetik, modifikasi ekspresi gen, spektrum mutasi pada tumor atau sel-prekanker.11,16
Mekanisme perbaikan DNA merupakan fase penting dalam mengontrol proses kerusakan
DNA yang berlangsung lama dan mencegah penumpukan basis DNA yang rusak. Pada
penelitian invitro perbaikan DNA oleh 8OHdG telah diaplikasikan untuk mengevaluasi DNA
Repair ability pada pekerja perusahaan yang mengolah asbestos dan man made-fibers.
Respon perbaikan DNA pada kanker sangat individual dan dipengaruhi oleh tingkat pajanan
dari lingkungan. Beberapa kondisi tertentu harus diperhatikan seperti umur dan
jenis
kelamin.
6
Pemeriksaan sitogenetik/Cytogenetic Assay
Kerusakan sitogenetik dapat dinilai dengan mengukur aberasi kromosom pada
limfosit sel darah tepi. Penilaian faktor risiko mesotelioma dengan pengukuran biomarker ini
sangat reliabel, khususnya faktor independen penyebab pajanan terhadap proses
karsinogenesis.13,17 Penelitian yeng baru dengan menggunakan micronucleus test sebagai
penapisan untuk karier spesifik mutasi untuk menilai kerentanan terhadap kanker. Kadar
mikronuklei meningkat signifikan pada pasien mesotelioma ganas, dan tingkat pajanan
asbestos tidak berhubungan dengan tingginya kadar mikronuklei karena sekitar 20% kasus
mesotelioma yang terjadi tanpa pajanan terhadap asbes dan hanya sebagian kecil kasus
mesotelioma ganas yang memiliki faktor risiko berkembang menjadi sakit, banyak faktor lain
yang berperan pada kelainan mesotelioma. Bagaimanapun juga pemeriksaan ini mendukung
dalam menilai kerentanan genetik sebagai faktor risiko mesotelioma.
INFLAMASI
Proliferasi sel
Akumulasi
kerusakan DNA
Transformasi sel
Gambar 3. Skema patogenesis mesotelioma ganas
(Dikutip dari 2)
7
PETANDA TUMOR UNTUK DIAGNOSIS
Petanda Tumor Konvensional
Sejumlah tumor marker dapat digunakan, bahan bisa diambil dari serum darah dan
cairan pleura untuk membedakan efusi pleura ganas dengan yang jinak diantaranya
cytokeratin fragment (CYFRA21-1), carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen
15-3 (CA 15-3), carbohydrate antigen 15-9 (CA 15-9), tissue polypeptide antigen (TPA) dan
hyaluronic acid (HA) memiliki peranan yang bermakna. Petanda tumor dapat dideteksi
dengan pemeriksaan imunohistokimia.
13,17
Penentuan mesotelioma dan membedakannya
dengan penyakit mesotel lain membutuhkan pemeriksaan imunnohistokimia.6 Pada tabel. 1
tampak pengecatan imunohistokimia dengan calretinin dan cytokeratin5/6 memberikan hasil
positif tinggi pada mesotelioma dan rendah pada adenokarsinoma paru. Sebaliknya
pemeriksaan CEA yang 88% positif pada adenokarsinoma tidak ditemukan pada
mesotelioma.13,17 European Respiratory Society (ERS) merekomendasikan panduan untuk
membedakan mesotelioma dan adenokarsinoma paru. Pemeriksaan imunohistokimia
setidaknya melibatkan dua petanda positif mesotelioma seperti anti-calretinin, anti-wilms
tumor antigen-1 atau anti-epithelial membran antigen, anti-cytokeratin (CK) 5/6, anti D2-40
(podoplanin) atau anti-mesothelin dan dua petanda negatif seperti anti Ber-EP4, anti-tyroid
transcription factor-1, anti-carcinoembryonic antigen, anti-B72-3, anti-MOC-31 dan antioestrogen/progesteron.18 MM dengan karakteristik periode laten yang lama dari proses
pajanan sampai tersiagnosis secara klinis. marker-marker tersebut dapat dideteksi pada setiap
fase perkembangan kelainan ini seperti terangkum pada gambar 3.
Osteopontin
Osteopontin/bone sialoprotein yang merupakan glikoproten berperan dalam berbagai
fungsi sitokain (memediasi interaksi matrik-selular dan ikatan signal selular/ cells Signaling
banding dengan integrin dan reseptor CD44, regulasinya melalui jalur sitesis protein sel dan
berperan penting pada proses karsinogenesis yang dipicu oleh pajanan asbes ). Molekul ini
dapat ditemukan pada jaringan tulang, otak, khondrosit, dan banyak jaringan dan
ekspresikanya detemukan meningkat pada kanker termasuk mesotelioma ganas. Berbagai
penelitian membuktikan peningkatan level osteopontin secara signifikan pada pasien
mesotelioma ganas dibanding kontrol pasien normal dengan pajanan riwayat pajanan asbes.
Tidak ada perbedaan signifikan kadar osteopontin diantara pasien dengan beda stadium.
8
Tabel 1. Pemeriksaan imunohistokimia mesotelioma adenokarsinoma paru
(Dikutip dari)
Soluble Mesothelin-related peptide
Mesotelin adalah glokophosphatidylininositol anchored glikoproten, fungsinya pada
sel untuk prosen adhesi, yang merupankan marker normal untuk sel mesotelial dan
ekspresinya sangat meningkat pada mesotelioma ganas. Belum diketahui dengan jelas
mekanisme yang mendasari peningkatan peptida dipermukaan sel mesotel ini sampai
didapatkan pada aliran darah. Diduga mutasi pada gene yang mengkode(encoding) protein
mesotelin akan memicu lepasnya protein ini pada sirkulasi. Hipotesis lain proses proteolisis
dan lolosnya fragmen protein terlarut ke sirkulasi. Robinson dkkdikutip
dari 16
meneliti
kepositivan soluble mesothelin-related protein (SMRP) untuk membantu menegakkan
diagnosis. Empat puluh delapan serum orang normal tanpa pejanan asbes, 92 orang dengan
penyakit inflamasi paru, 30 orang dengan kanker nonpleura, 20 pasien efusi pleura
nonmesotelioma, 18 pasien dengan penyakit pleura bukan keganasan.
Hasill SMRP 40 dari 48 orang pasien mesotelioma menunjukkan peningkatan kadar
SMRP yang bermakna (p<0,001) dibandingkan grup kontrol. Penelitian tersebutmendapatkan
angka sensivitas 83% untuk mesotelioma dan spesifitas 100% jika dibandingkan dengan
penyakit pleura lainnya. SMRP juga dapat digunakan untuk follow up pasien yang berisiko,
pada pasien yang terpajan asbestos SMRP level terpantau meningkat sejak 4 tahun sebelum
timbul gejala. Serum SMRP meningkat sangat tinggi pada pasien dengan mesotelioma ganas,
9
dibandingkan dengan metastase di pleura pada beberapa kanker termasuk kanker paru.61,64,67..
Kadar SMRP 1nmol/L ditetapkan sebagai cut-off untuk membedakan mesotelioma ganas dan
kelompok kontrol dengan pajannan ataupun tanpa pajanan asbes.24 Dari berbagai penelitian
tersebut kadar SMRP di darah dapat digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis,
secara keseluruhan SMRP lebih disarankan untuk sarana sekrining dalam mengidentifiksasi
subjek dengan risiko tinggi yang akan berkembang menjadi mesotelioma ganas.69,70
Tabel 2. Kemampuan Osteopontin, soluble mesothelin, dan megakarycyte potentiating factor.
Untuk membedakan subjek sehat yang terpajan asbes dan pasien mesotelioma ganas yang
terpajan asbes
(dikutp dari 2)
Megakarrycyte potentiating factor (MPF)
MPF merupakan prekursor protein mesotelin, kadarnya bisa diukur dengan ELISA. Kadar
MPF serum meningkat pada MM dibandingkan subjek normal tetapi POF tidak bisa
membedakan MM dengan keganasan lain. Nilai AUC SMRP dan MPF hampir sama dengan
sedikit perbedaan sensitivitinya. Hal ini menunjukkan bahwa kedua biomarker serum ini
memiliki performan diagnostik yang setara.2,16
10
Petanda Tumor Kombinasi
Petanda tumor tunggal memiliki banyak keterbatasan dalam sensivitas dan spesifitasnya,
beberapa peneliti mengembangkan petanda tumor kombinasi untuk memditeksi kasus yang
masih asimtomatis pada kelompok subjek yang terpajan asbes. Panel tumor marker seperti
CEA, CA 15-3, CYFRA 21-1, CA-125 dengan berbagai variasi kombinasi mampu
meningkatkan akurasi dalam membedakan efusi pleura ganas ataukah jinak.2,3 Panel yang
lain untuk meningkatkan akurasinya dikombinasi CEA, CYFRA 21-1, dan SMRP, tetapi
kombinasi SMRP, CA-125 atau MPF dan OPN tidak meningkatkan sensifitas dalam
menditeksi MM dibandingkan dengan marker mesotelioma tunggal. Kombinasi terbaru
menggunakan 8OHdG (sebagai petanda pajanan), faktor faktor yang melibatkan turunan dari
growth faktor (PDGF, HGF, bFGH,VEGF) termasuk metaloproteinase (TIMp dan TIMP2)
dan SMRP. Kombinasi SMRP, 8OhdG dan VEGF meningkatkan sensivitas dan spesifitas
untuk membedakan subjek dengan risiko tinggi dengan kontrol yang sehat, seperti pada tabel
3
Tabel 3, Petanda Tumor kombinasi
Tabel 3, Petanda Tumor kombinasi
(Dikutip dari 4)
MOLEKULAR BIOMARKER
Pemahaman tentang proses epigenomik akan sangat membantu dalam pengembangan
biomarker dan terapi target pada keganasan. Pada kanker paru dan Mesotelioma, sejumlah
gen terlibat dalam karsinogenesis yang menunjukkan terdapatnya hipermetilasi sebagei
implikasi perubahan epigenomik dalam etiologi kanker, disamping itu hipermetilasi juga
berhubungan dengan rekarensi dan pengaturan proses metastasis pada keganasan. Pejanan
Asbes yang berlangsung lama berperan penting pada mesotelioma ganas, proses inflamasi
kronik mengakibatkan transformasi sel-sel mesotel manusia secara langsung.19 Peningkatan
sejumlah asam nukleat bebas di sirkulasi ditemukan pada pasien kanker dibanding individu
11
sehat, dan asam nukleat ini dapat digunakan untuk mendeteksi perubahan biomolekuler yang
terkait tumor
Pola hipermetilasi pada serum DNA dilaporkan pada mesotelioma ganas. Kombinasi
sejumlah gen (DAPK,RASSF1A,RARb) dilaporkan memiliki korelasi yang signifikan
dengan survival rate dari pasien mesotelioma ganas. Ada beberapa keuntungan hipermetilasi
gen sebagei petanda tumor:

DNA adalah molekul yang sangat stabil, yang bahan dapat diambil dari berbagei
sumber.

Methylation-specific PCR, High-performance liquid chromatography (HPLC), dan
High-performance capillary electrophoresis(HPCE) adalah teknik yang sensitif untuk
mendeteksi metilasi pada gen.
Proses epigenetik berperan penting untuk ekspresi gen, mekanisme ini melibatkan regulasi
pada microRNAs (miRNAs) yang merupakan kelompok non-koding RNA. MicroRNA bisa
membedakan ekspresi gen normal dan jaringan tumor, mendeteksi jaringan asal pada tumortumor dengan difrensissi yang buruk, atau mendeteksi tumor yang tidak diketahui asalnya
serta menbedakan subtipe pada tumor yang sama.12,19
BIOMARKER PROGNOSTIK
Progresifitas mesotelioma ganas berbeda untuk setiap individu, Skoring sistem
berdasarkan kondisi klinikopatologiknya. Penelitian terbaru mengembangkan indikator
prognostik untuk menentukan agresifitas penyakit, seperti CYFRA21-1m TPA, HA telah
rutin di gunakan untuk menilai faktor prognostik, tetapi hanya CYFRA 21-1 yang konsisten
dari berbagei analiis varian. Petanda neoangigenesis seperti PDGF, VEGF, EGFR juga
digunakan untuk menilai hubungan angka tahan hidup. Epidermal growth factor reseptor
(EGFR) berpeperan dalam proliferasi sel, difrensiasi , migrasi, adhesi, dan survival, EGFR
terbukti berhubungan dengan survival yang panjang pada mesotelioma ganas dan absensi
EGFR memiliki korelasi yang signifikan dengan prediktor prognosis yang jelek seperti
terdapatnya nyeri dadam penurunan berat badan dan penurunan performan status,14,20
12
PETANDA PREDIKTOR DAN TERGETED TERAPI
Petanda prediktor digunakan untuk memperkirakan keluaran hasil terapi. Penelitian
untuk bidang ini masih sangat terbatas, ada beberapa serum marker yang dicoba untuk
menilai kegagala terapi pada mesotelioma ganas diantaranya SMRP dan miRNA. Serum
SMRP yang meningkat berkorelasi dengan ukuran tumor, angka tahan hidup, progresifitas
penyakit dan keluaran yang jelek.15,19 Mesotelioma ganas merupakan tumor yang
kemoresistan, berbagei penelitian terbaru mencoba mengembangkan terapi target namun
belum ada hasil yang konsiten. Beberapa agen dikembangkan untuk terapi target diantaranta
kelompok
monoklonal
antibodi
(bevacizumab),
Tirosin
Kinase
Inhibitors(TKIs),
EGFR,VEGF dan obat-obatan lain yang menghambat sistesis faktor pertumbuhan.15,18
Sel normal
Sel teriritasi
INISIASI
(1-2 hari)
Sel preneoplastik
Sel neoplastik
KANKER
Gambar 3. Skematis presentasi biomarker diagnostik mesotelioma ganas
( Dikutip dari 4)
13
KESIMPULAN
1. Petanda tumor sangat penting dalam menunjang tatalaksana mesotelioma, kususnya
dalam aspek klinis diagnosis dini, prognosis, prediksi hasil terapi.
2. Petanda tumor dapat dideteksi pada setiap tahapan perkembangan mesotelioma ganas.
3. Osteopontin kurang spesifik sedangkan SMRP dan MPF sensifisitasnya kurang,
untuk meningkatkan kepositifan dikombinasi dengan petanda yang lain yaitu 8OhdG
dan VEGF.
4. Pemeriksaan
petanda
tumor
tanpa
ditunjang
pemahaman
yang
memadai
mengakibatkan ketidakefektifan pemeriksaan darah untuk petanda tumor dan hal ini
merupakan salah satu over-diagnostic (over-investigation) untuk tumor.
14
DAFTAR PUSTAKA
1. Sterman DH, Albelda SM. Advance in the diagnosis, evaluation and management of
malignant pleural mesothelioma. Respirology. 2005;10:266-83
2. Tomasettti M, Santarelli L. Biomarker for early detection of malignant mesotelioma:
Diagnostic and therapeutic aplication. Cancer. 2010;2:523-48
3. Moore AJ, parker RJ, Wiggin J. Malignant mesotelioma. Orphanet J Rare Dis. 2008;
3:1-11
4. Hasegawa Sm Tanaka F. Malignant mesothelioma: current status and prespective in
Japan and the World. Gen thorac cardiovask surg. 2008;56:317-23
5. Jaurand MC. Mechanisms of fiber-induced genotoxicity. Environ healt perspect.
1997; 5:1073-84
6. Pistolesi M, Rusthoven J. Malignant pleural mesothelioma update: Current
management and newer therapeutic strategies. Chest. 2004;126:1318-29
7. Unfried K, Schurkes C, Abel J. Distict spectrum of mutations induced by crocidolite
asbestos. Clue for 8-hydroxyguanosine-dependent mutagenesis in vivo. Cancer Res.
2002;62:99-104
8. Halliwel B. Oxidative stress and cancer : Have we move forward? Biochem.J.
2007;401:1-11
9. Takahashi K, Pan G, Kasai H, Hanaoka T, Feng Y. Relationship between asbestos
exposures and 8-Hydoxydeoxyguanosine levels in leukocyte DNA of workers at a
Chinese asbestos material plan. Int.J.Occup. Environ. Health. 1997;3:111-19.
10. Robinson BWS, Musk AW, Lake RA. Malignant mesothelioma. Lancet.
2005;366:397-408
11. Maeda M, Hino O. Blood tests for Asbestos-related mesothelioma. Oncology.
2006;71:26-31
12. Kresno SB. Petanda Tumor. Ilmu Dasar Onkologi. Edisi II. Jakarta: Badan Penerbit
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2011.p.318-30
13. Amati M, Tomasetti M, Scartozzi M, Mariotti L, Alleva. Profiling tumor-associated
markers for early detection of malignant mesotehelioma: an epidemiolgic study.
Cancer Epidemiol. Biomarker prev. 2008;17:163-70
14. Park EK, Sandrini A, Yates DH, Creany J, Robinson BW, Thomas PS. Soluble
mesothelin-releted protein in asbestos-exposed population: the dust disease board
cohort study. Am.J. Respir. Crit. Care Med. 2008;178:832-37
15
15. Biomarker Definitions Working Group. Biomarker and surrogete endpoints: prefered
definition and conceptual framework. Clin. Pharmacol. Ther. 2001;69:89-95
16. Roushdy HI, Siegel J, Emri S, Testa JR, Carbone M. Genetic-susceptibility factor and
malignant mesothelioma in Coppadocian region of turkey. Lancet. 2001;357:444-5
17. Ordonesz NG. The immunohistochemical diagnosis of mesothelioma. Am J Surg
Pathol. 2003;27:1031-51
18. Scherpereel A, Astaul P, Baas P, Berghmans T, Clayson H, De Vuyst P. Guidelines of
the Eurepean Respiratory society and the Eurepean society of Thoracis Surgeons for
the menegement pleural mesothelioma. Eur Respir J. 2010;35:479-95
19. Tsou JA, Shen LJ, Seigmound KD, Long TI, Laird PW, Seneviratne CK, et all.
Distinct DNA methylation profile in malignant mesothelioma, lung adenocarsinoma,
and non-tumor lung. Lung Cancer. 2005;47:193-204
20. Blenkirronn C; Miska EA. miRNA in cancer: Appoaches, aetiology, diagnostic and
therapy. Hum.Mol.Genet. 2007;16:106-13
Korektor
dr Fadhlia Majidiah
16
17