5 BAB II TINJAUAN PUSTAKAAN 2.1 Anatomi dan Histologi Kulit

5
BAB II
TINJAUAN PUSTAKAAN
2.1 Anatomi dan Histologi Kulit Manusia
Kulit manusia merupakan organ yang paling luas pada tubuh, dengan luas
permukaan sekitar 1,8 m,2 dangan berat kurang lebih 16% dari berat badan manusia.
Kulit memiliki banyak fungsi, fungsi terpenting yaitu untuk melindungi tubuh dari
faktor luar berbahaya dan menjaga sistem dalam tubuh tetap utuh.2,29
Kulit terdiri dari 3 lapisan: lapisan epidermis, lapisan dermis, dan lapisan
subkutis.29 Tujuh fungsi utama kulit yaitu: (1) Pelindung, stratum korneum
merupakan lapisan yang terdiri dari sel-sel mati yang mencegah infeksi yang masuk
ke dalam kulit. Lapisan ini juga tahan air, mencegah kehilangan atau masuknya
cairan. Keseimbangan pH asam menghambat pertumbuhan bakteri. Lapisan ini
melindungi dari kerusakan mekanis seperti abrasi dan keretakan, melindungi dari
efek sinar matahari (sinar ultraviolet), melalui pengaturan melanin yang dihasilkan
oleh sel melanosit. Ketika kulit terpapar sinar matahari, sel menghasilkan lebih
banyak melanin yang timbul sebagai warna kecokelatan akibat sinar matahari; (2)
Pengatur panas tubuh, suhu tubuh dikontrol dengan merasakan suhu lingkungan
melalui ujung saraf dan kemudian menyesuaikan aliran darah dan produksi keringat
dengan menghasilkan lebih banyak keringat dari kelenjar keringat yang mengalami
evaporasi dan dengan dilatasi pembuluh darah untuk mengurangi suhu tubuh dan cara
sebaliknya untuk meningkatkan suhu tubuh; (3) Sensasi, dengan adanya banyak
ujung saraf berakhir di lapisan dermis, kulit menjadi mampu merasakan banyak
Universitas Sumatera Utara
6
benda seperti suhu lingkungan, tekanan, getaran, sentuhan dan rasa sakit dan
kemudian bereaksi sesuai rangsangan; (4) Absorpsi, walaupun kulit tahan air,
beberapa bahan larut lemak dapat melakukan penetrasi, termasuk vitamin laruk
lemak, oksigen, karbon dioksida, beberapa obat dan juga bahan toksik; (5) Sekresi
sebum disekresikan dari kelenjar sebasea, sebum menyeimbangi lapisan keasaman
kulit. Sebum menyebabkan kulit berminyak jika produksinya berlebihan. Sebum
melembabkan kulit dan menjaga kulit tetap lembut, sehingga mencegah keretakan
dan terbukanya kulit; (6) Eliminasi, sejumlah kecil urea, asam urat, ammonia dan
asam laktat dikeluarkan tubuh di keringat yang dihasilkan oleh kelenjar keringat; dan
(7) Pembentukan vitamin D, kulit dengan bantuan UVB membentuk vitamin D. Sinar
UV mengubah zat lemak yang disebut Ergosterol menjadi vitamin D yang
bersirkulasi di dalam tubuh dan digunakan dalam pembentukan dan perawatan tulang
bersama dengan kalsium dan fosfor.29
Gambar 2.1. Diagram tiga dimensi kulit, meliputi folikel rambut.19
Universitas Sumatera Utara
7
2.1.1 Lapisan Epidermis
Lapisan epidermis terdiri dari epitel skuamous berlapis yang merupakan
keratinosit, bergabung dengan melanosit, sel Langerhans dan sel Merkel.30 Fungsi
utama lapisan ini yaitu sebagai lapisan
pelindung. Sel terpenting pada lapisan
epidermis adalah keratinosit, yang menghasilkan protein keratin.2 Lapisan epidermis
berbatasan dengan lapisan dermis dengan bentuk yang bergelombang, lapisan
epidermis yang menonjol ke bawah (epidermal ridges atau pegs) dan lapisan dermis
yang menonjol ke atas (papillae dermis).19
Lapisan epidermis tidak mengandung pembuluh darah, ketebalannya bervariasi,
kurang dari 0,1 mm pada kelopak mata sampai hampir 1 mm pada telapak tangan dan
kaki. Sel yang dihasilkan naik didorong oleh aktivitas mitotik ke permukaan,
melewati lapisan spinosum dan lapisan granulosum sebelum menjadi lapisan tanduk
(corneum). Perjalanan dari lapisan basal ke permukaan (pergantian lapisan epidermis
atau turn over time) berlangsung sekitar 60 hari. Selama waktu ini, penampilan sel
berubah (Gambar 2.2).19
Universitas Sumatera Utara
8
Gambar 2.2. Perubahan selama keratinisasi.19
Empat lapisan epidermis mewakili tahap-tahap maturasi keratin oleh
keratinosit yaitu: (1) Lapisan basal (stratum basale), terletak pada membran basalis,
yang melekat pada lapisan dermis, merupakan lapisan sel kolumnar tunggal.19 Sel-sel
mengandung tonofibril keratin dan melekatkan pada membran basalis oleh
hemidesmosom (Gambar 2.3). Melanosit mengisi 5-10% populasi sel basal. Sel-sel
ini mensintesis melanin dan mengirimkannya melalui proses dendritik menuju
keratinosit di sekitarnya. Melanosit paling banyak terdapat pada wajah dan bagian
tubuh lain yang terpapar. Sel Merkel juga ditemukan pada lapisan ini, walaupun
jarang. Sel-sel ini dihubungkan dengan ujung saraf -saraf kutaneus dan memiliki
peranan dalam sensasi/rangsangan. Sitoplasma mengandung granula neuropeptida,
seperti filamen-filamen saraf dan keratin; (2) Lapisan spinosum (stratum spinosum),
sebagian sel basal bergerak ke atas untuk membentuk sel polihedral lapisan ini
dihubungkan oleh desmosom (terlihat seperti duri pada mikroskop cahaya).
Universitas Sumatera Utara
9
Tonofibril keratin membentuk tautan sitoplasma
pada sel ini. Sel Langerhans
terbanyak ditemukan pada lapisan ini; (3) Lapisan sel granuler (stratum granulosum),
sel-sel menjadi rata dan kehilangan nukleusnya pada lapisan sel granuler. Granul
keratohialin terlihat pada sitoplasma; (4) Lapisan tanduk (stratum corneum), hasil
akhir maturasi keratinosit, yang terdiri dari beberapa lapis sel-sel tanduk polihedra
yang saling tumpang tindih, tanpa adanya nukleus (korneosit). Lapisan ini merupakan
lapisan beberapa sel tebal pada telapak tangan dan telapak kaki, tetapi kurang tebal di
bagian tubuh lainnya. Penutup sel korneosit diperluas, dan sitoplasma digantikan oleh
tonofibril keratin di dalam matriks dibentuk dari granul keratohialin.2
Gambar 2.3. Anatomi lapisan epidermis potongan melintang. (a) Lapisan epidermis dan struktur
lainnya. (b) Gambaran daerah membran basalis pada dermo-epidermal junction. Komponen tersusun
dalam tiga lapisan. Lamina lucida dilalui oleh filamen yang menghubungkan sel basal dengan lamina
densa, yang mengaitkan fibril sampai lapisan papillar dermis. Lamina ini juga merupakan tempat
kelainan bullosa tertentu.2
Universitas Sumatera Utara
10
2.1.2 Lapisan Dermis
Lapisan dermis merupakan matriks jaringan ikat pendukung yang kuat,
ditemukan langsung di bawah dan berhubungan erat dengan lapisan epidermis.2
Lapisan dermis terletak antara lapisan epidermis dan lemak subkutan. Lapisan dermis
menyokong lapisan epidermis dari segi struktur dan nutrisi.9 Lapisan ini bervariasi
ketebalannya, dari tipis (0,6 mm) pada kelopak mata dan tebal (3 mm atau lebih) di
punggung, telapak tangan dan kaki. Lapisan papillar dermis terletak di bawah dan
berlekatan dengan pembatas lapisan epidermis (rete ridges). Lapisan ini terdiri dari
jaringan ikat kolagen longgar, secara horizontal dan bergelombang ditemukan di
lapisan retikuler dermis yang lebih dalam dan lebih tebal.2
Serat-serat kolagen mengisi 70% lapisan dermis memberikan kekuatan dan
kepadatan struktur lapisan. Serat elastin tersusun longgar di dalam semua lapisan
dermis dan memberikan elastisitas kepada kulit.2 Serat elastin terdapat sebanyak 2%
dari berat lapisan dermis orang dewasa.19 Serat elastin terdapat banyak di dekat
folikel rambut dan kelenjar keringat, dan sedikit pada lapisan papillar dermis. Isi
lapisan dermis bagian bawah merupakan matriks glikosaminoglikan (GAG) yang
kurang padat, menyebabkan struktur lapisan dermis dapat bergerak.2
Lapisan dermis bagian bawah memiliki beberapa fungsi: mengikat air,
menyediakan nutrisi, hormon, dan zat-zat yang dibuang melewati lapisan dermis;
berperan sebagai pelumas antara kolagen dan serat elastin selama pergerakan kulit;
dan memungkinkan lapisan dermis berperan sebagai bantalan dari trauma.19 Lapisan
dermis mengandung fibroblast (yang mensintesis kolagen, elastin, jaringan ikat lain
Universitas Sumatera Utara
11
dan GAG), dendrosit dermis (sel-sel dendrit dengan fungsi imun), sel mast, makrofag
dan limfosit.2
2.1.3 Lapisan Subkutaneus
Lapisan kulit terdalam yaitu lapisan subkutis.1 Subkutis terdiri dari jaringan
ikat longgar dan lemak (sampai ketebalan 3 cm pada lapisan perut).2 Lapisan subkutis
membantu tubuh menjaga panas tubuh dan melindungi organ tubuh dari trauma.24
2.2 Kanker Kulit
Kanker kulit merupakan
kanker terbanyak di Amerika Serikat, dengan
insidensi yang semakin tinggi. Kanker kulit dikelompokkan ke dalam 2 kelompok
utama yaitu kanker kulit melanoma dan kanker kulit bukan melanoma. Kelompok
kanker kulit bukan melanoma terdiri dari KSB dan KSS. Sekitar 1.200.000 kasus
kanker kulit bukan melanoma berkembang setiap tahunnya di Amerika Serikat.9
Kebanyakan tumor merupakan kanker sel basal. Kanker sel skuamosa jarang terjadi.16
Kanker kulit bukan melanoma ini jarang menyebabkan kematian, tetapi jika tumor ini
diabaikan, tumor ini akan merusak jaringan di sekitarnya.1
Universitas Sumatera Utara
12
Tabel 2.1. Pembagian kanker kulit berdasarkan WHO5
2.3 Karsinoma Sel Basal
KSB adalah tumor ganas pada kulit yang berasal dari sel-sel primordial
pluripotensial di lapisan basal epidermis, dan dapat juga berasal dari selubung akar
luar folikel rambut atau kelenjar sebasea, atau adneksa kulit lainnya.1-4 Sel epitelnya
lebih mirip dengan sel germinatif folikel rambut dibandingkan lapisan sel basal
epidermis sendiri.4 Tumor ini juga merupakan tumor fibroepitelial yang terdiri dari
komponen stroma (jaringan ikat fibrous) dan epitelial, dengan ciri-ciri adanya
lobulus-lobulus, kolom-kolom, pita-pita, dan korda dari sel-sel basaloid (sel
germinativum).5 KSB merupakan salah satu tipe dari Non Melanoma Skin Cancer
Universitas Sumatera Utara
13
(NMSC)
3,6,8
dan termasuk dalam tumor keratinositik menurut klasifikasi WHO.5,11
Nama lain dari KSB adalah basalioma, basal cell epithelioma, ulkus rodens, ulkus
Jacob, tumor Kromprecher, dan karsinoma trikhoblastik.5
2.3.1 Epidemiologi
KSB merupakan jenis kanker terbanyak pada kulit
2,3,10,16-19
dan penyakit
keganasan tersering pada manusia.1,3,11,13,16,20,22 Insidennya 80% dari seluruh
keganasan epidermal dan 80% dari seluruh non melanoma skin cancer. 13,21 Menurut
data American Cancer Society (2000), 75% dari seluruh kanker kulit adalah KSB, dan
data ACS (2008) dijumpai lebih dari 1 juta kasus baru.9 Tumor ini juga merupakan
kanker kulit terbanyak di Amerika Serikat dan Australia.3,8,14,23 Australia merupakan
negara dengan insiden KSB tertinggi di dunia.1,8,10,15,22-23
Angka kejadian KSB meningkat pada kelompok usia yang lebih tua di mana
pada usia tua laki-laki lebih sering daripada perempuan, namun pada usia yang lebih
muda perempuan cenderung lebih sering dijumpai daripada laki-laki. Hal ini
disebabkan oleh peningkatan paparan terhadap sinar matahari, sehubungan dengan
proses pencokelatan kulit. KSB nodular terjadi pada usia lebih lanjut daripada KSB
superfisial dan lebih sering terjadi pada kepala sementara tubuh merupakan tempat
paling sering untuk tumor superfisial.5
KSB dapat terjadi di mana saja pada tubuh.31 Namun lokasi tersering adalah
area yang sering terpapar oleh sinar matahari. Daerah kepala dan leher adalah lokasi
terbanyak untuk KSB, yakni sekitar 85%.1,9,13-14,16-17,30,32-33 Hanya sekitar 10-15%
saja terjadi pada pada kulit yang terlindung dari paparan sinar matahari.1,9,20,30,32-33
Universitas Sumatera Utara
14
Tumor ini dapat dijumpai pada daerah wajah, dahi, tubuh bagian atas, punggung,
telinga, bahu, dan tangan.2,13,18,20,33
2.3.2. Etiologi
Faktor risiko terjadinya KSB yaitu: (1) Paparan terhadap sinar ultraviolet
(UV), radiasi UV diperkirakan menjadi faktor resiko utama untuk kebanyakan kanker
kulit. Paparan terhadap sinar matahari merupakan sumber utama sinar UV, yang
dapat merusak DNA di sel kulit. Orang-orang yang banyak terpapar sinar matahari
dari sumber ini, memiliki resiko kanker kulit yang lebih besar.30,34 Radiasi ultraviolet
dibagi ke dalam 3 rentang panjang gelombang, yaitu: (a) UVA menyinari sel-sel tua
dan dapat merusak DNA sel. Hal ini berhubungan dengan kerusakan kulit jangka
panjang seperti
terbentuk kerutan, dan diperkirakan memegang peranan pada
beberapa kanker kulit;30 (b) Sinar UVB (290-320 nm) dapat merusak DNA secara
langsung, dan menjadi penyebab utama kulit terbakar sinar matahari. Sinar UVB juga
diperkirakan menyebabkan kebanyakan kanker kulit;22,30 dan (c) Sinar UVC tidak
melewati atmosfer bumi karena itu tidak terdapat pada sinar matahari, sinar UVC
tidak menyebabkan kanker
kulit.16 Ketika sinar UVA dan UVB terdapat dalam
sebagian kecil sinar matahari, sinar-sinar ini menjadi penyebab utama efek kerusakan
sinar matahari pada kulit. Sinar UV merusak DNA sel kulit. Kanker kulit mulai terjadi
saat kerusakan ini mempengaruhi DNA gen yang mengontrol pertumbuhan sel kulit.
Kedua sinar UVA dan UVB dapat merusak kulit dan menyebabkan kanker kulit. Sinar
UVB lebih berpotensi menyebabkan beberapa kanker kulit, tetapi berdasarkan
pengetahuan sekarang ini, tidak ada sinar UV yang aman.16 Jumlah paparan sinar UV
Universitas Sumatera Utara
15
yang mengenai seseorang tergantung pada kekuatan sinarnya, lama paparan sinar
terhadap kulit, dan apakah kulit dilindungi dengan pakaian atau krim pelindung
sinar matahari;30 (2) Memiliki kulit terang, risiko kanker kulit lebih tinggi untuk
orang berkulit putih daripada orang Afrika Amerika atau Hispanik. Hal ini
disebabkan efek protektif pigmen kulit melanin pada orang-orang berkulit gelap.
Orang berkulit putih dengan kulit berwarna terang sangat mudah terbakar oleh
paparan sinar matahari sehingga sangat berisiko tinggi. Hal ini merupakan salah satu
alasan angka kejadian kanker kulit yang tinggi di Australia.1 Albinisme merupakan
kelainan kongenital akan pigmen pelindung kulit. Orang-orang dengan keadaan ini
akan memiliki kulit putih-kemerahan dan rambut putih. Mereka memiliki risiko lebih
tinggi menderita kanker kulit jika mereka tidak berhati-hati melindungi kulit
mereka;30 (3) Usia yang lebih tua, risiko kanker kulit sel basal dan sel skuamosa
meningkat seiring bertambahnya usia. Hal ini disebabkan karena paparan sinar
matahari yang semakin tinggi. Kanker ini sekarang terlihat pada orang berusia lebih
muda, hal ini disebabkan mereka lebih banyak menghabiskan waktu di bawah sinar
matahari dengan kulit mereka yang terpapar sinar matahari;30 (4) Jenis Kelamin, lakilaki berjumlah 2 kali lebih banyak daripada perempuan, yang menderita kanker sel
basal. Hal ini diperkirakan akibat tingginya tingkat paparan terhadap sinar matahari;30
(5) Paparan terhadap bahan kimia tertentu, paparan terhadap zat arsen dalam jumlah
besar meningkatkan risiko berkembangnya kanker kulit bukan melanoma. Zat arsen
merupakan suatu zat logam berat yang ditemukan alamiah di air sumur beberapa
daerah. Zat arsen ini juga digunakan untuk membuat beberapa pestisida.16 Para
pekerja yang terpapar pada bahan industri tar, batu bara, minyak tanah, dan minyak
Universitas Sumatera Utara
16
lainnya dapat juga memiliki peningkatan risiko kanker kulit bukan melanoma;1,2,16 (6)
Paparan Radiasi, orang-orang yang
menjalani terapi radiasi memiliki risiko
berkembangnya kanker kulit yang lebih tinggi di bagian tubuh yang mendapatkan
pengobatan. Hal ini menjadi perhatian khusus pada anak-anak yang telah menjalani
terapi radiasi kanker;30,35 (7) Seseorang yang sebelumnya pernah menderita kanker
kulit skuamosa, memiliki kemungkinan perkembangan kanker kulit lain yang lebih
tinggi;21,30 (8) Inflamasi kulit jangka panjang atau luka berat, jaringan parut dari kulit
terbakar yang berat, daerah kulit di sertai infeksi tulang berat, dan kulit yang rusak
oleh beberapa penyakit kulit inflamasi berat, lebih cenderung mengalami kanker
kulit, walaupun risiko ini kecil;1,30 (9) Pengobatan psoriasis, psoralens
1,35
dan
pengobatan menggunakan sinar ultraviolet (psoralens and ultraviolet light
treatments/PUVA) diberikan kepada beberapa pasien dengan psoriasis (penyakit kulit
inflamasi yang berlangsung lama), dapat meningkatkan risiko berkembangnya kanker
kulit sel skuamosa dan mungkin juga mengembangkan kanker kulit lainnya;30 (10)
Xeroderma pigmentosum (XP), penyakit yang sangat jarang diturunkan ini
mengurangi kemampuan kulit memperbaiki kerusakan DNA akibat paparan sinar
matahari. Orang-orang dengan kelainan ini sering menderita beberapa kanker kulit,
dimulai sejak masa kanak-kanak;30 (11) Sindrom nevus sel basal (sindrom Gorlin),
pada keadaan kongenital yang jarang ini, orang akan mengalami beberapa kanker
kulit sepanjang masa hidupnya;16 (12) Penurunan
imunitas, sistem imun tubuh
membantu tubuh melawan kanker kulit dan kanker organ lain. Orang-orang dengan
sistem imun lemah (dari penyakit tertentu atau akibat pengobatan medis) lebih mudah
menderita kanker kulit bukan melanoma, meliputi karsinoma sel skuamosa dan jenis
Universitas Sumatera Utara
17
kanker seperti sarkoma Kaposi dan karsinoma sel Merkel.1,21,30 menyebabkan
kematian.16 Pengobatan dengan dosis tinggi kortikosteroid dapat juga menekan
sistem imun tubuh. Hal ini juga meningkatkan risiko kanker kulit seseorang;16 (13)
Infeksi Human Papilloma Virus (HPV), human papilloma viruses (HPVs) merupakan
kelompok virus yang dapat menyebabkan papilloma, atau kutil. Kutil yang biasanya
terjadi di tangan dan kaki, tidak berhubungan dengan bentuk kanker apapun. Tetapi
beberapa jenis HPV, terutama jenis HPV yang sering diderita di daerah genitalia dan
anal, diperkirakan berhubungan dengan kanker kulit; (14) Kebiasaan merokok, orangorang yang merokok cenderung lebih sering menderita kanker kulit sel skuamosa,
terutama di bibir. Merokok diketahui bukan merupakan faktor resiko untuk kanker sel
basal;30 (15) Faktor lain, seperti individu dengan mata biru atau hijau, kulit berbintikbintik, rambut merah atau pirang, sindrom Rasmussen, sindrom Rothmund-Thomsen,
sindrom Bazex dan penyakit Darier.1,3,20,35
2.3.3 Patogenesis
KSB dapat diturunkan dalam pola autosom dominan akibat mutasi gen yang
terletak pada kromosom 9q22.3-q31.29 Radiasi sinar ultraviolet B (UVB) dianggap
merupakan faktor penting yang memicu tumor. Radiasi UVB merusak DNA dan
merusak sistem tubuh, dan mengubah sistem imun yang menyebabkan perubahan
genetik progresif dan pembentukan neoplasma.21
CYLD merupakan gen yang mengkode protein mengatur berbagai proses sel
seperti proliferasi sel dan pertahanan sel. Mutasi dan loss of heterozygocity gen CYLD
menyebabkan perkembangan cylindromatosis, tumor jinak yang berasal dari kulit.
Universitas Sumatera Utara
18
Kuphal, et al. menemukan bahwa supresi CYLD memiliki peranan penting dalam
progresi KSB.3
Sekitar 30% dan 75% kasus sporadik, berhubungan dengan gen hedgehog
(PTCH) yang merupakan gen supresor tumor yang terletak di 9q22 (PTCH1) dan
1p32 (PTCH2).11 Gen ini juga dalam semua kasus berhubungan dengan sindrom
nevus sel basal. Perubahan genetik lainnya juga dijelaskan pada percobaan dengan
aktivasi lintasan penyinalan hedgehog.5,12 Selain itu, ada hubungan KSB dengan
abnormalitas gen hedgehog sonik. Hipotesis ini selanjutnya diperkuat dengan
jarangnya lesi mukosa dan palmoplantar, yang tidak mengandung folikel rambut.
Baskurt dkk. melaporkan dua saudara laki-laki yang mengalami albinisme dan samasama mengalami KSB pada daerah tubuh mereka. Hal ini menunjukkan
perkembangan keganasan yang sama pada masa hidup sama pada lokasi yang sama,
mengingatkan akan pentingnya peranan genetik.3
Lee, et al. mempublikasikan satu laporan kasus mengenai ekspresi RUNX3
pada kanker kulit. Mereka menemukan bahwa ekspresi RUNX3 yang tinggi terdapat
pada beberapa kanker. Sebagai hasilnya, mereka memperkirakan bahwa RUNX3
memiliki potensi onkogenik pada kanker kulit.3
Aktivasi faktor Gli-1 memicu transkripsi beberapa onkogen yang terlibat
dalam perkembangan KSB dan keganasan lain. Gen lain penyebab KSB yaitu gen
SMO2 yang merupakan protein yang terdapat pada membran yang diekspresikan
oleh gen SMO. Chinem, et al. melaporkan bahwa mutasi pada gen SMO terdapat
pada 10-21% kasus KSB, mutasi pada gen p53 terdapat pada 50% kasus, walaupun
gen p53 lebih berhubungan dengan progresi dari pada penyebab asal KSB.3,11
Universitas Sumatera Utara
19
Fernandez-Flores melaporkan satu kasus mengenai imunosupresi D2-40 pada
penyebab KSB. Mereka melaporkan bahwa ekspresi imun ini merupakan konotasi
prognosis pada karsinoma organ lain selain kulit. Pada kasus mereka, pertumbuhan
yang cepat telah terlihat dalam beberapa bulan terakhir.3
Pertumbuhan dan perkembangan beberapa KSB dihubungkan dengan
polimorfisme genetik pada glutathione S-transferase, NADPH dan sitokrom P-450.
Juga trisomy kromosom 6 berhubungan dengan peningkatan agresifitas KSB.3
2.3.4 Gambaran Klinis
KSB secara spesifik menunjukkan tampilan mutiara disertai telangiektasia
yang dapat muncul sebagai papula atau nodulus yang dapat mengalami ulserasi.
Gambaran ini mungkin lebih terlihat pada bentuk superfisial yang muncul sebagai
plak eritematosa di daerah dermatitis. Lesi menyerupai jaringan parut pucat dapat
muncul pada KSB dan KSB ini tumbuh perlahan-lahan selama bertahun-tahun. KSB
berpigmen dapat menyerupai melanoma, tetapi biasanya dapat dibedakan dengan
adanya komponen mutiara.5
Keterlambatan dalam dignosis klinik dapat terjadi pada KSB yang terdapat
dalam bagian tubuh yang tidak terpapar sinar matahari seperti daerah perianal atau
daerah di antara sela-sela jari kaki, terjadinya pada usia muda dengan pertumbuhan
tumor yang sangat lambat, atau plak-plak eritematosa superfisial yang muncul
sebagai dermatitis atau tumor sebagai komplikasi jaringan parut, rhinophyma atau
ulkus vena.5
Universitas Sumatera Utara
20
Di negara dengan angka kejadian KSB yang tinggi, belum ditemukan adanya
satu individu dapat menderita beberapa KSB sekaligus, pemeriksaan rutin diperlukan
untuk mengetahui adanya tumor kulit baru. Pengangkatan tidak lengkap dari lesi
KSB dapat menyebabkan kekambuhan yang lambat tidak diketahui selama bertahuntahun, terutama jika kekambuhan tumor letaknya lebih dalam.5
2.3.5 Gambaran Histopatologi
Berbagai varian KSB dengan gambaran histopatologi yaitu lobulus, kolum,
jaringan ikat dan sel basaloid (sel germinativum) berhubungan dengan sedikit
sitoplasma dan gambaran sel menyerupai palisading, dengan stroma fibromyxoid
longgar di sekitarnya. Adanya ruang retraksi antara tumor dan stroma bisa dijumpai.
Interaksi tumor-stroma terjadi oleh karena kurangnya karakteristik hemidesmosom
yang melekatkan lapisan epidermis normal terhadap lapisan dermis. Pelepasan keratin
ke dalam stroma sebagai hasil apoptosis dapat menyebabkan pembentukan deposit
amiloid. Melanosit dapat berproliferasi dalam beberapa tumor dan menghasilkan
pigmentasi yang di produksi oleh melanin yang disimpan di dalam sel tumor atau di
dalam melanofag di sekitarnya.5
2.3.6.1. Karsinoma sel basal superfisial.
Varian ini muncul sebagai plak-plak eritematosa yang banyak dan memiliki
diameter yang bervariasi, dari beberapa milimeter sampai lebih dari 10 cm. Dengan
batas berbentuk mutiara atau erosi superfisial dengan riwayat perdarahan jika
disentuh. Daerah regresi muncul sebagai plak-plak pucat atau fibrosis. Varian ini
Universitas Sumatera Utara
21
muncul pada 10-30% KSB dan varian ini terjadi paling sering di bagian
tubuh/badan.2 Varian ini sering terjadi pada orang berusia muda.37 Histopatologi KSB
superfisial terdiri dari lobulus-lobulus sel basaloid superfisial yang berasal dari
lapisan epidermis atau dari bagian folikel atau duktus ekrin ke dalam lapisan dermis,
dan dikelilingi oleh stroma miksoid longgar. Lobulus-lobulus biasanya ditemukan di
lapisan papillary dermis. Beberapa kasus KSB superfisial muncul secara multifokal
pada garis vertical. Pola gabungan dengan KSB tipe nodular, mikronodular atau
infiltratif dapat terlihat pada beberapa tumor.5
Gambar 2.4. Karsinoma sel basal superfisial.36
Gambar 2.5. KSB subtipe superfisial. Dengan sel basaloid atipikal solid muncul pada lapisan
epidermis, dengan gambaran palisading di bagian perifer, tampak celah antara sarang tumor dan
stroma. Pada dermis menunjukkan fibrosis dan infiltrat limfosit. 5
Universitas Sumatera Utara
22
2.3.6.2 Karsinoma sel basal nodular.
KSB nodular (solid/padat) sering muncul sebagai nodulus-nodulus mutiara
dengan permukaan meningkat, dengan telangiektasia, ulserasi atau membentuk kista.
Nodulus endofitik dapat muncul sebagai lesi indurasi datar. Adanya lesi hemorrhagik
menunjukkan hemangioma atau melanoma yang berpigmentasi. KSB tipe nodular
bisa terjadi sekitar 60-80% dari kasus dan terjadi pada daerah kepala.5
Histopatologi menunjukkan lobulus sel basaloid besar (sel germinativum)
dengan bentuk palisading di perifer yang menuju lapisan retikuler dermis atau lapisan
yang lebih dalam.4,5 Lobulus berhubungan dengan degenerasi musin dengan kista
atau memiliki pola adenoid atau kribiform. Nodulus di perifer harus dicari untuk
memastikan pola mikronodular di bagian jauh, yang belum ditemukan.5
Gambar 2.6. KSB subtipe nodular. A dan B. Pada lapisan epidermis meningkat dengan flatt rete
ridges dgn kelompok sel basaloid atipikal solid dan kistik, palisading perifer tampak invasi ke lapisan
dermis. C. Gambaran karsinoma sel basal nodular menunjukkan perubahan kistik fokal, palisading
perifer dan celah antara sarang tumor dan stroma. 5
Universitas Sumatera Utara
23
Gambar 2.7. Karsinoma sel basal noduloulseratif berpigmen pada kelopak mata kanan bagian
bawah.35
Gambar 2.8. Karsinoma sel basal jenis nodular, berpigmen. Penampakan karsinoma sel basal jenis
nodular dengan gambaran pigmentasi melanin pada sarang tumor.5
Gambar 2.9. Karsinoma sel basal nodular,dengan pola kribiform.5
Universitas Sumatera Utara
24
Gambar 2.10. Karsinoma sel basal nodular dengan sel raksasa.5
2.3.6.3. Karsinoma sel basal mikronodular.
KSB mikronodular muncul sebagai tumor infiltrasi pada dermis. Tempat paling
sering yaitu di daerah punggung. Varian ini terdiri dari nodul-nodul kecil, relatif
monoton yang menyusup di lapisan dermis,5,22 dipisahkan oleh kolagen normal.5,18
Berbeda dengan KSB tipe nodular dengan batas sayatan yang jelas, batas sayatan
pada mikronodular tidak jelas sehingga insiden rekurensi lokal tinggi dan perluasan
perineural dapat ditemukan.5
Gambar 2.11. Karsinoma sel basal mikronoduler nodular.5
Universitas Sumatera Utara
25
2.3.6.4. Karsinoma sel basal infiltratif.
Variasi KSB ini terdiri dari sel-sel basaloid yang membentuk gambaran untaian
tipis dan sarang, korda yang menginfiltrasi di antara kumparan kolagen lapisan
dermis dan menyebar ke jaringan yang lebih dalam.5
KSB tipe infiltratif muncul sebagai plak berindurasi pucat. Tumor ini selalu
ditemukan pada tubuh bagian atas atau wajah. Paraestesia atau kehilangan sensasi
dapat muncul sebagai perwujudan perluasan perineural, terutama pada lesi di wajah.
Varian ini penting mengetahui batas sayatan yang mungkin sering diperkirakan.5
Pola KSB tipe infiltratif muncul dengan sedikit sitoplasma, Palisading perifer
dan ruang retraksi antara massa tumor dan stroma, biasanya tidak terlihat mitosis
tinggi, dengan area nekrosis dari sel-sel neoplastik. Stroma terdiri dari jaringan ikat
kolagen dan fibroblast. Pola infiltratif khusunya berhubungan dengan invasi
perineural.5
Varian ini secara morfologi menyerupai pola tumor yang ditemukan pada
karsinoma adneksa mikrokistik (karsinoma duktus kelenjar keringat sklerosing), KSS
desmoplastik dan trikoepitelioma desmoplastik.5
Gambar 2.12. A. Karsinoma sel basal infiltratif. B. Karsinoma sel basal campuran infiltratif dan
nodular.5
Universitas Sumatera Utara
26
2.3.6.5. Karsinoma sel basal fibroepitel.
Varian KSB dengan karakteristik perilaku jinak. Tumor ini sering juga disebut
fibroepitelioma Pinkus, atau tumor Pinkus.5,29 Lesi ini sering ditemukan di punggung
dan jarang berjumlah banyak. Radioterapi sebelumnya menjadi predisposisi tumor
ini.5
Histopatologi tumor ini dikarakteristikkan dengan proliferasi sel-sel basaloid
atipik yang membentuk pita (korda) menjalar ke bawah dari lapisan epidermis 5,29,31
dan menciptakan pola berlubang-lubang. Ini merupakan rantai sel basaloid yang
mengelilingi stroma fibrovaskular.5
Fibroepitelioma, menyerupai KSB, dapat diklasifikasikan ke dalam bentuk
tumor tambahan. Tumor-tumor ini mengalami mutasi gen PTCH1. Varian
fibroepitelioma dengan sel Paget di luar jaringan mammae terdapat di daerah
perianal.5
Gambar 2.13. Karsinoma sel basal fibroepitel (fibroepitelioma Pinkus).5
Universitas Sumatera Utara
27
2.3.6.6. Karsinoma sel basal dengan differensiasi adneksa.
Varian ini dikarakteristikkan secara histologi oleh differensiasi adneksa pada
KSB, dengan adanya differensiasi adneksa mencakup elemen folikel rambut, kelenjar
sebasea, komponen duktus. Diferensiasi ekrin dan apokrin juga bisa dijumpai. Hal
ini penting untuk membedakan tumor tertentu dari karsinoma kelenjar keringat yang
mengalami peningkatan risiko metastasis. Beberapa bentuk KSB adneksa
menunjukkan ciri-ciri yang tumpang tindih dan diklasifikasikan sebagai tumor
adneksa jinak seperti hamartoma folikuler basaloid, trikoepitelioma, trikoblastoma
atau trichilemma.5
Gambar 2.14. Karsinoma sel basal dengan differensiasi adneksa; hamartoma folikuler basaloid. 5
2.3.6.7. Karsinoma basoskuamosa.
Karsinoma basoskuamosa merupakan satu istilah yang digunakan untuk
menjelaskan KSB yang berhubungan dengan differensiasi skuamosa. Karsinoma
basoskuamosa disebut juga karsinoma metatipikal, karsinoma sel basoskuamosa.5
Sel tumor memiliki lebih banyak sitoplasma dengan keratinisasi yang lebih
mencolok dari pada KSB. Inti pleomorfik dengan kromatin vesikuler dan susunan
Universitas Sumatera Utara
28
sel-sel perifer palisading yang terbentuk tidak sempurna, morfologi sel basal sulit
ditemukan. Tumor ini memiliki fibrosis sentral, bisa dijumpai sel-sel tumor atipik
menginfiltrasi dermis dan subkutis varian ini didiagnosa banding dengan KSB tipe
keratotik. Metatypical KSB atau basosquamous carcinoma adalah subtipe dari KSB
yang dibingungkan dengan KSS, karena menunjukkan kedua gambaran KSB dan
KSS yang menimbulkan kontroversi dalam menentukan klasifikasi histomorfologi
yang tepat, bila tanpa zona transisi. Varian ini lebih agresif pertumbuhannya dan
berhubungan dengan metastasis luas.4,5,31
Gambar 2.15. Metatypical basal cell carcinoma. Pulau-pulau tumor yang sedikit basaloid tanpa
palisading dan retraksi stroma. Diskeratosis dan mutiara tanduk dijumpai.5
2.3.6.8 Karsinoma sel basal keratotik
Varian ini dikarakteristikkan dengan adanya pembentukan keratinisasi yang
menonjol, memiliki gambaran yang sama dengan nodular KSB, berupa sarang tumor
sel basal yang besar, bulat menunjukkan sentral keratinisasi dan degenerasi kistik.
Varian ini muncul seperti mutiara dan bertatahkan kista keratin kecil.5
Universitas Sumatera Utara
29
Tumor ini memiliki ciri-ciri struktur seluruh KSB nodular. Kalsifikasi distrofi
sering terlihat. Keratin trichilemma dapat dihubungkan dengan apoptosis yang
meningkat pada sel tumor di sekelilingnya dan adanya keratinosit pucat.5
Varian ini dibedakan dari karsinoma basoskuamosa dengan adanya sejumlah
kista keratin kecil superfisial. Karsinoma basoskuamosa biasanya lebih besar dan
memiliki batas yang kurang jelas.5
Gambar 2.16 . Karsinoma sel basal tipe keratotik. A. Keratin horn cyst yang menonjol pada daerah
sentral dari sarang tumor. B. Trichilemmal keratinisasi.5
2.3.6.9. Variasi lain
Variasi lain terhitung kurang dari 10% dari semua kasus KSB. Banyak dari
varian ini tidak memiliki gambaran klinis khas yaitu: (a) Tipe Kistik, bisa
terbentuknya satu atau lebih ruang kista, dengan berbagai ukuran, yang muncul dekat
pusat sarang tumor. Ada musin diantara sel-sel tumor;5 (b) Tipe Adenoid, ada untaian
tipis sel basaloid pada pola retikular. Musin pada stroma sering dijumpai. Jenis
adenoid dapat dijumpai bersamaan dengan tipe nodular;5 (c) Sklerosis/bentuk morfea,
untaian dan sarang sel tumor melekat pada stroma fibrosa padat.4-5 Varian ini selalu
Universitas Sumatera Utara
30
muncul sebagai plak pucat, berindurasi dengan permukaan yang sedikit mengkilat
dan batas yang tidak tegas.5,23
Gambar 2.17. Karsinoma sel basal bentuk morfea.32
Gambar 2.18. Karsinoma sel basal bentuk morfea: korda infiltratif sel basaloid dengan adanya
pembatas perifer, dan mempunyai struktur menyerupai duktus-duktus.34
(d) Infundibulokistik, sering dibingungkan dengan jenis keratotik, varian ini terdiri
dari struktur menyerupai infundibular kecil dengan sumbat keratin dan komponen sel
basaloid perifer. Sarang tumor disusun dalam pola anastomosis. Beberapa lesi
kadang-kadang terlihat.5 (e) Pigmented, pigmented sering terjadi pada beberapa
varian, meliputi jenis nodular, mikronodular, superfisial multifokal dan keratotik.
Melanosit tersebar melalui sarang tumor, sedangkan melanofag terdapat di dalam
stroma. Varian ini dapat salah didiagnosa secara klinis sebagai melanoma maligna.5
Universitas Sumatera Utara
31
Gambar 2.19. Karsinoma sel basal. A. KSB adenoid. B. KSB bentuk morfea. C. KSB dengan hiasan
berbentuk mawar. D. KSB dengan diferensiasi sebaseus.5
2.3.7 Diagnosis Banding
KSB didiagnosa banding berdasarkan gambaran morfologi, dari asal yang
sama, dan adanya juga tipe campuran: (1) Trichoblastoma, merupakan diferensiasi
dari folikel rambut, tampak sarang-sarang tumor yang terdiri dari sel-sel basaloid
relatif seragam, sel tumor dipisah dari jaringan ikat fibrous, terjadinya celah, tidak
berhubungan dengan epidermis; (2) Desmoplastik trichoepithelioma, terlihat bagian
sentral dari tumor basaliod yang membentuk mikrokistik berisi massa keratin tidak
sampai ke dermis; dan (3) Microcystic adnexa carcinoma, dengan gambaran
mikrokistik, bangian sentral penuh berisi keratin pada bagian superfisial, untaian
sel-sel tumor basaloid dan sel epitel squoamous, pada sitologi gambaran inti sel tanpa
atypia dan mitosis.27
2.3.8 Penatalaksanaan
Terdapat prinsip dasar pengobatan KSB yaitu: (1) Eradikasi tumor; (2)
Mempertahankan fungsi jaringan; (3) Menciptakan hasil kosmetik yang baik,
Universitas Sumatera Utara
32
beberapa penatalaksanaan untuk KSB, diantaranya adalah bedah eksisi, kuretasi,
kauter, radioterapi, topikal, sitostatik dan imunomodulator.20
Pengobatan harus disesuaikan dengan jenis tumor, letak tumor, usia dan
kesehatan umum pasien. Secara umum, pengobatan eksisi, dengan ukuran lesi 0,5 cm
di sekitar kulit normal, merupakan pilihan pengobatan untuk tumor kistik dan noduler
yang tersebar pada pasien berusia di atas 60 tahun.19
Teknik pembedahan mikrografi Mohs sangat efektif; teknik ini mencakup
pemeriksaan histologi pada semua jaringan yang dieksisi selama operasi. Teknik
pembedahan Mohs juga menjadi pilihan pengobatan untuk tumor berukuran besar (>1
cm) dan tumor pada tempat yang penting secara kosmetik, seperti hidung, dan tumor
pada daerah anatomi tertentu, seperti kantus bagian dalam dan lipatan nasolabia.20
Radioterapi juga efektif; tetapi jarang digunakan untuk lesi yang didiagnosa
dengan biopsi pada pasien-pasien di bawah 70 tahun, tetapi radioterapi ini pada saat
pembedahan dikontra indikasikan. Cryotherapy, kuret dan kauter dan terapi
fotodinamik kadang-kadang berguna untuk lesi superfisial. Terkadang pengobatan
paliatif dengan kuret dan kauter lebih disukai untuk pengobatan KSB yang agresif
untuk pasien berusia lanjut dengan kesehatan umum yang buruk.20
Kuret dan kauter terkadang digunakan untuk lesi pada badan atau ekstremitas
atas. Bedah cryo digunakan untuk lesi superficial yang banyak contohnya pada
tubuh.14 Tingkat kesembuhan 5 tahun untuk semua jenis karsinoma sel basal
melebihi 95%, tetapi pemeriksaan rutin diperlukan untuk mendeteksi kekambuhan
lokal saat tumor masih kecil dan berulang.19
Universitas Sumatera Utara
33
Salep 5-fluorouracil topikal dan krim imiquimod digunakan untuk KSB
superfisial, 5 kali dalam seminggu, selama 6 minggu, merupakan pengobatan yang
efektif, tidak menimbulkan jaringan parut, tetapi cukup memakan waktu dan mungkin
tidak membuang semua jaringan tumor secara radikal. Imiquimod memerlukan
kepatuhan pasien dalam pemberian obat. Imiquimod baik terutama untuk individu
berusia muda yang tidak ingin menimbulkan jaringan parut.33
2.3.9 Prognosis dan Faktor Prediktif
KSB merupakan tumor invasif lokal dan jarang metastasis, angka morbiditas
meningkat dengan tumor invasif dalam, yang menyebar ke jaringan dalam sampai ke
tulang, mengikuti bagian yang bergabung terutama pada wajah, dimana tumor
mengikuti saraf-saraf menuju tulang. Angka morbiditas selalu meningkat pada tumor
yang lambat penanganannya.5
Ada bebarapa faktor yang mempengaruhi kekambuha/rekurensi karsinoma sel
basal terutama pada sub tipe mikronodular, morfoik, infiltratif, salah satunya
kemungkinan batas sayatan yang diabaikan. Kemungkinan BCNS terjadi pada anakanak yang menderita KSB. Keluarga yang diskrining menunjukkan adanya mutasi
gen PTCH1 berisiko terjadinya KSB. tampilan protein BCL-2 yang rendah telah
ditemukan pada KSB rekuren subtipe sklerosis/morfoik, infiltrative dibandingkan
subtipe nodular dan superfisial. Kekambuhan KSB lebih sering pada lesi di hidung
dan lipatan nasolabia, dimana keduanya menjadi satu bagian oleh karena itu sulit
menentukan batas pada daerah ini. Tumor yang kambuh setelah radioterapi biasanya
Universitas Sumatera Utara
34
agresif. Jarak ke batas reseksi terdekat merupakan alat prediksi penting dalam
menentukan kekambuhan KSB.5
2.4. EGFR dan BCL-2
2.4.1 EGFR
EGFR (epidermal growth factor reseptor) dan ligannya merupakan molekulmolekul sinyaling dalam sel, dalam berbagai fungsi seluler, antara lain proliferasi,
diferensiasi, motilitas dan pertahanan sel, serta pertumbuhan jaringan. EGFR adalah
glikoprotein yang merupakan reseptor bagi EGF yang berfungsi mempercepat
fosforilasi beberapa protein membran endogen (Gambar2.20. EGFR signaling cascade).
EGFR adalah suatu tyrosine protein kinase. Molekul EGFR memiliki 3 regio, regio
pertama berupa tonjolan di luar sel yang mengandung tempat berikatan dengan EGF,
regio kedua tertanam dalam membran, dan regio ketiga berupa tonjolan ke dalam
sitoplasma di dalam sel. EGF juga mempengaruhi proliferasi dan defferensiasi sel
pada sel-sel epitel dan non epitel. Gen EGFR terdiri dari 28 exon dan berukuran
sekitar 200kb. Lokasi gen EGFR manusia terletak pada kromosom 7p12.3-p12.1.24,37
Universitas Sumatera Utara
35
Gambar 2.20. EGFR signaling cascade.37
Beberapa penelitian yang dilakukan untuk mengetahui angka rekuren KSB
serta dasar terapinya. EGFR (epidermal growth factor reseptor) dan BCL-2 adalah
contoh protein
yang diteliti dalam KSB. Hasil penelitian Selim, et al (2009)
mengenai ekspersi EGFR dan BCL-2 bermakna pada tumor karsinoma sel basal
rekuren dibandingkan tumor tidak rekuren dimana p-value EGFR < 0.022 dan BCL-2
bermakna pada tumor KSB tidak rekuren dibanding tumor rekuren dengan p-value
BCL-2 < 0,001, penelitian ini juga mendapatkan perbedaan antara kelompok rekuren
dan non rekuren. Sebagian besar tumor (52,5%) pada kelompok rekuren, dan (66,7%)
pada kelompok non rekuren ini adalah tipe nodulo-ulceratif secara klinik, dan (50%)
pada kelompok rekuren dan (58,3%) pada kelompok non rekuren adalah tipe solid
(secara histologi). Pada KSB rekuren ekspresi EGFR ditemukan kuat (37,5%) dan
moderat (62,5%). Pada non rekuren ekspresi kuat (8,33%), moderat (33,33%), lemah
(58,33%).Tingkat ekspresi EGFR terdektesi pada kelompok rekuren lebih kuat dari
pada kelompok non rekuren.24
Universitas Sumatera Utara
36
Laju pertumbuhan pada lesi noeplastik sering ditentukan oleh peningkatan
fraksi sel yang berproliferasi dan peningkatan dalam laju apoptosis. Sehingga jelas
pada KSB adanya ketidakseimbangan antara proliferasi dan apoptosis bisa menjadi
progresif. Ekspresi EGFR kuat berkorelasi dengan prognostik yang buruk dan
peningkatan risiko rekurensi penyakit. Pada studi lainnya dilaporkan mengenai
peningkatan ekspresi EGFR bernilai prognostik pada berbagai kanker lainnya
termaksud kanker ovarium, kolon, paru, endometrium, dan kandung kemih
sedangkan pada KSB yang menyebabkan berkembangnya terapi target dalam
KSB.24,37
Penelitian lain seperti Yerebakan, et al. (2003) EGFR pada 26 kasus karsinoma
sel basal dimana terdiri 2 kelompok yaitu 14 kasus kelompok yang rekuren, dan 12
kasus kelompok tidak rekuren, diperoleh hasil EGFR terekspresi kuat 57% pada
tumor yang rekuren dan 8,3% pada tumor yang tidak rekuren.38 Berbeda halnya
dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh Dargaud, et al. (2008) ekspresi EGFR
pada 40 kasus KSB terdiri dari dua kelompok yaitu kelompok yang rekuren 20 kasus
dan kelompok yang tidak rekuren 20 kasus. Pada hasil penelitian tidak di temukan
hubungan yang signifikan antara kedua kelompok, dimana pvalue > 0,005.39
Penelitian lain seperti Rosell, et al. (2009) menemukan bahwa terdapat mutasi
EGFR pada 16,6% penderita non-small cell lung cancer di spanyol, lebih sering
dijumpai pada perempuan (69,7%), penderita tidak merokok (66,6%) dan pada
penderita dengan adenokarsinoma (80,9%). Seike, et al. (2009) juga menemukan
bahwa mutasi EGFR lebih sering dijumpai pada penderita lung cancer yang bukan
perokok dibanding perokok.37
Universitas Sumatera Utara
37
EGFR diperlukan dalam pertumbuhan kulit. Beberapa penulis menyatakan
bahwa EGFR berfungsi sebagai survival factors dalam transformasi onkogenik dan
memberi nilai dalam intervensi terapeutik.24,37 Rubin, et al. (2006) menyatakan
constitutive expression dari the sonic hedgehog pathway dalam sel-sel KSB
berhubungan dengan meningkatnya fosforilasi EGFR, dan sonic-hedgehog yang
menginduksi infiltrasi matriks seluler merupakan proses yang tergantung pada EGFR
dan dapat dipergunakan untuk mengevaluasi terapi anti-EGFR pada KSB stadium
lanjut.37 Terapi target menggunakan hedgehog pathway dan EGFR inhibitor
menunjukkan peran penting dalam terapi orbital dan periocular basal cell carcinoma.
Terapi target tersebut sesuai bagi penderita KSB yang tidak dapat dilakukan dengan
terapi bedah.38
Gambar 2.21. diagram EGFR dalam terapi KSB. 40
Universitas Sumatera Utara
38
2.4.2 BCL-2
Gen BCL-2( B-cell leukemia/lymphoma 2) terletak pada kromosom 18.
BCL-2 di kenal sebagai gen anti apoptotik merupakan suatu protein membran
inner mitochondrial dengan berat molekul 25 kDa, berfungsi memperpanjang
ketahanan sel tanpa suatu promosi proliferasi sel (Gambar 2.22.dan Gambar 2.23
Diagram peranan gen BCL-2 dalam apoptosis). Transkripsi gen BCL-2 terdiri dari
3 varian mRNA, yang ditranslasikan menjasi 2 protein yaitu BCL-2 alpha terdiri
dari 239 asam amino dan BCL-2 beta terdiri dari 205 asam amino. BCL-2
diekspresikan secara normal pada sel limfosit B di mantle zone dan marginal
zone, juga oleh banyak sel T.27
Gambar 2.22. Diagram peranan gen BCL-2 dalam apoptosis. 36
Universitas Sumatera Utara
39
Gambar 2.23. Diagram peranan BCL-2.36
BCL-2 mengalami overekspresi pada follicular lymphoma (70-95%) dan
diffuse large B cell lymphoma (20%). BCL-2 juga diekspresikan pada sel epitel
normal payudara, sering positif pada karsinoma payudara.27 BCL-2 adalah gen
anti apoptotik, meningkatkan kelangsungan hidup sel tanpa peningkatan
proliferasi sel. Pertahanan pertumbuhan sel tumor yang menunjukkan
kecenderungan rekuren.24-25,28 Sedikit pengecualian ekspresi BCL-2 yang kuat
terkait dengan hasil yang baik pada tumor epitel, dimana ekspresi BCL-2
berlawanan dengan overekspresi p53 mutan.25-27 BCL-2 terwarnai dengan
gambaran difus pada KSB, sedangkan pada trikoepitelioma sel-sel yang terwarnai
hanya pada lapisan luar saja.27 Perbedaan ekspresi BCL-2 pada subtipe
histopatologik jinak dan ganas, menyatakan bahwa ekspresi BCL-2 pada KSB
Universitas Sumatera Utara
40
kemungkinan memegang peranan penting dalam patogenesis dan prilaku
biologik. Ekspresi BCL-2 yang dominan menunjukkan penghambatan yang
signifikan atas pertumbuhan sel yang menyebabkan laju pertumbuhan lambat dari
KSB merupakan manifestasi dari kelangsungan hidup sel yang diperpanjang
bukan aktifitas proliferasi yang meningkat. Sehingga ekspresi BCL-2 kuat
ternyata berhubungan dengan pertumbuhan tumor yang lambat, dan ekspresi
BCL-2 lemah berhubungan dengan akumulasi sel-sel neoplastik yang berasal dari
sel-sel basal primitif dan pola pertumbuhan yang agresif. Oleh karena itu skor
BCL-2 lemah muncul sebagai prediktor dari agresif.24,26
Menurut penelitian Claudia, et al. (2011), ekspresi BCL-2 pada KSB,
superfisial, nodular, KSB sklerosing, ekspresi BCL-2 sangat signifikan pada
subtipe superfisial dan nodular. Sementara KSB tipe superfisial dan nodular
adalah tumor dengan pertumbuhan lambat mengekspresikan BCL-2 kuat,
sedangkan KSB KSB sklerosing adalah tumor infiltratif, desmoplastik
mengekspresikan BCL-2 lemah. Adanya perbedaan ekspresi BCL-2 pada berbagai
subtipe klinikopatologik dari KSB menunjukkan meskipun tumor ini dari asal
yang sama yaitu dari sel basal primitif dan mempunyai potensi terbatas untuk
metastasis, namun tumor ini membentuk kelompok tumor heterogen yang berbeda
secara signifikan dalam perilaku histologi dan biologi.25 Hasil yang berbeda ini
juga berhubungan dengan ketikseragaman klasifikasi histologi. Banyak klasifikasi
histopatologi KSB dibuat berdasarkan pada pola pertumbuhan histologi dan status
diferensiasinya.24
Universitas Sumatera Utara
41
Hasil penelitian yang dilakukan oleh Selim, et al. (2009), ekspresi BCL-2
terekspresi pada sitoplasma yang positif pada semua tipe KSB namun ekspresi
kuat hanya didapat pada kelompok non rekuren dan ekspresi lemah pada
kelompok rekuren. Pernyataan tersebut sesuai dengan penelitian yang dilakukan
oleh crowson, et al. Dalam semua jaringan epitel keberadaan BCL-2 dalam selsel basal tetapi tidak dalam sel-sel berdifferensiasi yang lebih superfisial, ini
menunjukkan bahwa lokalisasi sitoarsitektural BCL-2 ini mungkin penting untuk
pemeliharaan kompartemen stem cell dalam setiap jaringan yang mengalami
perubahan sendiri secara kontinu yang melibatkan proses apoptosis dengan
mencegah akumulasi sel-sel yang berdeferensiasi.24
Menurut penelitian Puizina, et al. (2008), menemukan adanya ekspresi
BCL-2 pada KSB, SCC, aktinik keratosis, dan seborroik keratosis. BCL-2
terekpresi kuat pada KSB terutama pada tipe solid, adenoid dan kistik, ekpresi
lemah pada subtipe morfea. Sementara pada jenis skuamous hanya terekspresi
pada bagian sel basal, pada diferensiasi skuamous negatif. Tipe superfisial,
nodular merupakan jenis yang tidak rekuren, sehingga ekspresi BCL-2 tertampil
kuat, sementara tipe infiltratif ekspresi BCL-2 tertampil lemah.26,28 KSB non
agresif mengekspresikan lebih banyak BCL-2 dari pada KSB agresif.24
Universitas Sumatera Utara
42
2.5 Kerangka Teori
Faktor Individu
Kulit Terang
Usia Lebih Tua
Laki-laki
Pasca Radiasi
Paparan Sinar UV
Paparan Terapi
Radiasi
Paparan Bahan
Kimia
Lesi Pendahulu
Xeroderma Pigmentosum
Sindrom Gorlin
Kanker Kulit sebelumnya
SEL BASAL NORMAL
Mutasi Genetik
PTCHED
p53
Karsinoma Sel Basal
Aktivasi EGFR
Phosporilasi
P13K, AKT,
mTOR
Aktivasi
BCL-2↓
EGF
Aktivasi
BCL-2↑
Pro apoptotik
Bax, Bak
Proliferasi ↑↑
( cycle cell arrest -)
Anti Apoptosis
↓↓
Anti Apoptosis
↑↑
KSB rekuren
Universitas Sumatera Utara
43
2.6. Kerangka konsep
FAKTOR
RISIKO
SEL BASAL
NORMAL
MUTASI
KARSINOMA
SEL BASAL
GEN
SUBTIPE
HISTOPATOLOGI
EKSPRESI
BCL-2 ↓↓
EKSPRESI
EGFR ↑↑
KSB
Rekuren
Keterangan
KSB = karsinoma sel basal
= Trend/ kecenderungan menjadi KSB rekuren.
Universitas Sumatera Utara