Kombinasi Dosis Tetap Amlodipine-Atorvastatin Untuk

KOMBINASI DOSIS TETAP AMLODIPINE-ATORVASTATIN
UNTUK PREVENSI PENYAKIT KARDIOVASKULER DAN
PENGOBATAN HIPERTENSI DAN DISLIPIDEMIA
Prof.Dr.dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2009
Abstrak
Amlodipin/atorvastatin (caduet) adalah kombinasi dosis tunggal perhari dari
amlodipin yang berfungsi sebagai dihidropyridine calcium chanel antagonist dan
HMG-CoA reduktase inhibitor atorvastatin. Di eropa, kombinasi ini diindikasikan
untuk mencegah kejadian kardiovaskular pada pasien hipertensi dengan tiga faktor
resiko kardiovaskular, di Amerika Serikat, obat tersebut diindikasikan untuk
penanganan hipertensi dan dislipidemia pada pasien dengan pengobatan
atorvastatin dan amlodipin secara sendiri-sendiri.
Pada percobaan klinis, dosis kombinasi dari amlodipin/atorvastatin efektif
mengendalikan dua faktor resiko penting secara simultan pada pasien hipertensi
dengan resiko penyakit kardiovaskular atau pada pasien dengan hipertensi dan
dislipidemi a . K ombinasi ini efeknya sama dengan pemberian amlodipin dan
atorvastatin secara sendiri-sendiri. Amlodipin/atorvastatin ini umumnya mudah
ditoleransi, dengan profile tolerabilitas yang sama pada pemberian sendiri-sendiri.
Dibandingkan dengan pemberian secara sendiri-sendiri, kenyamanan pemberian
secara kombinasi dari amlodipin/ atorvastatin mempunyai potensi untuk
meningkatkan kepatuhan pasien dan pengendalian dan resiko penyakit
kardiovaskular pada pasien yang dipilih, dimana meningkatkan outcome.
Abstract
Amlodipine/atorvastatin (Caduet) is a once-daily fixed-dose combination of
the dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine and the HMG-CoA
reductase inhibitor atorvastatin. In Europe, the combination is indicated for the
prevention of cardiovascular events in hypertensive patients with three concomitant
cardiovascular risk factors and, in the US, it is indicated for the management of
hypertension and dyslipidemia in patients for whom treatment with both agents is
appropriate.
In clinical trials, the fixed-dose combination of amlodipine/atorvastatin
effectively managed two important risk factors simultaneously in hypertensive
patients at risk of cardiovascular disease or in those with concomitant hypertension
and dyslipidemia. The combination is bioequivalent to amlodipine and atorvastatin
given alone and does not modify the efficacy of either single agent.
Amlodipine/atorvastatin is generally well tolerated, with a tolerability profile
consistent with that of each single agent. Compared with the coadministration of
each single agent, the convenience of single-agent, amlodipine/atorvastatin has the
potential to improve patient adherence and the management of cardiovascular risk
in selected patients, thereby improving clinical outcomes.
1
Farmakologik
Amlodipin a d a l a h dihidropyridine
calcium
chanel
antagonist yang
menghambat masuknya kalsium ekstraseluler menuju otot polos pembuluh darah
melalui blokade dari kalsium tipe L yang menyebabkan relaksasi dari otot pembuluh
darah yang menyebabkan penurunan tekanan darah. Atorvastatin adalah
HMG-CoA reduktase inhibitor yang merangkai formasi asam melanovic, yang
mempengaruhi penurunan formasi lemak dan menigkatkan pengeluaran LDL
kolesterol dan plasma. Kombinasi dan pemberian amlodipin dan atorvastatin
mungkin mempunyai efek menurunkan formasi plak atherosklerosis dan beberapa
marker molekular dan fungsi endotelial.
Pemberian kombinasi dari amlodipin/atorvastatin tablet tidak mempengaruhi
tingkat absorpsi dari kedua obat. Pemberian amlodipin peroral, puncak konsentrasi
dalam plasma dicapai 6-12 jam. Amlodipin yang melewati metabolisme hepar
mempunyai waktu paruh eliminasi 30-50 jam. Atorvastatin peroral sangat cepat
diabsorpsi, dengan puncak konsentrasi dalam plasma sekitar 1-2 jam. Atorvastatin
dimetabolisme menjadi derivat ortho dan para hydroxylated yang aktif, dimana
sama potennya dengan obat utama in vitro. Metabolit aktifnya hanya sekitar 70%
yang dapat menurunkan lemak dalam plasma. Sitokrom p450 3A4 mempunyai
peran dalam metabolisme dari atorvastatin. Obat Utama dan metabolitnya melewati
metabolisme di hepar, dengan waktu paruh sebesar 14 jam dan 20-30 jam.
Efek terapi
Pada pasien hipertensi dengan kadar LDL-C sedang atau dibawah sedang
pada ASCOT-LLA, secara signifikan menurunkan kejadian nonfatal myocardial
infarction atau penyakit jantung koroner yang fatal pada pemberian acak
atorvastatin dengan regimen antihipertensi dibandingkan dengan penberian acak
placebo ditambah regimen antihipertensi. Dengan penggunakan analisa data
faktorial prespektif 2x2 dari ASCOT-LLA, resiko terjadinya nonfatal myocardial
infarction atau penyakit jantung koroner yang fatal menjadi turun secara signifikan
pada pasien yang menerima pengobatan atorvastatin dan amlodipin dibandingkan
dengan pemberian atorvastatin ditambah antihipertensi.
2
Amlodipine plus atorvastatin dosis tunggal menunjukkan keberhasilan yang
tinggi sebagai antihipertensi dan menurunkan lemak daripada pemberian
atorvastatin sendiri maupun amlodipin secara tunggal, pada penelitian dua
pengambilan acak, double-blind, pengontrolan placebo, multicenter pada pasien
dengan hipertensi dan dislipidemia. Pada satu kasus, setelah 8 minggu terapi,
persentasi penurunan dan tekanan darah dan kadar LDL-C dari pasien yang
menerima pengobatan amlodipin 5 mg plus atorvastatin 10 mg, amlodipine 5 mg
plus placebo, atorvastatin 10 mg plus placebo dan hanya placebo saja adalah
45,5%, 8,3%. 28,3% dan 3,5%. Setelah 12 minggu terapi, tujuan pengobatan
tercapai pada pemberian dosis kombinasi yang beragam, presentasinya sebesar
67,1%.
Pada
pemberian
terapi
untuk
mencapai
tujuan
pada
penelitian
nonkomparatif, prospektif, multicenter pada pasien hipertensi dengan dislipidemia,
persentase pencapaian tujuan penurunan dari tekanan darah dan kadar LDL-C
setelah 14-16 minggu terapi dengan 8 macam dosis kombinasi tablet sekitar 50,6%
sampai 62,9%. Pada analisa two prospective subgrup, proporsi pasien dengan
diabetes yang mencapai tujuan pengobatan presentasenya sebesar 28,6% dan
43,6%, dan pada pasien dengan metabolik sindrom presentasenya 45,5% dan
55,3%.
Tolerabilitas
Kombinasi dosis tetap dan amlodipin/atorvastatin pada umumnya sangat
mudah diterima pada pasien hipertensi dengan atau tidak bersamaan dengan
dislipidemia, dengan profil tolerabilitas yang sama pada pemberian kedua obat
tersebut secara sendiri-sendiri. Pada percobaan klinis, efek samping yang paling
sering dari pemberian obat baik secara kombinasi atau pada pemberian secara
sendiri-sendiri adalah edema, myalgia, dan sinusitis. Umumnya efek samping
hanya ringan sampai sedang. Pada penelitian lebih lanjut, pemutusan pemakaian
obat dengan berbagai alasan presentasenya adalah 7.7% pada pemberian
amlodipin 5 mg plus atorvastatin 10 mg, 7,0% amlodipin 5 mg, 7,5% atorvastatin 10
mg, 9,6% pada placebo.
3
1. Pendahuluan
Penyakit kardiovaskular (CVD, Cardiovaskular Disease) adalah penyebab
terbanyak kematian di dunia. Di amerika Serikat, satu dari tiga orang terkena CVD
ini. Biaya penanganan yang terkait dengan kondisi penyakit kardiovaskular ini pada
tahun 2007 di Amerika Sekitar $US 431,8 juta.
Faktor resiko dari penyakit kardiovaskular ini sangat beragam. Contohnya,
pada penelitian retrospektif dari populasi masyarakat (kebanyakan laki-Iaki) di
Amerika Serikat, 30,7% mempunyai hipertensi dan dislipidemia. Selanjutnya, pada
penelitian klinis telah menunjukkan hubungan antara hipertensi dan penyakit
metabolik lainnya yang berhubungan dengan faktor resiko penyakit kardiovaskular,
dan penelitian lainnya memperkirakan lebih dari setengah populasi orang yang
terkena hipertensi juga mempunyai dislipidemia. Faktor resiko CVD (hipertensi dan
dislipidemia) yang lebih dari satu meningkatkan te~adinya CVD jauh lebih besar
daripada hanya satu. Jadi, strategi pengobatan individu harus berdasarkan faktor
resiko yang dimiliki setiap individu.
Meskipun tujuan pengobatan hipertensi dan dislipidemia telah dijelaskan
dalam panduan pengobatan, kontrol dari faktor resiko belum memuaskan.
Contohnya, data epidemiologi di Amerika Serikat pada tahun 2000 mengindikasikan
bahwa <5% dari pasien yang bersamaan mempunyai hipertensi dan dislipidemia
dimana mencapai tujuan pada kedua kondisi ini. Kejelasan dari keadaan ini sangat
kurang, hal ini berkaitan dengan tingkat kepatuhan pasien. Konsumsi obat yang
banyak dapat dihubungkan dengan tingkat kepatuhan pasien yang jelek, dan
penggunaan dosis kombinasi mungkin akan meningkatkan kepatuhan dengan
mengurangi obat yang diminum.
Kombinasi tunggal dari Amlodipin/atorvastatin (caduet) adalah kombinasi
pertama untuk mengobati faktor resiko dari CVD. Tulisan ini enyajikan gambaran
dari penggunaan dosis kombinasi dan dosis sendiri-sendiri untuk mencegah
terjadinya CVD pada pasien yang memiliki faktor resiko hipertensi dan dislipidemia.
4
2. Farmakologi Obat
2.1. Amlodipin
Setelah melewati fase oral, konsentrasi maksimal amlopdipin dicapai dalam
6-12 hari dan bioavailibilitas diperkirakan dalam rentang 64-90%. Tepatnya 93%
dari obat terikat protein. dan konsentrasi plasma dicapai dalam 78 hari tergantung
dari dosis harian. Waktu paruh amlodipin 30-50 jam.
2.2. Atorvastatin
Menurut jalur oral dosis terapi dari artovastatin, obat ini cepat sekali diserap,
dengan konsentrasi maksimal dalam plasma sekitar 1-2 jam. Menaikkan dosis
dapat meningkatkan bioavailability dari obat ini sekitar 14% dan terikat pada protein
sekitar 98%. Atorvastatin dimetabolisme dengan mengaktifkan derivat ortho dan
parahidroxylate, dimana efeknya sama dengan obat pokoknya secara invitro. Ada
sekitar 70% metabolit aktif dari aktivitas sirkulasi HMG CoA reduktase-inhibitor.
Sitokrom p450 ikut terlibat dalam metabolisme atorvastatin. Dosis ulangan dari
atorvastatin tidak menimbulkan penumpukan obat dalam darah. Obat dasar dan
metabolitnya mengalami metabolisme di hepar. Waktu paruh plasma obat dasarnya
sekitar 14 jam dan waktu paruh metabolitnya sekitar 20-30 jam.
2.3. Amlodipin/Atorvastatin
Farmakokinetik amlodipin dan atorvastatin baik pemberian satu per satu
ataupun kombinasi secara peoral, disimpulkan dalam tabel 1.
5
Tabel 1. Efek farmakodinamik dari amlodipine (AML), atorvastatin (ATO), dan
kombinasinya terhadap fungsi endotel da plak aterosklerosis (Mc. Keage,
K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
Penurunan 16% pada grup atorvastatin yang ditambah pengobatan dasar atenolol
(tabel 2). Perbedaan dari pengurangan resiko antara masing-masing grup
bermakna signifikan secara statistik (p=0,025 untuk heterogenitas).
Resiko relatif dari kejadian total kardiavaskular dan prosedur juga dikurangi
secara lebih signifikan dengan atorvastatin dan amlodipine kombinasi daripada
dengan artovastatin dan atenolol (tabel 2) tapi perbedaan ini tidak signifikan oleh
karena heterogenitas.
6
Tabel 2. Kategori resiko kardiovaskuler dari studi amlodipine/atorvastatin (Mc.
Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
Kadar total LDL-c lebih rendah dengan atorvastatin tidak berbeda dengan
pemberian antara amlodipin saja atau atenolol saja. Selanjutnya, tidak ada
tambahan pengurangan tekanan darah dengan pemberian atorvastatin atau
placebo dengan antihipertensi agen yang lain.
Kecepatan dari absorpsi kedua obat ini setelah di gabungkan menjadi dosis
tunggal sama hasilnya dengan pemberian obat dengan satu-satu pada pemberian
acak pada sukarelawan yang sehat dengan menggunakan studi crossover.
Parameter farmakokinetik dari dosis tunggal pemberian kepada sukarelawan
yang memakan lemak kadar tinggi dengan dosis tunggal 10 mg/80 mg, tidak
merubah farmakokinetic amlodipin, tetapi kecepatan absorpsi atorvastatin
terkurangi. Puncak pembersihan atorvastatin dengan makan ratarata lebih rendah
daripada saat kondisi puasa dan puncak pembersihan rata-rata sekitar 1 jam
lamanya.
7
2.4. Interaksi Obat
Tidak ada penelitian yang menunjukkan secara signifikan bahwa terjadi
interaksi obat yang ditemukan ketika amlodipine diberikan bersamaan dengan obat
lainnya.
Seperti pada HMG CoA redukdase-inhibitor lainnya, ketika atorvastatin
digunakan bersamaan dengan cyclosporin, derivat fibric acid, niacin, erythromycin
atau azole anti jamur, resiko terjadinya myopathy meningkat. Konsentrasi plasma
dari atorvastatin meningkat sampai 40% ketika digunakan bersamaan dengan
erythromycin yang dimana berfungsi sebagai inhibitor dari CYP3A4. Konsentrasi
plasma dari atorvastatin menurun ketika obat digunakan bersamaan dengan
antacida tatu dengan colestipol.
3. Efek Terapi
Keberhasilan antihipertensi dari amlodipine dan keberhasilan penurunan
lemak pada atorvastatin telah diketahui dan diteliti sebelumnya. Sedangkan
keberhasilan dan kombinasi obat tersebut telah dievaluasi pada pasien dewasa
pada beberapa percobaan, 4 dipublikasikan penuh sedangkan data yang lain
dipublikasikan lewat poster dan abstrak.
A2x2 analisis data faktorial dari pengambilan data secara acak, double blind,
ASCOT-LLA multicenter membandingkan keberhasilan dari amlodipin dan
atorvastatin dengan placebo dalam waktu lebih dari 3,3 tahun.
Dalam ASCOT-LLA, pasien usia 40-79 tahun dengan Hipertensi tidak
terkontrol lainnya (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 160 mmHg,
Tekanan Darah Diastolik
100 mmHg, atau keduanya) atau diobati tapi
Hipertensinya tidak terkontrol (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 140
mmHg, Tekanan Darah Diastolik
kolesterol
90 mmHg atau keduanya) dan konsentrasi total
250 mg/dl memenuhi syarat inklusi. Sebagai tambahan, pasien
diharapkan mempunyai
3 dari faktor resiko tersebut ini : merokok, hipertrofi
ventrikel kiri, abnormalitas ECG, riwayat penyakit jantung kronis di keluarga, usia
55 tahun, mikroalbuminuria/proteinuria, DM yang tidak tergantung kepada insulin,
penyakit vaskuler perifer, riwayat CVA, jenis kelamin laki-Iaki, dan kolesterol total
plasma: rasio HDL/C
6. Kriteria eksklusi meliputi riwayat miokard infark
8
sebelumnya, serangan stroke yang terjadi selama 3 bulan sebelumnya, gagal
jantung, dalam pengobatan angina, atau TG puasa > 175 mg/dl.
Semua ujicoba lain yang didiskusikan pada bagian ini mengambil
pasien-pasien dengan hipertensi yang bersamaan dengan dislipidemia. Pada 5
studi (AVALON, RESPOND, CAPABLE, GEMINI, GEMINI-ALAA), diagnosa Pada
studi JEWEL, yang terdiri dari 2 ujicoba yang sama, satu di UK dan Kanada (JEWEL
I) dan satu di Eropa (JEWEL II), diagnosa berdasar pada pedoman pemerintah
Iokal.
T ambahan antihipertensi atau terapi pengaturan lemak dibedakan dari studi
medikasi yang tidak diijinkan dalam bentuk studi double-blind dan pasien yang
meminum banyak obat pada keseluruhan melengkapi periode pengeluaran 2-6
minggu atau periode penurunan dosis/pengeluaran
antihipertensi yang sebelumnya dan
3 minggu untuk terapi
6 minggu untuk terapi penurunan kadar
lemak yang sebelumnya. Ketika berada pada studi nonkomparatif, pasien
diperbolehkan untuk mendapat amlodipine/atorvastatin sebagai tambahan terapi
dengan pengobatan antihipertensi noncalcium chanel blocker (sepanjang regimen
dosis tetap stabil) dan walaupun mereka tidak diperbolehkan mendapat pengobatan
tambahan pengatur kadar lemak, dosis atorvastatin pada kombinasi dosis yang
tetap dapat ditingkatkan jika ada indikasi.
Pada screening, pasien dikategorikan menurut level resiko kardiovaskuler
mereka berdasar pada adanya faktor resiko tambahan, dan target pengobatan yang
telah diatur (tabel 1). Tujuan akhir efikasi primer pada seluruh studi kecuali untuk
studi RESPOND merupakan proporsi pasien yang mencapai target tekanan darah
dan LDL-C pada akhir studi. Target ini berdasar pada target tekanan darah JNC dan
NCEP ATP III LDL-C atau pada studi JEWEL, pada target spesifik negara (tabel 1).
Pada studi RESPOND, tujuan akhir primer adalah perubahan dari tekanan darah
sistolik dan level LDL-C dasar. Tujuan akhir efikasi sekunder meliputi proporsi
pasien yang mencapai target individual tekanan darah stau LDL-C mereka,
absolute atau perubahan prosentase tekanan darah dan kadar lemak, dan
perubahan dari skor resiko Farmingham CHD.
Dimana didapatkan, pasien dengan usia 18 sampai 80 tahun (mean 55-81).
Kriteria eksklusi meliputi perbaikan fungsi hati atau ginjal, atau riwayat MI sekarang,
9
stroke, angina, intervensi intrakoroner, gagal jantung kongestif, atau kardiomiopati.
Pada studi nonkomparatif, pasien juga dikeluarkan jika tekanan darah terkontrol
dengan baik tetapi level LDL-C mereka dapat dikontrol atau tidak terkontrol.
3.1 Perbandingan dengan plasebo atau terapi agen tunggal
3.1.1. ASCOT-LLA 2 x 2 analisis faktorial
Analisis faktoriai 2 x 2 dari ASCOT-LLA (n = 10305) mengevaluasi data dari
pasien yang menerima atorvastatin 10 mg satu kali sehari atau plasebo sebagai
tambahan pada regimen antihipertensi mereka, yang terdiri dari amlodipine dengan
perindopril sesuai yang dibutuhkan, atau atenolol dengan bendroflumethiazide
sesuai yang diperlukan. Hasil disajikan dalam tabel 2. Pada ASCOT-LLA, resiko
relatif dari nonfatal MI dan fatal CHD berkurang sekitar 36% (rasio kasar 0,79; 95%
CI 0,69, 0,90; p=0,0005) pada grup yang menerima atorvastatin ditambah dengan
regimen antihipertensi yang lain dibandingkan dengan grup yang menerima
plasebo yang ditambah dengan regimen antihipertensi yang lain. Akan tetapi 2 x 2
analisis faktorial menunjukkan penurunan 53% pada resiko relatif dari tujuan akhir
dari nonfatal MI atau fatal CHD pada grup atorvastatin ditambah pengobatan dasar
amlodipine.
3.1.2. Avalon
Percobaan multicenter avalon dibagi menjadi tiga periode. Periode 8 minggu
pertama diacak, Double-blind, double-dumny, fase kontrol placebo dengan pasien
(n=847) mendapat amlodipin 5 mg, atovastatin 10 mg, amlodipine 5
mg+atorvastatin 10mg, atau placebo satu kali perhari. Kemudian diikuti dengan
single-blind, fase 8 minggu dengan pemberian sekali sehari amlodipine 5
mg+atorvastatin 10 mg. Fase 3 non-blind, periode 12 minggu dimana dosis 2 obat
dititrasi untuk mendapatkan LDL-C dan target tekanan darah. Kebanyakan pasien
paling tidak mempunyai faktor resiko pada hipertensi dan dislipidemia (94%),
kebanyakan pasien dikategorikan dengan 2 kelompok resiko (tabel 1). 37% pasien
yang menerima pengobatan sebelum diteliti, 26% menerima terapi antihipertensi,
2% menerima terapi penurunan lipid dan 9% menerima keduanya.
Pada akhirnya fase double-blind (minggu 8) pada banyak pasien menerima
10
terapi kombinasi mendapatkan target tekanan darah daripada pasien yang
menerima atorvastatin saja dan banyak pasien yang menerima kombinasi
mendapatkan target LDL-C daripada pasien yang menerima amlodipine saja. Hasil
yang hampir sama secara signifikan banyak pasien yang menerima terapi
kombinasi mendapatkan target tekanan darah dan LDl-C dibandingkan yang
menerima terapi sendiri-sendiri. P ersentase pasien yang mendapatkan target
tekanan darah dan LDL-C, pada akhir fase single-blind (minggu ke-10), dan nonblind (minggu 28) adalah 48,5% dan 67,1%. Pada fase titrasi non-blind ke fase
target, rata-rata dosis perhari amlodipine dan atorvastatin 7,6 mg dan 28,4 mg.
Tabel 3. Hasil analisa dari studi ASCOTT-LLA (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular
Drug, 2008).
Pada evaluasi secondary end points pada minggu ke 8 sistolik dan diastolik
diturunkan lebih signifikan dengan terapi kombinasi daripada hanya dengan
atorvastatin. Rata-rata penurunan tekanan darah sama dengan pasien yang diobati
dengan terapi kombinasi atau hanya amlodipine saja.
LDL-C diturunkan lebih signifikan dengan kombinasi terapi daripada hanya
dengan amlodipine atau placebo. Rata-rata penurunan pada nilai LDL-C adalah
lebih besar pada pasien yang diobati dengan terapi kombinasi daripada yang hanya
menerima atorvastatin. Hasil yang hampir sama pada terapi kombinasi
meningkatkan parameter lipid yang lain (total kolesterol, TG, HDL-C dan lipoprotein
B) lebih daripada atolVastatin saja. Pada akhir fase tiga (minggu 28) rata-rata
perubahan pada parameter lipid secara umum sama dengan semua pengobatan
yang distratifikasikan oleh pengobatan acak.
11
Perbandingan dari penurunan resiko CHD juga diambil dari semua pasien
yang dievaluasi dikategorikan pada kelompok resiko 1 atau 2. Rata-rata
Framingham memperkirakan 10 tahun resiko CHD turun dari 15,9% ke 8,6% pada
minggu ke 8 pada pasien yang menerima terapi kombinasi. Hal lain yang
menurunkan skor Framingham secara signifikan meningkat dengan terapi
kombinasi daripada terapi satu-satu. Pada akhir minggu 28, rata-rata resiko
Framingham skor turun dari 15,1% sampai 6,9%.
3.1.3. Respon
Pada penelitian RESPON, pada pasien hipertensi dengan dislipidemia
secara acak pada 3x5 desain faktorial kepada satu dari 15 perbedaan kelompok
pengobatan yang tidak respek dari dasar resiko untuk penyakit kardiovaskular atau
level LDL-C, amlodipine 5 mg + atorvastatin 10 mg + placebo, atorvastatin 10, 20,
40 atau 80 mg + placebo, satu dari 8 kombinasi pada dosis obatatau pada placebo +
placebo, hampir semua pasien (96,9%) mempunyai paling tidak satu faktor resiko
dengan hipertensi dan dislipidemia. Diabetes atau iskemik heart disease terjadi
pada 15% dan 28% dari pasien perspektif.
Semua 8 amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan tekanan
darah sistolik secara signifikan lebih daripada amlodipin saja hampir sama. Semua
amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan LDL-C lebih cepat daripada
hanya dengan amlodipine. Perbaikan signifikan diobservasi untuk kedua point
terakhir pada semua kelompok resiko kardiovaskular.
Pada analisa resiko, rata-rata Framingham memperkirakan 10 tahun resiko
CHD diturunkan dari nilai dasar 5,8%-18% sampai nilai terakhir 7,3 10,7% pada
kelompok pasien dengan resiko kardiovaskular 1 atau 2.
12
Tabel 4. Hasi studi multisenter Avalon (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
Tabel 5. Hasil dari studi Respond pada pasien dengan hipertensi dan dislipidemi (Mc.
Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
Tabel 6. Hasil studi nonkomparatif dari amlodipine/atorvastatin dosis tetap (Mc. Keage, K.
Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).
13
4. Pertimbangan Farmakoekonomik
Pengobatan dengan satu tablet lebih murah dari terapi 2 tablet. Pada
perbandingan harga yang dilaporkan pada abstrak penelitian, model yang
digunakan adalah pasien yang menderita CHD primer dan stroke lebih dari 4 tahun.
Berdasarkan data dari ASCOT-LLA 2x2 analisis faktorial, pada pasien hipertensi
dengan faktor resiko kardiovaskular 3 tetapi tidak ada indikasi terapi penurunan
lipid. Kepatuhan pasien terhadap pengobatan telah diperkirakan dari klaim farmasi
data dan sistem Medical. Kepatuhan yang tidak adekuat telah diperkirakan
sebanyak 50% dari kepatuhan keseluruhan.
Berdasarkan dari 100.000 pasien termasuk 3.520 orang pada masingmasing
perlakuan pengobatan Iebih dari 4 tahun diperkirakan biaya pengobatan sebesar
$US 6.471 untuk satu tablet terapi, sedangkan untuk dua tablet terapi sebesar $US
7.665. Oleh karena itu, terapi satu tablet lebih efektif dalam hal keefektifan biaya
daripada 2 tablet.
Pada penelitian kedua yang juga berdasarkan modal keputusan data dan
ASCOT-LLA analisis faktorial 2x2, dan juga dilaporkan diabstrak, keefektifan biaya
dari amlodipin plus atorvastatin juga dibandingkan dengan atenolol plus atorvastatin,
atenolol saja, dan amlodipin saja. Keefektifan juga dinilai dari insiden penyakit
kardiovaskular, dan biaya dari insiden tersebut berdasarkan dari sumber penelitian.
Biaya dari obat berdasarkan dari berapa hari mengkonsumsi obat yang diterapkan
lebih dari 3 tahun, dan pasien yang meninggal.
5. Tolerabilitas
Profile tolerabilitas dari amlodipine dan atorvastatin telah dipastikan
sebelumnya, dan pada percobaan klinik dari pengobatan kombinasi, memiliki tipe
yang hampir sama, level keparahan dan insiden yang berkaitan dengan
pengobatan satu-satu sama. Pada beberapa percobaan yang terkontrol dari
amlodipine, efek samping yang paling sering muncul pada pemberian dosis 10 mg
perhari adalah edema dan sakit kepala. Sedangkan atorvastatine efek sampingnya
adalah konstipasi, dispepsia, dan nyeri perut. Pada penelitian selanjutnya efek
samping yang ditemukan pada terapi kombinasi sama dengan pada pemberian
amlodipine dan atorvastatin sendiri-sendiri ataupun placebo.
14
Kombinasi obat ini pada waktu diterapkan ataupun dengan pemberian
sendiri-sendiri pada umumnya dapat diterima oleh tubuh. Edema perifer adalah
efek samping yang sering dilaporkan pada penelitian doubie-blind RESPON.
6. Dosis dan Cara Pemberian
Di Amerika Serikat, kombinasi amlodipin/atorvastatin diindikasikan pada
pasien yang sesuai: amlodipin untuk terapi hipertensi dan penyakit arteri koronaria
(coronary artery disease), dan atorvastatin, sebagai tambahan saran diet, sebagai
pencegahan
pada
hiperkolesterolemia
pasien
primer
beresiko
(familial
CVO,
dan
heterozigot,
sebagai
terapi
pada
familial homozigot, atau
nonfamilial), peningkatan kadar serum trigliserida, dan dislipoproteinemia primer.
Di Eropa, indikasi terapi Amlodipin/Atorvastatin sedikit berbeda. Kombinasi
ini diindikasikan untuk pencegahan kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensi
dengan tiga faktor resiko kardiovaskuler, kadar kolesterol normal atau sedikit
meningkat, tanpa kejadian klinis CHD, dimana penggunaan kombinasi amlodipin
dan dosis rendah atrovastatin dirasa sesuai, sebagaimana direkomendasikan pada
panduan terapi saat ini.
Amlodipin/atorvastatin dapat digunakan untuk mengawali kedua obat, atau
pasien dapat diubah dari terapi obat tunggal dengan satu atau dua obat. Secara
umum, dosis awal kedua obat harus rendah dan dititrasi untuk menyesuaikan
15
kebutuhan
individu
berdasarkan
efikasi
dan
toleransi
kedua
obat.
Amlodipin/atorvastatin dapat dikonsumsi tanpa makan.
Karena kandungan atorvastatin, amlodipin/atorvastatin dikontra- indikasikan
pada pasien dengan penyakit liver aktif atau peningkatan serum transaminase yang
tidak diketahui sebabnya. Pembahasan secara lengkap mengenai indikasi dan
kontraindikasi, the manufacture's prescribing information should be consulted.
7. Kegunaan amlodipin/atorvastatin dalam pencegahan kardiovaskuler dan
terapi hipertensi dan dislipidemia
Tujuan pencegahan CVD secara umum adalah meningkatkan multivariate
risk profile, daripada menterapi satu faktor resiko. Lebih lanjut, penelitian terbaru,
mengindikasikan bahwa semua pasien dengan faktor resiko tinggi CVD perlu
mendapatkan terapi untuk menurunkan lipid meskipun tidak menderita dislipidemia.
Sebagai contoh, pada ASCOT-LLA, pasien hipertensi dengan kadar LDL-C normal
atau sedikit meningkat dan disertai 3 faktor resiko kardiovaskuler diterapi dengan
statin sebagai obat antihipertensi outcome yang lebih baik jika dibandingkan
dengan pasien yang hanya menerima terapi antihipertensi saja, dan saat ini, terapi
statin pada pasien dengan kadar LDL-C yang rendah dikaitkan dengan peningkatan
survival dan ditoleransi dengan baik. Hal yang sarna juga ditemukan pada
penelitian CARDS pada pasien dengan diabetes dan
1 faktor resiko tambahan
tetapi tanpa peningkatan kadar LDL-C, atorvastatin menurunkan resiko CVD lebih
baik daripada plasebo. Panduan gabu~gan da!i European Society of Hypertension
dan
European
Society
of
Cardiology
mengacu
pada
hasil
ini
untuk
merekomendasikan semua pasien hipertensi dengan faktor kardiovaskuler yang
tinggi harus diberikan statin meskipun kadar LDL-C total dan serum tidak
mengalami peningkatan.
Analisa farmakoekonomi berdasarkan data dari ASCOT mengindikasikan
bahwa pemberian kombinasi amlodipin/atorvastatin dosis tetap lebih hemat
daripada pemberian 2 pil, terutama jika kepatuhan pasien ikut diperhitungkan.
Penurunan resiko CVD mencapai "halved" dengan kepatuhan 100% dibandingkan
kepatuhan yang sebenemya pada suatu analisis. Jika peningkatan kepatuhan
pasien yang diindikasikan der.gan amlodipinlatorvastatin pada penelitian CARPE
16
diber1akukan secara luas, hal ini mungkin mampu meningkatkan outcome
kardiovaskular, seperti halnya mengurangi kerugian ekonomi akibat pengobatan
yang tidak adekuat penyakit CHD. Kombinasi dosis tetap dalam menerapi lebih dari
satu faldor resiko sebaiknya juga diikuti. Sebenarnya, terdapat terapi kombinasi lain
yang juga menguntungkan, misalnya statin dan ACE-i mungkin bagus untuk pasien
dengan diabetes. Faktanya, pencegahan dengan bermacam-macam pil termasuk
obat kunci suatu hari mungkin dapat diterapkan, tetapi sesudah ditemukan
evidance yang mendukung.
8. Penutup
Sebagai penutup amlodipin/atorvastatin dosis tetap memberikan hasil yang
convenient dan efektif dalam menangani 2 faldor resiko utama pasien hipertensi
dan dislipidemia. Kombinasi amlodipine dan atorvastatin biequivalen dangan
amlodipin dan atorvastatin yang diberikan sendiri-sendiri dan tidak mengubah
efikasi masing-masing obat. Umumnya amlodipin/atorvastatin ditoleransi dengan
baik, dengan profil toleransi yang konsisten dengan masing-masing obat.
Pemberian amlodipin/atorvastatin sebagai pil tunggal mampu meningkatkan
kepatuhan pasien dan manajemen resiko kardiovaskular jika dibandingkan
pemberian amlodipin dan atorvastatin sendiri-sendiri, sehingga meningkatkan
outcome klinis.
17
9. Daftar Pustaka
Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et aI. Fixed-dose combinations improve
medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713-9.
Battleman DS, Peterson ED. Estimated prevalence of comorbid hypertension and
dyslipidemia and therapeutic goal attainment among U.S. adults in 2000,
utilizing data from the National Health and Nutrition Examination Survey
[abstract]. J Manag Care Pharm 2004; 10 (2): 186.
Burris JF, Allenby KS, Mroczek WJ. The effect of amlodipine on
ambulatory blood pressure in hypertensive patients. Am J Cardiol 1994;
73 Suppl.: 39A-43A.
Chung M, Calcagni A, Glue P, e t a l . Bioavailability of amlodipine besylatel
atorvastatin calcium combination tablet. J Clin Pharmacol 2006 Sep; 46
(9): 1030-7.
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative,
Atorvastatin
Diabetes
Study
(CARDS):
multicentre
randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.
Cowie MR. Simultaneous treatment of hypertension and dyslipidaemia may help to
reduce overall cardiovascular risk: focus on amlodipine/atorvastatin
single-pill therapy. Int J Clin Pract 2005 Jul; 59 (7): 839-46.
Delsing DJ. Jukema JW, van de Wiel MA. et al. Differential effects of amlodipine and
atorvastatin treatment and their combination on atherosclerosis in
ApoE*3-Leiden transgenic mice. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Jul; 42
(I): 63-70.
18
Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy
vs concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care
2000; 9 Suppl.: 2-6.
Haria M, Wagstaff AJ. Amlodipine: a reappraisal of its pharmacological properties
and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1995; 50 (3):
560-86.
Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF health protection study of
cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a
randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
Jackson R, Lawes CMM, Bennertt DA, et al. Treatment with drugs to lower blood
pressure and blood cholesterol based on an individual's absolute
cardiovascular risk. Lancet 2005; 365: 434-41.
Johnson ML, Pietz K, Battleman DS. et al. Prevalence of comorbid hypertension
and dyslipidemia and associated cardiovascular disease. Am J Manag
Care 2004; 10: 926-32.
Jukema JW, van der Hoom JW. Amlodipine and atorvastatin in
atherosclerosis: a review of the potential of combination therapy. Expert
Opin Pharmacother 2004 Feb; 5 (2): 459-68.
Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham
Study. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 3S-10S.
Kass RS. Arena JP, DiManno D. Block of heart calcium channels by amlodipine:
influence of drug charge on blocking activity. J Cardiovasc Pharmacol
1988; 12 Suppl. 7: S45-9.
Kostis BK. The importance of managing hypertension and dyslipidemia to decrease
cardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21: 297-309.
19
Malhotra HS, Goa KL. Atorvastatin: an updated review of its pharmacological
properties and use in dyslipidaemia. Drugs 2001; 61 (12): 1835-81.
Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential hypertension. Lancet 2007; 370: 591-603.
Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacological and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs
1991; 41 (3): 478-505
Packer M, O’Connor CM, Ghali JK. et al. Effect of amlodipine on morbidity and
mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 335 (15):
1107-14.
Pfizer Labs. Caduet (amlodipine besylate/atorvastatin calcium) tablets: description
[online]. Available from URL: http://www.caduet.com [Accessed 2007
Sep 18].
Rosamund W. Flegal K, Friday G. et al. Heart disease and stroke statistics: 2007
update. A report from the American Heart Association Statistics
Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115
(5): e69-171.
Rosendorff C, Black HR, Cannon CP. et al. T reatment of hypertension in the
prevention and management of ischemic heart disease. Circulation 2007;
115: 2761-88.
Sever PS. Dahlof B, Poulter NR. et al. Prevention of coronary and stroke events with
atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than
average cholesterol concentrations. in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre
randomised controlled trial. Lancet 2003 Apr 5; 361 (9364): 1149-58.
20
Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, et al. A meta-analysis of the association
between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333 (15):
E1-6.
The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European
Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of
Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial
hypertension. Eur Heart J 2007: 28: 1462-536.
van de Poll SW, Delsing DJ, Wouter Jukema J, et al. Effects of amlodipine,
atorvastatin and combination of both on advanced atherosclerotic plaque
in APOE*3-Leiden transgenic mice. J Mol Cell Cardiol2003 Jan; 35 (I):
109-18.
World Health Organization Global Report. Preventing chronic disease: a vital
investment [online]. Available from URL: http: //www.who.int/chp/chronic
disease report [Accessed 2007 Nov. 12].
21