perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id commit to user BAB II

perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB II
LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka
1.Trombosit
Trombosit adalah fragmen-fragmen sel granular, berbentuk cakram
tidak berinti ; trombosit ini merupakan unsur selular sumsum tulang terkecil
dan penting untuk hemostasis dan sistem koagulasi. Trombosit dihasilkan oleh
sumsum tulang melalui fragmentasi sitoplasma megakariosit. Prekusor
megakariosit-megakarioblas muncul melalui proses differensiasi sel induk
hemopoietik. Megakariosit mengalami pematangan dengan replikasi inti
endomitotik yang sinkron, memperbesar volume sitoplasma sejalan dengan
penambahan lobus inti menjadi kelipatan keduanya. Pada berbagai stadium (
paling banyak stadium delapan), sitoplasma menjadi granular dan trombosit
dilepaskan. Produksi trombosit mengikuti pembentukan mikrovesikel dalam
sitoplasma sel yang membentuk membrane pembatas trombosit. Tiap
megakariosit bertanggung jawab untuk menghasilkan sekitar 4000 trombosit.
Interval waktu semenjak differensiasi sel induk manusia sampai produksi
trombosit berkisar 10 hari (Hoffbrand et al, 2006).
Trombopoietin adalah pengatur utama produksi trombosit dan
dihasilkan oleh hati dan ginjal. Trombosit mempunyai reseptor untuk
commit to user
5
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
6
trombopoietin (C-MPL) dan mengeluarkannya dari sirkulasi, karena itu kadar
trombopoietin tinggi pada trombositopenia akibat aplasia sum-sum tulang dan
sebaliknya. Trombopoietin meningkatkan jumlah dan kecepatan maturasi
megakariosit (Hoffbrand, et al, 2006).
Trombosit mempunyai peranan penting dalam proses awal faal
koagulasi yang akan berakhir dengan pembentukan sumbat trombosit (platelet
plug) (Bakta, 2006). Proses koagulasi diawali dalam keadaan homeostasis
dengan adanya cedera vascular. Vasokontriksi merupakan respon segera
terhadap cedera, yang diikuti dengan adhesi trombosit pada kolagen di
dinding pembuluh yang terpajan dengan cedera. Setelah itu, ADP dan
tromboksan A2 dilepas dan menyebabkan agregasi trombosit pada tempat
cedera vascular (Price dan Wilson, 2006). ADP menyebabkan trombosit
membengkak dan mendorong membran trombosit pada trombosit yang
berdekatan untuk melekat satu sama lain. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksi
pelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak ADP dan tromboksan
A2 yang menyebabkan agregasi trombosit sekunder. Proses umpan balik
positif terus terjadi sehingga menyebabkan terbentuknya massa trombosit
untuk menyumbat daerah kerusakan endotel atau disebut juga hemostasis
sekunder. Setelah itu dimulailah kaskade koagulasi yang diakhiri dengan
pembentukan fibrin.. Produksi fibrin dimulai dengan perubahan factor X
menjadi Xa, seiring dengan terbentuknya bentuk aktif suatu factor. Factor X
dapat diaktivasi melalui dua rangkaian
commit to user
reaksi. Rangkaian pertama
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
7
memerlukan factor jaringan atau tromboplastin jaringan, yang dilepaskan oleh
endotel
pembuluh
darah
pada
saat
cedera.
Kompleks
lipoprotein
tromboplastin selanjutnya bergabung dengan faktor VII bersamaan dengan
hadirnya ion kalsium yang nantinya akan mengaktifkan faktor X. Karena
faktor jaringan tidak terdapat dalam darah, maka factor ini merupakan faktor
ekstrinsik koagulasi, dengan demikian disebut jalur ekstrinsik untuk rangkaian
ini (Price dan Wilson, 2006 ; Guyton dan Hall, 2007).
Selain jalur ekstrinsik yang berperan dalam aktivasi factor X adalah
jalur intrinsik, disebut demikian karena rangkaian ini menggunakan faktorfaktor yang terdapat dalam system vascular plasma. Dalam rangkaian ini,
terjadi reaksi kaskade aktivasi satu prokoagulan menyebabkan aktivasi bentuk
pengganti. Aktivasi jalur intrinsic dimulai dengan aktivasi factor kontak
(contact factor), yaitu factor XII, HMWK, dan prekalikren. Selanjutnya
terjadi aktivasi factor XI, X, dan IX (Bakta, 2006). Dari hal ini, koagulasi
terjadi di sepanjang apa yang dinamakan jalur bersama. Aktivasi factor X
terjadi sebagai akibat reaksi jalur intrinsik dan ekstrinsik. Pengalaman klinis
menunjukan bahwa kedua jalur tersebut berperan dalam hemostasis (Handin,
2001). Selanjutnya pada pembentukan fibrin berlangsung jika factor Xa,
dibantu oleh fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi, memecah protrombin,
membentuk
trombin.
Selanjutnya
trombin
memecahkan
fibrinogen
membentuk fibrin. Fibrin pada awalnya merupakan jeli yang dapat larut,
distabilkan oleh factor XIIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
8
yang kuat, trombosit, dan memerangkap sel-sel darah. Untaian fibrin
kemudian memendek (retraksi bekuan), mendekatkan tepi-tepi dinding
pembuluh darah yang cedera dan menutup daerah tersebut (Patmode dan
Gandhi, 2000). Konsentrasi normal trombosit pada manusia adalah 150.000400.000/µl, sedangkan pada tikus putih normal adalah 150.000-460.000 mm3
(Smith dan Mangkoewidjojo, 1988).
2.
Trombositopenia
Trombositopenia adalah keadaan dimana jumlah trombosit dalam
darah kurang dari normal, sehingga jika terdapat perdarahan akibat rusaknya
jaringan darah akan sulit untuk membeku dan menghentikan perdarahan.
Penderita trombositopenia cenderung mengalami perdarahan yang berasal dari
venula-venula atau kapiler-kapiler kecil, bukan dari pembuluh darah yang
lebih besar seperti pada hemofilia. Akibatnya, timbul bintik-bintik perdarahan
di seluruh jaringan tubuh. Kulit penderita menampakkan bercak-bercak kecil
berwarna ungu, sehingga penyakit ini disebut trombositopenia purpura.
Biasanya perdarahan akan terjadi jika jumlah trombosit pada darah turun di
bawah 50.000/µl (Guyton dan Hall, 2006).
Penyebab trombositopenia ini biasanya akibat berkurangnya produksi
trombosit dan meningkatnya penghancuran trombosit. Penurunan produksi
trombosit dapat dijumpai pada kondisi yang mengganggu atau menghambat
fungsi sumsum tulang. Seperti, anemia aplastik, mielofibrosis, karsinoma
metastatik, leukemia akut, dan pada keadaan defisiensi, seperti difensiasi
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
9
vitamin B dan asam folat juga dapat mempengaruhi produksi trombosit.
Keadaan yang disebabkan oleh splenomegali, sirosis hati , limfoma dan
penyakit mieloproliferatif dapat menyebabkan trombositopenia karena
penghancuran atau penyimpanan yang berlebihan. Trombosit juga dapat
dihancurkan oleh produksi antibody yang diinduksi oleh obat-obatan, seperti
quinidin, atau oleh autoantibody. Antibody ini ditemukan pada penyakit lupus
eritematosus, leukemia limfositik kronis, limfoma tertentu dan purpura
trombositopenik idiopatik (ITP) (Patmode dan Gandhi, 2000).
Demam Berdarah Dengue adalah salah satu penyakit yang juga dapat
menyebabkan trombositopenia. Penyakit ini merupakan penyakit menular
yang berbahaya yang dapat menimbulkan kematian dan biasanya sering
ditemukan pada daerah tropis. Penyakit DBD ini dapat menyebabkan
trombositopenia melalu mekanisme: (1) Supresi sumsum tulang. (2) Destruksi
dan pemendekan masa hidup trombosit. Gambaran sumsum tulang pada fase
awal infeksi menunjukkan keadaan hiposeluler dan supresi megakariosit.
Setelah keadaan nadir tercapai akan terjadi peningkatan proses hematopoiesis
termasuk megakariopoiesis. Kadar trombopoietin dalam darah pada saat
terjadi trombositopenia justru menunjukkan kenaikan, hal ini menunjukkan
terjadinya stimulasi trombopoiesis sebagai mekanisme kompensasi terhadap
keadaan trombositopenia (Suhendro et al, 2009) Destruksi trombosit
disebabkan karena infeksi virus mempengaruhi system imun. Sensitisasi
trombosit oleh autoantibody menyebabkan disingkirkanya trombosit oleh
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
10
makrofag sistem retikuloendotel, khususnya limpa. Masa hidup trombosit
normal yang semula selama 7 hari tetapi pada keadaan ini, masa hidupnya
akan memendek menjadi beberapa jam (Hoffbrand et al, 2006).
Di Indonesia penyakit ini pertama kali dilaporkan pada tahun 1968 di
Surabaya dengan jumlah penderita 58 orang dengan kematian 24 orang
(41,3%). Selanjutnya sejak saat itu penyakit DBD cenderung menyebar ke
seluruh tanah air Indonesia dan mencapai puncaknya pada tahun 1988 dengan
insidens rate mencapai 13,45 % per 100.000 penduduk (Siregar, 2004).
Jumlah kasus DBD terus meningkat pada setiap tahunya. Pada tahun 2010 di
Indonesia dilaporkan sebanyak 156.086 kasus dengan jumlah kematian akibat
DBD sebanyak 1.358 orang, dan mempunyai angka insidensi sebesar 65,7 per
100.000 penduduk (Karyanti dan Hadinegoro, 2010).
3.
Waktu Pembekuan (Clotting Time)
Waktu pembekuan adalah pemeriksaan untuk menentukan lamanya darah
untuk membeku, yang hasilnya akan menjadi ukuran aktivitas factor-faktor
pembekuan darah, terutama factor yang membentuk tromboplastin atau factor
yang berasal dari trombosit (Gandasoebrata, 2004). Beberapa cara telah
dipakai untuk menentukan waktu pembekuan, cara yang paling banyak
dipakai adalah dengan menempatkan darah dalam tabung gelas reaksi yang
bersih, kemudian menggoyangkan tabung itu setiap 30 detik sampai terbentuk
bekuan. Dengan cara ini, waktu pembekuan normal adalah berkisar selama 610 menit (Guyton dan Hall, 2006). Jika terdapat abnormalitas pada hasilnya,
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
11
maka itu menunjukan adanya indikasi kelainan pada jumlah dan fungsi
trombosit.
4.
Kuinin
Kuinin atau kina adalah alkaloid penting yang diperoleh dari kulit pohon
sinkona. Kina bekerja sebagai skizontosida darah dan gametosida terhadap
plasmodium vivax dan plasmodium
malariae. Obat ini bekerja dengan
menghambat heme polymerase, sehingga mengakibatkan penumpukan
sitotoksik yaitu heme. Sebagai skizontosida, kina kurang efektif dan lebih
toksik dibanding klorokuin, tetapi kina mempunyai fungsi tersendiri dalam
penanganan malaria berat pada daerah plasmodium falciparum yang resisten
terhadap klorokuin (Setiabudy, 2007). Kuinin diabsorbsi dengan cepat pada
penggunaan oral atau intra muskular. Kadar puncak dalam plasma dicapai 1-3
jam setelah pemberian oral dan waktu paruh sekitar 11 jam (Hutapea, 1994).
Dosis oral pada kuinin adalah 10 mg/kg berat badan/8 jam selama 4 hari. Intra
vena 20 mg/kg berat badan dalam >4 jam dan dilanjutkan 10 mg/kg dalam >4
jam diberikan setiap 8 jam sehingga pasien dapat minum obat atau selama 5-7
hari (Kakkilaya, 2013; Tracy dan Webster, 1996).
Ekskresinya terutama melalui ginjal, sebagian besar sebagai
metabolitnya. Efek samping yang terjadi adalah reaksi neurotoksik (Ernst,
1991). Efek toksiknya adalah hemolitik intravaskuler, hemolitik anemia,
trombositopenia, pansitopenia, dan gagal ginjal (Aster, 1993). Banyak obat
lain yang menyebabkan terjadinya trombositopenia selain kuinin seperti obat
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
12
anti kanker, asam valporat karena efek mielosupresif sedangkan obat yang
lain, heparin dan kuinin yang dapat menyebabkan trombositopenia akibat
reaksi imun (Setiabudy, 2007). Tetapi sampai sekarang kuinin adalah obat
paling sering ditemukan menyebabkan trombositopenia atau DIT (drug
induced trombositopenia). (Aster dan Bougie, 2007)
Pada DIT terdapat 2 mekanisme major untuk menyebabkan
trombositopenia yaitu : (1) pengurangan jumlah produksi trombosit dengan
supresi sumsum tulang belakang dan (2) destruksi trombosit yang biasanya
karena mekanisme imun (Kenney dan Stack, 2009). Pada kuinin mekanisme
yang terjadi adalah drug dependent antibody, yaitu kuinin berinteraksi secara
non kovalen dengan
membran glikoprotein trombosit dan pada akhirnya
terbentuk antibodi IgG yang spesifik untuk kuinin yang terikat pada membran
glikoprotein di permukaan trombosit , terjadinya ikatan ini mengakibatkan
trombosit dibersihkan oleh makrofag di sistem retikuloendotelial sehingga
terjadi trombositopenia. ( Tracy dan Webster, 1996 ; Visentin dan Liu, 2007).
Biasanya pada DIT menunjukan manifestasi penurunan trombosit dari yang
sedang sampai berat (trombosit <50.000/ul) (Greinacher et al, 2001).
5.
Jintan Hitam (Nigella Sativa)
Jintan hitam atau nigella sativa adalah salah satu tanaman obat yang
termasuk dalam famili Ranunculacae dan umumnya tanaman ini tumbuh di
benua eropa (tepatnya di dataran Eropa Timur bagian tengah ). Tanaman
jintan hitam juga banyak ditemukan di sepanjang dataran negara Pakistan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
13
sampai dengan India (Hargono,1952). Tanaman jintan hitam
memiliki
kelopak bunga kecil, berjumlah lima, berbentuk bulat telur, ujungnya agak
meruncing sampai agak tumpul, pangkal mengecil membentuk sudut yang
pendek dan besar. Terdapat juga mahkota bunga yang berwarna putih
kekuningan, agak memanjang, lebih kecil dari kelopak bunga, berbulu jarang
dan pendek. Buah jintan hitam seperti polong, bulat panjang, dan coklat
kehitaman. Bijinya kecil, bulat hitam, jorong bersusut tiga tidak beraturan dan
sedikit berbentuk kerucut, panjang 3 mm, serta berkelenjar (Hutapea, 1994).
Biji atau minyak dari jintan hitam mempunyai aktivitas antiinflamasi,
analgesik,
anti piretik, antimikroba, anti neoplastik, kardiovaskuler, anti
fungi, anti oksidan, anti diabetes, anti kanker, meningkatkan sistem imun,
melindungi saluran pencernaan, anti oksiktoksik, anti konvulsan. Selain itu
minyak jintan hitam juga menurunkan tekanan darah dan meningkatkan
respirasi. Pemberian ekstrak biji jintan hitam dapat menginduksi perubahan
pada hemogram termasuk peningkatan PCV (Packed Cell Volume) dan
hemoglobin, penurunan kadar kolestrol, trigliserid dan glukosa (Ali dan
Blunden, 2003 ; Ahmad et al, 2013). Kandungan kimia dari biji jintan hitam
secara umum terdiri dari sekitar 40% minyak konstan (Fatty oil content), 15%
minyak esensial (essential oil content), 15 asam amino (alanine, arginine,
isoleucine, lysine, trytophane, thyrosine, theronin, asparagine, cystine,
glycine, glutamic acid, metionine, dan prolin). Biji jintan hitam juga
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
14
mengandung protein, ion kalsium, zat besi, ion natrium, dan kalium (Hendrik,
2005).
Di dalam minyak esensial pada jintan hitam, thymoquinone telah
diidentifikasi sebagai komponen utama (lebih dari 50%) dan yang paling aktif
(Gendy et al, 2007).
6.
Hubungan Jintan Hitam Terhadap Jumlah trombosit dan Waktu Pembekuan
(Clotting time)
Hubungan Jintah hitam disini terhadap Jumlah trombosit dan waktu
pembekuan (clotting time) menurut penelitian Ghosheh et al, (1999),
komponen utama dari jintan hitam adalah dihydrothymoquinone, thymol, dan
thymohydroquinone dan thymoquinone. Pada beberapa komponen aktif ini
thymoquinone mempunyai efek anti oksidan yang paling besar ( Ragheb et al,
2009). Pada penelitian dari Nurhidayat, (2002) lovastatin pada angkak juga
memiliki efek antioksidan yang sama dengan thymoquinone. Efek antioksidan
ini dapat mengoksidasi LDL. LDL yang teroksidasi ini, bersama dengan
protein perangsang kinetika monosit dan megakariosit (monocyte and
megakaryocyte
chemotactic
protein-1)
merangsang
regenerasi
dan
pengumpulan monosit dan megakariosit untuk bermigrasi ke ruang
endothelium dan berubah, masing-masing menjadi makrofag dan trombosit
aktif. Hal ini juga diperkuat dari hasil penelitian pada cancer and Immuno
Biological Laboratory yang mengemukakan bahwa pada konsentrasi tertentu
jintan hitam dapat menstimulasi sumsum tulang dan sel imun. Mekanisme
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
15
stimulasi tersebut menunjukan peningkatan yang cukup bermakna pada
jumlah CFU ( Colony Forming cell Unit), dimana peningkatan tersebut
melibatkan komponen-komponen hemopoietik (Medenica & Radjko, 1996).
Dalam pembentukan trombosit, komponen yang berperan antara lain CFU
Megakariosit, dan MGF (Megakariosit Growth Factor ) (Hoffbrand et al,
2006).
Karena jumlah CFU Megakariosit meningkat maka pembentukan
trombosit juga akan meningkat karena trombosit dihasilkan melalui CFU
Megakariosit yang nantinya akan mengalami maturisasi kemudian pecah dan
akan menjadi trombosit (Guyton dan Hall, 2006). Jika jumlah trombosit
meningkat maka juga akan diikuti oleh normalnya waktu pembekuan (clotting
time). Karena hasil dari waktu pembekuan (Clotting time) menunjukan jumlah
dan fungsi dari trombosit. (Gandasoebrata, 2004).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
16
B. Kerangka Pikiran
Tikus diberi kuinin
dosis toksis
Ekstrak Jintan Hitam
(mengandung
Thymoquinon)
Terjadi
mekanisme imun
drug dependent
antibody
Mempunyai
Efek
Antioksidan
Destruksi
trombosit oleh
makrofag
Bekerja
menstimulasi
sumsum tulang
Trombositopenia
Trombosit
meningkat
Clotting time
memanjang
Clotting time
normal
Proses Aktivasi
Trombosit dan
Makrofag
= menghambat
Gambar 2.1. Kerangka Pemikiran
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
17
C. Hipotesis
1. Pemberian dosis bertingkat ekstrak etanol 96% jintan hitam dapat
meningkatkan jumlah trombosit pada tikus galur wistar yang diinduksi kuinin.
2. Pemberian dosis bertingkat ekstrak etanol 96% jintan hitam dapat
memendekkan waktu pembekuan pada tikus galur wistar yang diinduksi
kuinin.
commit to user