Drug induced hepatitis Hati merupakan organ lintas

Drug induced hepatitis
Hati merupakan organ lintas pertama dan obat yang diabsorbsi dari mukosa
lambung dan mukosa usus halus sebelum mencapai bagian tubuh lainnya. Oat akan
mengalami biotransformasi oleh hati. Fungsi tersebut akan mengakibatkan hati
mempunyai risiko tinggi untuk mengalami intoksikasi oleh obat-obatan.
Biotransformasi mempunyai dua tahap, pertama tahap aktivasi dan kedua ahap
detoksifikasi. Obat-obat hepatotoksik pada proses kesimbangan ini sangat kritis
sehingga penggunaannya harus hati-hati.
Pasien dengan penyakit hati perlu ditelusuri riwayat pemakaian obat-obatan tiga
bulan terakhir termasuk dosis,rute pemberian,lama serta kombinasi dari obat
tersebut. Kerusakan hati yang ditimbulkan beraneka ragam, namun ada dua bentuk
yang sering yaitu hepatitis dan kholestasis. Kedua bentuk ini dapat bersamaaan
pada satu jenis obat yang sama.
Metabolisme obat di hati
Metabolism obat di hati terjadi dalam mikrosom sel melalui system enzim yang
sangat komplek. Perubahan ini terjadi melalui 2 tahap yaitu aktivasi dan
detoksifikasi. Tahap pertama terjadi oksidasi, reduksi dan penambahan gugus
hidroksi sedangkan tahap kedua atau tahap kunjugasi terjadi metabolism bahan
yang menjadi lebih polar sehingga mudah larut dalam air yang kemudian
dikeluarkan dari tubuh melalui traktus urinarius dan system bilier.
Dikatakan ada beberapa factor yang mempengaruhi metabolism obat di mikrosom
hati antara lain :
1.
2.
3.
4.
Penurunan aktivitas sesuai dengan pertambahan umur
Kurang gizi
Kompetisi dalam metabolism obat pada penggunaan obat kombinasi
Pada penderita penyakit hati
Mekanisme kerusakan hati
Mekanisme terjadinya nekrosis sel hati yang disebabkan oleh obat-obatan
hepatotoksis tidak diketahui secara pasti namun ada 7 dasar terjadinya kerusakan
hati :
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Berhubungan langsung atas proses metabolism di hati (kholestasis)
Kerusakan sel hati oleh efek toksis obat (nekrosis)
Kerusakan sel hati akibat reaksi imunologi
Karsinogenik/mutagenic
Berhubungan dengan aliran darah ke hati
Transmisi oleh infeksi
Penyakit hati sebelumnya
Mekanisme ini dibagi atas 2 tipe, pertama dapat diramalkan (tergantung dosis),
kedua yang tidak bisa diramalkan atau idiosinkrasi, kelainan idiosinkrasi tejadi
akibat reaksi imunologis dengan gejala dan tanda tampak diluar hati seperti rum,
nyeri sendi dan eosinophilia. Pada anak kelainan yang tidak tergantung dosis ini
jarang ditemui, namun perlu juga diperhatikan karena timbulnya kelainan ini tidak
dapat diduga sebeumnya.
Gejala yang timbul
Gejala yang muncul :
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
Ikterus
Lelah
Nafsu makan menurun
Mual
Muntah
Nyeri perut
diare
Urin seperti teh
Pada pemeriksaan fisik biasanya ditemukan peningkatan tes fungsi hati dan
hepatomegaly
Obat-obat yang menyebabkan kelainan hati
Aspirin
Hepatotosik bergantung dengan dosis biasanya terjadi pada oemberian dosis tinggi
pada artritis rematoid juvenile. Robert (1991) melaporkan 10 % kasus anak dengan
demam rematik akut diberi aspirin. Pada anak perempuan lebih banyak dari pada
anak laki-laki.
Hepatotoksis karena aspirin ditandai oleh kadar aspirin dalam serum yang melebihi
2 mg/dl dan sering meningkatkan kadar enzim transaminase. Kadar aspartate
aminotransferase dan/atau alanine aminotransferase dan timbul eosinophilia.
Adanya bentuk kelainan seperti hepatitis : anoreksia, mual, muntah dan nyeri perut
dan hepatomegali.
Asetaminofen
Obat ini merupakan derivate para-amino-fenol yang mempunyai efek antipiretik dan
analgetik, sering dipakai untuk anak. Hepatotoksis dapat terjadi dengan pemberian
dosis tinggi sehingga dapat menimbulkan kerusakan hati.
Kerusakan hati akibat astaminofen disebabkan oleh suatu metabolitnya N-acetyl-pbenzoquinoneimine (NAPQI) yang sangat efektif. Pada keadaan normal produk
reaktif ini dengan cepat berikatan dengan glutation di hati sehingga menjadi bahan
yang tidak toksis. Akan tetapi jika elebihan dosis produksi NAPQI yang bertambah
dan tidak sebanding dengan kadar glutation, NAPQI berikatan membentuk
makromolekul dengan sel hati yang mengakibatkan nekrosis hati.
Dosis toksis terjadi bila pemakaian lebih dari 160 mg/kgbb/hari. Dikatakan bahwa
anak di bawah 12 tahu, sefat hepatotoksis dari asetaminofen berkurang jika
dibandingkan dengan anak lebih besar. Hal ini disebabkan kadar sitokrom P-450
yang rendah sehingga metabolism asetaminofen juga berkurang.
Isoniazid
Isoniazid menyebabkan kira-kira 7% kelainan hati pada anak. Hal ini jarang terjadi
pada bayi. Dikatakan INH dapat menyebabkan hepatitis pada pemakaian lama. Kirakira 10-20% kasus akan mengalami gangguan fungsi hati pada pemakaian lama
dengan dosis 10 mg/kgbb/hari sedangkan dosis 3-5 mg/kgbb/hari angka ini akan
turun 2%. Efek toksis disebabkan oleh metabolism astilat menjadi asetil isoniazid
dan asetil hidralazin.
Menurut Sherlock kombinasi isoniazid dengan rifampisin, obat anastesi dan alcohol
menambah risiko terjadinya toksisitas. Peningkatan kadar transaminase dalam
serum dering didapatkan dalam 8 minggu pertama pengobatan dengan isoniazid
secara terus menerus. Hal ini biasanya tanpa gejala, oleh karena itu pemeriksaan
transaminase serum sebagai monitor perlu sebelum dimulai dan 4 minggu
berikutnya setelah pengobatan dengan isoniazid. Bila didapatkan hasil meningkat
maka pemeriksaan ditingkatkan. Jika setiap minggu cenderung meningkat maka
pengobatan dihentikan.
Rifampisin
Rifampisin diekskresi melalui saluran empedu. Obat ini dapat menyebakna
hiperbilirubinemia baik terkonjugasi maupun yang tak terkonjugasi. Rifampisin
biasanya dikombinasikan dengan INH untuk digunakan pada penderita tuberculosis,
dan keduanya bersifat hepatotoksik. Mekanismenya tidak diketahui, kemungkinan
karena induksi enzim.
Metotreksat
Efek hepatotoksik dari mettotreksat sama seperti pada dewasa dimana pada dosis
rendah dan permukaan lama biasanya menybabkan kelainan rupa steatosis dan
fibrosis. Tetapi pada pemakaian dosis tinggi pada pengobatan kanker dapat
mengakibatkan hepatitis akut. Mekanisme hepatotoksis metrotreksat tidak
diketahui. Sangat berhubungan dengan dosis dan lama pemakaian.
Kloramfenikol
Kloramfenikol dalam beberapa kasus dilaporkan dapat menyebabkan icterus yang
berhubungan dengan nekrosis del hati. Mekanisme terjadinya tidak jeas, tetapi
dikatakan kerusakana sel hati bersamaan dengan terjadinya kerusakan sumsum
tulang.
Halotan
Mekanisme kerusakan hati akibat halotan tidak jelas, namun ada yang berpendapat
bahwa hal ini disebabkan oleh factor alergi. Penggunaan halotan berulang kali dapat
menyebabkan kerusakan hati yang bersifat alergi berupa nekrosis sel hati yang
letaknya sentrolobular.
Menurut Dukes ada 2 gambaran kerusakan hati karena halotan, pertama sering
terjadi yaitu adanya peningkatan kadar enzim aminotransferase serum yang ringan
sampai sedang dengan gejala hepatitis ringan, kedua, gambaran nekrosis hati yang
meluas sehingga dapat menimbulkan kematian.
Ampisilin
Nekrosis hati akibat ampisilin telah dilaporkan pada 1 kasus, terjadi setelah 15 hari
pengobatan dengan ditandai adanya ruam dan eosinophilia dan berakibat fatal.