BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hemostasis dan Trombosis 2.1.1

BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Hemostasis dan Trombosis
2.1.1. Hemostasis
Hemostasis didefinisikan sebagai proses pemberhentian perdarahan yang
berasal dari bahasa Yunani yaitu, haemostasis. Haima berarti darah dan stasis
berarti berhenti (C.Suharti,2009) . Lebih lengkap lagi, Hemostasis adalah proses
pembentukan bekuan darah di dinding pembuluh darah untuk mencegah
kehilangan darah ketika tetap mempertahankan darah dalam kondisi cair dalam
sistem vaskular yang merupakan sekumpulan mekanisme sistemik, berhubungan
dan kompleks, berkerja untuk mempertahankan keseimbangan antara koagulasi
dan antikoagulasi (Ganong, 2012).
Proses hemostasis melibatkan interaksi yang rumit dari dinding pembuluh
darah, platelet, sistem koagulasi, dan fibrinolisis (P. Thornton, 2010) . Interaksi
kompleks tersebut menjadi dasar dari mekanisme proses penghentian perdarahan
yaitu, (1) spasme pembuluh darah, (2) pembentukan sumbat platelet, (3)
pembekuan darah (koagulasi), dan (4) penutupan pembuluh darah yang rusak
secara permanen oleh jaringan fibrosa (Guyton, 2006). Walaupun terkesan rumit
dan seolah bertahap, interaksi komponen hemostasis ini sebenarnya saling berpaut
dan berkerja secara efisien untuk menghentikan perdarahan (Rodvien, 1976).
Ketika pembuluh darah rusak, beberapa respons ditunjukkan oleh tiap-tiap
komponen-komponen hemostasis. Respons pertama muncul dari pembuluh darah
yang menyempit (vasokonstriksi)
untuk menanggapi gangguan keutuhan
dindingnya. Penyempitan pembuluh darah ini timbul akibat (1) spasme miogenik
lokal, (2) autakoid jaringan, dan (3) beberapa refleks tertentu. Respons ini
berlangsung selama beberapa menit hingga jam, waktu yang digunakan komponen
hemostatik lain untuk berkerja (Guyton, 2006).
Universitas Sumatera Utara
Saat pembuluh darah rusak dan kehilangan keutuhan dindingnya, interaksi
antara platelet dan dinding pembuluh darah berubah dan memicu perlekatan
platelet pada struktur pos intima yang terpapar. Platelet yang melekat tersebut
menghasilkan ADP (adenosine diphosphate) dan juga menyebabkan plateletplatelet lain menghasilkan ADP menyebabkan mereka berkumpul membentuk
agregat dan akhinya membentuk sumbat platelet (platelet plug) (Rodvien, 1976).
Sumbatan platelet ini hanya mampu menutup perdarahan sementara waktu dan
harus diperkuat lagi oleh proses lebih lanjut yaitu pembentukan bekuan darah
(clot) yang akan memperkokoh penutupan kerusakan pembuluh darah. (Sanjeev,
2014).
2.1.2 Trombosis
Pemahaman tentang fisiologis hemostasis sangatlah penting untuk dapat
memahami thrombosis. Dalam keadaan normal, darah berada dalam sistem
pembuluh darah, dan berbentuk cair. Keadaan ini dimungkinkan oleh faktor
hemostasis yang terdiri dari hemostasis primer, hemostasis sekunder dan
hemostasis tersier. (Harper,1987)
Hemostasis primer terdiri dari pembuluh darah dan trombosit, disebut
hemostasis primer karena pertama terlibat dalam proses penghentian darah bila
terjadi
perdarahan,
pembentukan
plak
diawali
trombosit
dengan
yang
vasokontriksi
menutup
pembilih
luka
dan
darah
dan
menghentikan
perdarahan.(Harper,1987)
Hemostasis sekunder terdiri dari faktor pembekuan dan anti pembekuan,
sedangkan hemostasis tertier yaitu sistem fibrinolisis akan diaktifkan dan
menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh. (Harper,1987)
Kelainan hemostasis menyebabkan sumbatan perdarahan atau trombosis.
Trombosis yaitu proses pembentukan trombus atau adanya trombus dalam
pembuluh darah atau ruang jantung. Trombosis dapat terjadi pada arteri dan vena.
Trombosis pada arteri disebut thrombus putih karena komposisinya selain fibrin
didominasi oleh trombosit.(Harper,1987) Berbeda dengan thrombus pada vena
Universitas Sumatera Utara
disebut thrombus merah karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh sel
darah merah.(Harper,1987) Patogenesis thrombosis pada arteri dan vena berbeda,
selain dari faktor aliran darah, faktor resiko dan pembuluh darah sendiri turut
berperan.
Pada akhirnya, hemostasis adalah suatu proses fisiologis yang kompleks
yang mempertahankan fluiditas darah melalui mekanisme peroakoagulasi dan
antikoagulasi yang ada dalam tubuh. Ketidakseimbangan dari dua komponen ini
akan mempredisposisikan pasien terhadap perdarahan atau trombosis. Proses ini
perlu dimengerti untuk memprediksikan konsekuensi patologis dan klinis sebelum
mengimplementasikan intervensi medis apapun (Sanjeev, 2014)
2.1.2.1 Mekanisme Trombosis
Pada prinsipnya trombsis terjadi karena terdapat gangguan keseimbangan
antara yang merangsang thrombosis dan yang mencegah thrombosis. Faktor
merangsang atau faktor resiko thrombosis yaitu; endotel pembuluh darah yang
tidak utuh, trombosit yang teraktivasi, defisiensi anti pembekuan, klirens faktor
pembekuan aktif berkurang, sistem fibrinolisis berkurang, stagnasi. Umunya
faktor yang mencegah trombosit merupakan kebalikan dari yang menstimulasi
trombosit.
Faktor lain yang berperan terhadap thrombosis arteri yaitu aterotrombosis.
Pembentukan trombus arteri dipengaruhi oleh 3 bagian yang penting, yaitu adanya
keadan subendotel vaskuler, trombin dan metabolisme asam arakhidonat.
Trombosis diawali dengan adanya kerusakan endotel, sehingga tampak jaringan
kolagen dibawahnya.penyebab lain adalah adanya interaksi antara trombosit dan
dinding pembuluh darah, akibat adanya kerusakan endotel pembuluh darah.
Endotel pembuluh darah yang normal bersifat antitrombosis, hal ini disebabkan
karena adanya glikoptotein dan proteoglikan yang melapisi sel endotel dan adanya
Universitas Sumatera Utara
prostasiklin (PGI2) pada endotel yang bersifat vasodilator dan inhibisi paltelet
agregasi.(Japardi,2002)
Pada endotel yang mengalami kerusakan, darah akan berhubungan dengan
serat-serat kolagen pembuluh darah, kemudian akan merangsang trombosit dan
agregasi trombosit dan merangsang trombosit mengeluarkan zat-zat yang terdapat
didalam granula-granula didalam trombosit dan zat-zat yang berasal dari
makrofag yang mengandung lemak(Japardi,2002)
Faktor resiko atero thrombosis dapat digolongkan sebagai; umum yaitu
umur dan obesitas, genetik, jenis kelamin, gaya hidup, diet, merokok, inflamasi
(C-reactive protein, dan ligan CD 40, IL-6 meningkat, faktor protombotik dan
fibrinogen meningkat) dan kondisi sistemik seperti hipertensi, hiperlipidemia,
diabetes dan lain lain (Sudoyu WA et all 2006).
Proses pembentukan bekuan atau sumbatan sekunder yang definitif
dilakukan oleh suatu proses dalam jalur koagulasi. Di dalam jalur ini, interaksi
sejumlah protein yang dikenal sebagai faktor pembekuan dengan platelet dan
jaringan berkerja untuk membuat jaring fibrin yang menstabilkan bekuan darah.
Secara klasik, proses ini dimainkan dalam dua jalur yaitu intrinsik dan ekstrinsik
dengan perbedaan pada inisiasinya walau berkerja secara paralel (Sanjeev, 2014).
Ketika proses perbaikan dinding pembuluh darah selesai dan digantikan
oleh jaringan fibrosa, bekuan juga akan menghilang. Proses pembersihan bekuan
ini berlangsung paralel dengan pembentukannya sehingga berfungsi juga untuk
membatasi ukuran bekuan. Plasminogen biasanya mengendap bersama fibrin dan
karena itu bergabung dalam endapan fibrin. Bila diaktifkan, plasmin dalam
bekuan memecah fibrin menjadi fragmen-fragmen solubel, melarutkan bekuan
(Harper,1987). Plasminogen yang terjebak dalam bekuan darah nantinya
diaktifkan oleh aktifatornya tissue plasminogen activator atau urokinase
plasminogen activator (tPA atau u-PA) menjadi plasmin yang memiliki
kemampuan untuk mengurai bekuan fibrin menjadi FDP (fibrin degradation
product) dan D-dimer (Sherwood,2007).
Universitas Sumatera Utara
Plasmin adalah suatu serin protease yang mampu menghancurkan
fibrinogen dan fibrin, demikian juga faktor V, VIII, komplemen, dan berbagai
hormon polipeptida(Harper,1987). Pada persentuhan dengan fibrin, pengaktif
plasminogen memecah plasminogen untuk menghasilkan plasmin. Bila plasmin
memecah
fibrin,
pengaktif
plasminogen
memecah
plasminogen
untuk
menghasilkan plasmin.Bila plasmin memecah fibrin, pengaktif plasminogen
berhenti bekerja dan proteolisis berhenti untuk menghasilkan proses fibrinolitik
yang baik(Harper,1987)
Gambar 1. Mekanisme Pembentukan Trombus (Groos and Weitz,2009)
2.1.3. Struktur dan Fungsi Platelet
Trombosit berasal dari fragmentasi sitoplasma megakariosit, suatu sel
muda yang besar dalam sumsum tulang. Megakariosit matang ditandai proses
replikasi endomiotik inti dan makin besarnya volume plasma, sehingga pada
akhirnya sitoplasma menjadi granular dan terjadi pelepasan trombosit. waktu dari
diferensiasi sel asal (stem cell) sampai dihasilkan trombosit memerlukan waktu
sekitar 10 hari. (Waterburi, 1998).
Universitas Sumatera Utara
Diameter platelet dewasa adalah 2-3 mikrometer, yang biasanya mampu
bertahan di sirkulasi selama 5-9 hari. Sekitar 2/3 dari platelet bersirkulasi dalam
darah dan 1/3 disimpan di limpa. Jumlah normal platelet dalam darah adalah
150000-450000 per mikroliter darah. Tiap-tiap megakariosit menghasilkan 500010000 platelet. Seorang dewasa yang sehat menghasilkan 1011 platelet per hari.
Platelet tua dihancurkan oleh proses fagositosis di limpa dan hati (Kakali, 2014)
Membran trombosit mempunyai ketebalan 7,5 mm terdiri dari trilaminar
lipoprotein dengan filamen-filamen kontratil submembran. Mega tipe granul dan
suatu jaringan internal kanalikuli yang irreguler. Fungsi trombosit secara umum
adalah(Waterburi,1998) :
a. Memelihara supaya pembuluh darah tetap utuh setelah mikro trauma yang
terjadi sehari hari pada endotel.
b. Mengawasi pembuluh darah dengan pembentuk sumbat primer.
c. Stabilitas fiksin
Apabila ada gangguan pada fungsi trombosit dan merusak salah satu faktor
pembeku ini maka akan dapat menganggu semua faktor pembekuan darah.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.Fungsi Platelet (Harrison,2005)
2.1.4 Mekanisme Pembekuan Darah & Pembentukan Bekuan Darah
Dalam keadaan normal, faktor pembeku ini berada dalam keadaan yang
tidak aktif. Apabila karena suatu kejadian yang merusak maka salah satu faktor
pembeku ini dapat bekerja secara bertingkat. Berlangsungnya pembekuan ini
disebabkan oleh karena bekerjanya cairan jaringan yang bekerja proteolitik yang
mengadakan kontak dengan darah (Wagener, 1980) Salah satu pemeriksaan
laboratorium pada trombosit adalah hitung jumlah trombosit, dimana trombosit
sukar di hitung karena mudah sekali pecah dan sukar di bedakan dengan kotoran
kecil. Jumlah trombosit dalam keadaan normal adalah 200.000 - 500.000 per ul
darah (Gandasoebrata, 2007)
Reaksi pelepasan platelet melibatkan pergerakan eksplosif dari granul
intraseluler ke pusat dari platelet. Proses degranulasinya akan melepaskan kationkation, amin vasoaktif, protein, nukleotida, dan material lain ke plasma melalui
sebuah sistem kanalikuler (Rodvien, 1976).
Universitas Sumatera Utara
Sitoplasma platelet mengandung dua macam granula yang memiliki
pengaruh terhadap sistem vaskular, yaitu:
Granul-granul α yang mengandung P-selectin, fibrinogen, fibronectin,
faktor V, faktor VIII, faktor platelet IV, platelet-derived growth factor
(PDGF) and tumour growth factor-α (TGF-α)
Granul-granul δ granules or Dense granules yang mengandung adenosine
triphosphate (ATP), adenosine diphosphate (ADP), kalsium (Ca),
serotonin, histamin, dan epinefrin (Sanjeev, 2014).
Platelet, seperti yang dijelaskan sebelumnya, melepaskan beragam
substansi yang juga berinteraksi dengan sel endotel (T.E. Warkentin, 2003).
Walaupun platelet dan sel endotel berbeda dalam banyak hal, mereka juga
saling berbagi karakteristik yang mirip. Kedua tipe sel ini berasal dari sel
progenitor yang berasal dari sum-sum tulang.. Keduanya juga menyimpan
material bioaktif dalam sitoplasma masing-masing. Dari pendekatan evolusioner,
endotel bisa dianggap sedenter ketika platelet dan megakariosit bersirkulasi dala
darah (Y. Lin, 2000).
Sel endotel dengan bantuan COX-1, COX-2, dan prostasiklin sintase bisa
mengubah asam arakidonatmenjadi prostasiklin, yang menghambat fungsi platelet
dengan meningkatkan level cAMP intrasel (M. Félétou, 2011).
Sebuah cedera yang terjadi pada pembuluh darah akan mengaktivasi
platelet untuk memulai koagulasi.Trombus putih mula-mula terbentuk dalam
arteri bertekanan tinggi oleh perlekatan trombosit yang bersirkulasi ke dinding
arteri.Trombosit
yang
melekat
ini
melepaskan
Adenosin
Difosfat
(ADP),perangsang kuat bagi agregasi trombosit (Katzung,1987).
Trombus merah terbentuk dalam vena bertekanan rendah, terutama di
kantong katupnya, dengan perlekatan trombosit yang bersirkulasi(Katzung,1987).
Platelet yang dinamis dapat segera diaktifkan dan dihambat oleh beberapa
Universitas Sumatera Utara
stimulus endogen dan eksogen. Fragmen-fragmen sel ini menginisiasi hemostasis
primer dengan melekatkan dirinya kepada dinding vaskular yang rusak. Reseptor
GPIb-V-IX dan GPIa-Iia dan komponen subendotel seperti vWf memediasi
perlekatan ini (Gambar 2).
Pengikatan ligan terhadap GP reseptor mengubah bentuk platelet dan
memicu reaksi pelepasan untuk membentuk agregat dan akhirnya sebuah
sumbatan platelet atau trombus putih (Gambar 3). Jalur asam arakidonat dan
tromboksan
adalah
jalur
aktivasi
platelet
yang
penting
Gambar 3. Sebuah ilustrasi peran dari faktor Von Willebrand (vWf) dalam
adhesi platelet(Badimon et Al,2009)
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Aktivasi paletelet setelah cedera dinding
vascular(Fitzakerley,2012)
Gambar 5. Jalur biosintesis tromboksan (Kakali Ghoshal dan Maitree
Bhattacharyya,2014)
Universitas Sumatera Utara
Gambar 6. Ilustrasi umum jalur hemostasis(Kakali Ghoshal dan Maitree
Bhattacharyya,2014)
Akibat adanya reseptor pada trombosit menyebabkan perlekatan trombosit
dengan jaringan kolagen pembuluh darah. Perlekatan tersebut ditentukan pula
oleh adanya unsur-unsur matriks pembuluh darah dan kecapatan aliran darah.
Aktivasi Platelet Menurut Mycek et al, (2001), membran luar platelet
mengandung berbagai reseptor yang berfungsi sebagai sensor peka atas sinyalsinyal fisiologik yang ada dalam plasma. Reseptor yang terdapat di membran
dapat dirangsang oleh sinyal-sinyal kimia tertentu.
Rangsangan sinyal kimia ini dibagi menjadi dua golongan, pertama
digolongkan sebagai aktivasi platelet, yang memacu agregasi platelet dan
seterusnya melepaskan granul yang berada dalam platelet. Sementara golongan
yang ke dua digolongkan sebagai penghambat platelet, yang menghambat
agregasi pletelet dan pelepasan granul yang berada dalam platelet. Sinyal kimia
Universitas Sumatera Utara
inilah yang menentukan apakah platelet tetap dalam keadaan tenang atau menjadi
aktif (Rakasiwi,2013).
Sinyal kimia yang melawan aktivitas platelet antara lain adalah:
i. peningkatan kadar protasiklin: Dalam pembuluh yang normal dan tidak
rusak, platelet bergerak bebas, karena keseimbangan sinyal kimia menunjukkan
sistem vaskular tidak mengalami kerusakan. Sebagai contoh prostasiklin, dibentuk
oleh sel endotel yang intak dan dilepaskan ke dalam plasma, terikat pada reseptor
membran spesifik platelet yang bergabung dengan sintesis siklik adenosin
monofosfat (cAMP) sebagai messenger intraseluler. Peningkatan kadar cAMP
intraseluler menghammbat aktivitas platelet dan pelepasan zat agregasi
platelet(Rakasiwi,2013).
ii. penurunan kadar trombin dan tromboksan plasma: Membran pletelet
mengandung reseptor yang dapat mengikat trombin, tromboksan dan kolagen
lepas. Jika terisi, tiap jenis reseptor ini akan memacu sejumlah reaksi yang
menyebabkan lepasnya granula intraselular ke dalam sirkulasi sehingga terjadi
agregasi platelet. Namun, pada pembuluh normal yang intak, kadar trombin dan
tromboksan yang beredar rendah dan endotel yang intak menutup kolagen yang
ada dalam lapisan subendotel, akibatnya reseptor platelet yang bersangkutan akan
kosong dan tetap tidak aktif. Dengan demikian aktivitas platelet dan agregasi tidak
terjadi(Rakasiwi,2013).
Sinyal kimia yang memacu agregasi platelet antara lain adalah:
i. penurunan kadar prostasiklin: Sel-sel endotel yang rusak akan
menghasilkan prostasiklin lebih sedikit, yang menyebabkan pengurangan kadar
prostasiklin setempat. Pengikatan prostasiklin pada reseptor platelet berkurang.
Sehingga kadar cAMP intraseluler yang rendah menyebabkan agregasi
platelet(Rakasiwi,2013).
ii. kolagen terekspos: Dalam beberapa detik setelah kerusakan vaskular,
platelet melengket dan menutupi kolagen subendotel. Reseptor pada permukaan
Universitas Sumatera Utara
platelet diaktifkan oleh kolagen jaringan ikatan yang mendasari, yang memacu
pelepasan granula platelet berisi ADP dan serotonin. Proses ini kadang-kadang
disebut sebagai reaksi pelepasan platelet, dan platelet tersebut selanjutnya
diaktifkan. Reseptor fibrinogen terdapat pada permukaan platelet dan kemudian
firinogen akan bekerja sebagai jembatan antara kedua platelet(Rakasiwi,2013).
iii. peningkatan sintesis tromboksan: Stimulasi platelet oleh trombin,
kolagen dan ADP menyebabkan aktivitas enzim fosfolipase membran platelet,
yang membebaskan asam arakidonat dan fosfolipid membran. Asam arakidonat
pertama diubah menjadi prostaglandin H2 oleh siklooksigenase, suatu enzim yang
dinonaktifkan oleh aspirin secara ireversibel. Prostaglandin H2 dimetabolisme
menjadi tromboksan A2, yang dilepaskan ke dalam plasma. Tromboksan A2 yang
dihasilkan akan menempel pada reseptor platelet lain sehingga terjadi agregasi
platelet, yang selanjutnya memacu proses penyumbatan dan penting untuk
pembentukan sumbatan hemostatik secara cepat(Rakasiwi,2013).
Trombosit yang teraktifasi akan berubah bentuk menjadi bulat dan
menggelembung, membentuk psodopodia, dan menampilkan glikoprotein pada
permukaan membran trombosit sebagai reseptor. Perlekatan trombosit dengan 4
serat kolagen melalui Von Willebrand factor (VWF).Perlekatan tersebut akan
merangsang pelepasan Platelet Factor 3 (PF3=Clot accelerating factor). Bila
terdapat kerusakan pembuluh darah, akan menyebabkan bertambah banyaknya
zat-zat yang biasanya terdapat pada pembuluh darah yang normal, seperti
seratserat kolagen,katekolamin, adrenalin, noradrenalin, dan juga ADP, dimana
akan menyebabkan bertambah eratnya perlekatan trombosit. (Japardi,2002)
Pada kecepatan aliran darah yang cepat, perlekatan trombosit pada
ajringan kolagen melibatkan reseptor glikoprotein (GP) yaitu GP VI dan GP IbVIX pada Von Willebrand factor (vWF). Sedangkan pada aliran darah yang
lambat, akan melibatkan reseptor GP VI, Integrin α2 β1, dan GP Ib-V-IX pada
vWF. Adanya kerusakan dinding pembuluh darah juga menyebabkan pelepasan
tromboplastin (Tissue factor III) dan faktor hageman (Contact factor XII) dari
Universitas Sumatera Utara
jaringan
yang
akan
menyebabkan
pembentukan
trombin
dari
protrombin.(Japardi,2002)
Trombin akan memacu agregasi trombosit dan merangsang perubahan
fibrinogen menjadi fibrin, dimana fibrin akan mempererat perlekatan trombosit
dan merangsang p-selektin sel endotel yang menambah permeabilitas sel.
Trombin mengikat trombosit melalui 2 reseptor,yaitu moderate affinity reseptor
dan high affinity receptor (GP IbV-IX dan vWF receptor). Fibrin akan memacu
adesi trombosit,hal ini terjadi karena adanya reseptor GP Iib-IIIa (integrin α
IIBβ3) pada fibrin tersebut. Pengikatan trombosit dengan jaringan kolagen
pembuluh darah akan mengaktivasi trombosit untuk merangsang pelepasan Ca++,
juga
akan
merangsang
pembentukan
psodopodia
dan
penyebaran
sel
trombosit.(Japardi,2002)
Saat trombosit mengalami adesi dan penyebaran, α-granul dan delta granul
yang berada di dalam trombosit akan berkumpul ditengah sel trombosit. Bila
terdapat aktivasi, alfa dan delta granul tersebut akan berjalan menuju ke membran
trombosit, danakan melepaskan zat-zat didalamnya, seperti ADP, epinephrine,
Ca++, PGDF (platelet growth derived factor), β-TG (β thrombo globulin), PF-4
(platelet 4=antiheparin factor), 5HT (serotonin), vWF (von Willebrand factor),
dan fibrinogen, ATP, adenosine nukleotides, dan juga kalium ke dalam plasma
darah. Zat-zat tersebut akan merangsang terjadinya agregsi trombosit lain di
sekitarnya. (Japardi,2002)
ADP yang berkaitan dengan reseptor P2Y1 yang terdapat pada trombosit,
menyebabkan pelepasan agregasi trombosit yang irreversibel. Asam arakhidonik
dilepaskan dari fosfolipdi membran sel oleh enzim fosfolipase A-2 atau oleh
bahan kimia, hormon tertentu, stimuli mekanik, trombin, norepineprin, bradikinin,
trauma fisik dan sebagainya. Asam arakhidonat dilepaskan dari fosfolipid
membran sel oleh enzim fosfolipase A-2 atau oleh bahan kimia, hormon tertentu,
stimuli
mekanik,
trombin,
norepineprin,
bradikinin,
trauma
fisik
dan
sebagainya.(Japardi,2002)
Universitas Sumatera Utara
Asam arakhidonat yang dilepaskan akan dimetabolisir melalui 4 jalur,
seperti bagan dibawah ini:
1. oleh enzim cyclo-oksigenase akan dibentuk tromboksan dan
prostaglansdin lain
2. oleh enzim lipooksigenase akan dibentuk hydroxy-acid (leukotriene)
3. akan terjadi reacylation sehingga terbentuk fosfolipid
4. akan terjadi hydrophic binding yang akan membentuk albumin
Leukotrien mempunyai peranan penting pada penyakit-penyakit yang
disertai radang dan alergi. Sedangkan peranan reacylatin dan hydrophic binding
masih belum jelas. Asam arakhidonik, oleh enzim cyclo-oxygenase, dirubah
menjadi Prostaglandin G2 (PGG2), kemudian menjadi Prostaglandin-H2
(PGH2),yang merupakan peroksida yang tidak stabil. PGH2 ini akan dirubah
menjadi PGF2α (vasokonstriksi), PGE2 (vasodilatasi), PGD2(antiagregasi),
Prostasiklin (PGI2) di endotel pembuluh darah dan Tromboksan A2 (TXA2) di
dalam trombosit. Perubahan ini pada keadaan normal harus dalam keadaan
seimbang. Prostasiklin (PGI2) dibentuk akibat adanya enzim prostasiklin
sintetase, dan berfungsi sebagai vasodilatasi dan anti penggumpalan trombosit.
Sedangkan Tromboksan A2 (TXA2) dibentuk akibat adanya enzim tromboksan
sintetase
dan
berfungsi
trombosit.(Japardi,2002).
sebagai
vaso
konstriksi
dan
pengumpulan
Tromboksan A2, ADP, dan substansi lain seprti
serotonin, dilepaskan dari platelet yang teraktivasi, menghasilkan umpan balik
positif dan memperkuat bekuan kaya platelet memulai agregasi sekunder yang
ireversibel (Gambar 4) (M. Yngen, 2001).
Dinding vaskular yang utuh melepaskan dua antiagregasi mayor yaitu,
prostasiklin (PGI2) dan oksida nitrit (NO), yang mencegah pembentukan trombus
dalam pembuluh darah (Gryglewski, 1988).
Universitas Sumatera Utara
2.2 Farmakologi Dasar Obat Anti Platelet
2.2.1 Pengantar
Fungsi Trombosit diregulasi oleh 3 kategori senyawa. Kelompok pertama
terdiri dari agen yang dibentuk di luar trombosit dan berinteraksi dengan reseptor
membran trombosit mis.katekolamin, kolagen, trombin dan prostasiklin.
Kelompok kedua mengandung obat yang dibentuk di dalam trombosit dan
berinteraksi dengan reseptor membran mis. ADP, Prostaglandin D dan E serta
serotonin.Kelompok ketiga mengandung agen yang terbentuk dalam trombosit
dan bekerja di dalam trombosit mis, prostaglandin endoperoksida dan tromboksan
A2. Prostaglandin tromboksan A2 suatu produk arakhidonat yang menyebabkan
trombosit berubah bentuk, melepaskan granulanya dan beragregasi. Obat yang
mengantagonis lintasan ini akan mempengaruhi agregasi trombosit dan
memperpanjang waktu perdarahan. Aspirin menjadi prototipe kelas obat
ini.(Katzung,1987)
2.2.2 Farmakologi Obat Aspirin
2.2.2.1 Definisi & Pengantar
Gambar 7. Rumus Gugus Kimia Aspirin-C9H8O4 ,(Payanti,2011)
Universitas Sumatera Utara
Aspirin atau asam asetilsalisilat adalah obat anti-inflamasi non-steroid yang
ampuh memiliki efek antiplatelet . Pertama kali diproduksi komersial pada tahun
1899 . Aspirin dianggap sebagai salah satu yang paling obat penting abad ini,
namun penggunaannya sudah dimulai sejak zaman Mesir kuno, sebagai
penghilang rasa sakit. Pada tahun 1838, asam salisilat merupakan hasil isolasi dari
salisin glikosida dan diidentifikasi sebagai bahan aktif dari kulit pohon willow
(Vane,2003). Asam asetilsalisilat pertama kali disintesis pada tahun 1853 oleh
Von Gerhardt, dengan mencampurkan asam salisilat dengan asam asetat. (Pawar
et al,1998)
2.2.2.2 Mekanisme Kerja Aspirin
Mekanisme antitrombotik aspirin terjadi pada proses penghambatan ireversibel
aktivitas arakidonat siklooksigenase di trombosit, sehingga mengurangi tingkat
pembentukan tromboksan A2 (TXA2) dan akibatnya berkaitan dengan proses
agregasi dari trombosit(Gambar) sehingga mengurangi pembentukan trombus
intra-arteri. Efek dari aspirin juga berfungsi mengatur keseimbangan antara
TXA2, yang dilepaskan dari trombosit dan prostasiklin, yang dibuat oleh dinding
pembuluh darah.(Pawar et al ,1998)
Prostasiklin dan TXA2 terbentuk dari endoperoxide golongan prostaglandin H2,
yang berasal dari asam arakidonat, fosfolipid selmembran (Gambar).Tromboksan
A2 merupakan agen vasokonstriksi kuat dan juga penghambat dari agregasi
platelet(Robert & Margaret,2009) . Prostasiklin menginduksi vasodilatasi dan
menghambat agregasi platelet.Tromboksan A2 dan prostasiklin mewakili kutub
yang berlawanan dari mekanisme homeostatik yang mengatur proses agregasi
trombosit.Sejumlah penyakit kardiovaskular trombotik telah dikaitkan dengan
ketidakseimbangan dalam sistem prostasiklin-TXA2 . Trombosit dari pasien
dengan trombosis arteri, trombosis vena dalam, atau trombosis vena berulang
menunjukkan hasil TXA2 yang lebih tinggi dari tingkat normal .(Eric,2000)
Universitas Sumatera Utara
Gambar 8.Mekanisme Aspirin pada Platelet (Pawar et al,1998)
2.2.2.3 Dosis Aspirin sebagai Anti Trombotik
Dosis aspirin 80 mg per hari (dosis tunggal dan rendah) dapat menghasilkan efek
antiplatelet (penghambat agregasi trombosit). Secara normal, trombosit tersebar
dalam darah dalam bentuk tidak aktif, tetapi menjadi aktif karena berbagai
rangsangan. Membran luar trombosit mengandung berbagai reseptor yang
berfungsi sebagai sensor peka atas sinyal-sinyal fisiologik yang ada dalam
plasma.(Katzung,1992)
Aspirin menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) di dalam trombosit dan
prostasiklin (PGI2) di pembuluh darah dengan menghambat secara ireversibel
enzim siklooksigenase.Penghambatan enzim terjadi karena aspirin mengasetilasi
enzim tersebut.Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA2 ,
Universitas Sumatera Utara
sebagai akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit.Sebagai anti trombotik
efektif 80-320 mg per hari. Dosis lebih tinggi selain meningkatkan toksisitas ,juga
menjadi kurang efektif karena selain menghambat TXA2 juga menghambat
pembentukan prostasiklin. Pada infark miokard akut aspirin bermanfaat untuk
mencegah kambuhnya mmiokard infark yang fatal maupun non fatal. Pada pasien
TIA penggunaan aspirin jangka panjang juga bermanfaat untuk mengurangi
kekambuhan TIA,stroke karena penyumbatan dan kematian akibat gangguan
pembuluh darah.(Sulistia et al , 2011)
2.3 Farmakokinetika & Farmakodinamik Aspirin
2.3.1 Farmakokinetik Aspirin
Aspirin diabsorpsi dengan cepat dan praktis lengkap terutama di bagian pertama
duodenum. Namun, karena bersifat asam sebagian zat diserap pula di lambung.
Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisis menjadi asam salisilat terutama
dalam hati (Tjay, 2003).Mula kerja dari aspirin biasa dimulai dari 20 menit -2
jam.Waktu paruh dari asam asetil salisilat berlangsung 15-20 rnenit sedangkan
pada asarn salisilat 2-20 jam tergantung besar dosis yang diberikan.
Bioavailabilitas dari aspirin tergantung pada dosis, bentuk, waktu pengosongan
lambung, pH lambung, obat antasida dan ukuran partikelnya. Proses metabolisrne
aspirin di dalam tubuh sebagian dihidrolisa rnenjadi asarn salisilat selarna
absorbsi dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan tubuh dengan kadar
tertinggi pada plasma, hati, korteks ginjal , jantung dan paru-paru. Proses ekskresi
dari aspirin dalam tubuh diatur di ginjal melalui dieliminasi oleh ginjal dalam
bentuk asam salisilat dan oksidasi serta konjugasi metabolitnya. (Aldy,2004)
2.3.2 Farmakodinamik Aspirin
Adanya makanan dalam lambung memperlambat absorbsinya serta pemberian
bersama antasida dapat mengurangi iritasi lambung tetapi meningkatkan kelarutan
Universitas Sumatera Utara
dan absorbsinya. Sekitar 70-90 % asam salisilat bentuk aktif terikat pada protein
plasma.(Aldy,2004)
2.3.3 Efek Samping Aspirin
Efek samping aspirin misalnya rasa tidak enak di perut , mual , dan perdarahan
saluran cerna biasanya dapat dihindarkan bila dosis per hari tidak lebih dari 325
mg. Penggunaan bersama antasid atau antagonis H2 dapat mengurangi efek
tersebut.Obat ini dapat menganggu hemostasis pada tindakan operasi dan bila
diberikan bersama heparin atau antikoagulan dapat meningkatkan resiko
perdarahan (Sulistia et al,2011)
2.4. Propolis
2.4.1 Definisi & Pengantar
Propolis berasal dari bahasa Yunani yaitu "pro" (sebelum) dan "polis"
(kota).Bee propolis secara umum dapat diartikan "sebelum masuk sarang lebah" ,
yang bermakna pelindung sarang lebah dari faktor-faktor berbahaya yang terdapat
di luar sarang. Propolis merupakan substansi resin (sejenis getah tanaman) yang
berasal dari kulit kayu dan pucuk-pucuk tanaman, terutama dari tanaman poplar
(Populus spp.),birch (Betula spp.), atau conifer(sejenis pinus), yang dikumpulkan
oleh lebah dan kemudian dicampur dengan lilin dan air liur lebah. Propolis
digunakan untuk melindungi pintu sarang lebah yang mana akan mensterilkan
setiap lebah yang masuk. Selain itu lebah juga menggunakan propolis untuk
memperbaiki sarang mereka yang retak atau rusak (Bankova et al., 2000).
Menurut Galvao (2007), propolis merupakan campuran yang sangat
kompleks antara lilin, resin, balsam, minyak, dan sejumlah kecil pollen, yang
selanjutnya dikatakan bahwa propolis itu mutunya sangat bervariasi tergantung
pada tanaman,species lebah, iklim, dan lahan sehingga didapat warna propolis
putih hingga kekuningan sampai merah. Bahan propolis yang diperoleh lebah jika
Universitas Sumatera Utara
sudah terkumpulkan diletakkan pada kantong kaki belakang lalu dibawa ke
sarangnya dalam bentuk butiran halus.
Zat lengket ini digunakan untuk menyegel dan mensterilkan sarang lebah
madu itu sendiri. Saat ini, telah diakui bahwa propolis memiliki berbagai aktivitas
biologi, seperti sebagai antibakteri (Bankova, 1996), antiinflamasi (Paulino,
2006), antioksidatif (Teixeira, 2008), hepatoprotektif (Basnet, 1996), tumoricidal
(Mitamura
1996),
dan
sebagai
antiplatelet
(Chen,
2007).Lebah
madu
mengumpulkan propolis dari tumbuh-tumbuhan yang berbeda pada zona dengan
iklim dan temperatur yang berbeda.
Propolis memiliki banyak manfaat untuk kesehatan. Sejak masa lalu,
propolis telah digunakan secara luas oleh manusia, terutama dalam pengobatan
tradisional untuk menyembuhkan beberapa penyakit. Penduduk Mesir Kuno
menggunakan propolis untuk membalsami mayat-mayat mereka. Suku Inca
menggunakan propolis sebagai agen antipiretik. Tabib-tabib Romawi dan Yunani
menggunakannya sebagai desinfektan mulut dan sebagai antiseptik dan obat
penyembuh pada penanganan luka, diresepkan untuk terapi topikal pada luka
permukaan kulit maupun mukosa (Bankova, 2000).
Penelitian ilmiah pertama terhadap propolis dipublikasikan pada tahun
1908 termasuk kandungan kimia dan komposisinya.Saat ini, propolis adalah obat
alami yang dapat ditemukan di toko-toko obat dalam sediaan yang berbeda untuk
penggunaan luar. Ia juga digunakan sebagai kosmetik atau sebagai pengobatan
alternative yang populer untuk penanganan berbagai penyakit di rumah. Sekarang,
penerapan propolis termasuk untuk menangani cold syndrome (infeksi saluran
pernapasan atas, selesma, dan infeksi mirip-flu), selain juga di bidang dermatologi
yang berguna untuk penyembuhan luka, penanganan pada luka abkar, jerawat,
herpes simplex, dan neurodermatitis. Propolis juga digunakan pada larutan
pencuci mulut dan pasta gigi untuk mencegah karies dan untuk mengobati
gingivitis dan stomatitis. Propolis tersedia secara komersial dalam bentuk sediaan
kapsul, larutan pencuci mulut, krem, pelega tenggorokan, bedak, dan juga pada
Universitas Sumatera Utara
banyak produk-produk yang dimurnikan dimana kandungan lilinnya telah
dibuang. Karena efeknya sebagai antimicrobial, antiviral, dan antioksidan,
propolis digunakan secara luas pada obat-obatan untuk manusia dan hewan,
farmakologi, dan kosmetik (Vijay, 2013)
2.4.2 Karakteristik dan Komposisi
Propolis secara alami bersifat lipofilik, keras, dan rapuh, namun akan
menjadi lembut, bergetah, dan sangat lengket jika dipanaskan (Hausen, 1987). Ia
memiliki karakteristik dan bau aromatik yang menyenangkan dan warna yang
bervariasi dari kuning kehijauan hingga merah dan coklat kehitaman tergantung
dari sumbernya dan usia. Bergantung daripada sumber resinnya, warnanya juga
bervariasi dari kuning hingga coklat kehitaman. Akan tetapi, propolis dengan
warna transparan juga pernah dilaporkan (Vijay, 2013). Komposisi kimia dari
propolis sangat kompleks dan bergantung pada jenis-jenis flora yang dikumpulkan
oleh lebah madu tersebut. Komposisi kimia propolis bervariasi, pada umumnya
mengandung protein,asam amino, vitamin, dan mineral serta flavanoid (Havsteen,
1983).
Universitas Sumatera Utara
Gambar 9. Komposisi Propolis & Struktur Kimia (Huang et al,2014)
Flavanoid merupakan senyawa yang mempunyai potensi sebagai antioksidan.
Jenis flavanoid yang terkandung dalam propolis juga beragam diantaranya
quercetin, pinostrobin,kaempferol, galangin, pinocembrin, pinobaksin serta
beberapa jenis senyawa yang berasal dari golongan phenolic yang lainnya yaitu
cinnamic acid, cinnamic alkohol,vanilin, benzyl alkohol, benzoic acid, caffeic
serta ferulic acid. Standarisasi propolisdiperlukan untuk mengontrol kualitas dan
komposisinya (Havsteen., 1983)
Pada daerah dengan cuaca sedang, termasuk Eropa, Asia, dan Amerika Utara,
eksudat tunas dari tunas poplar adalah sumber utama dari propolis. Sampel yang
berasal dari daerah ini mempunyai karakteristik komposisi kimiawi yang sama,
dimana komponen utamanya adalah phenolic : flavonoid aglycones, asam
aromatic dan esternya (Marcucci, 1995). Markham et al. mengidentifikasikan
adanya kandungan “poplar” yang biasa yang terdapat pada sampel yang diambil
dari Selandia Baru, bersamaan dengan dua senyawa baru : 5-phenyl-trans, trans2,4,-pentadienoic acid 1 dan 5-phenyl-trans-3-pentenoic acid 2. Pada sampel
propolis yang diperoleh dari Mesir, selain komponen tunas poplar, juga
diidentifikasi terdapatnya ester dari caffeic acid dengan rantai-panjang fatty
alcohol (dodecanol, tetradecanol, tetradecenol, hexadecanol) (Christov, 1999).
Universitas Sumatera Utara
Beberapa komposisi lainnya dari propolis yang telah teridentifikasi antara
lain terdapat pada tabel berikut :
No
Compounds
Aromatic compounds
1. 5-phenyl-trans,trans-2,4-pentadienoic acid
2. 5-phenyl-trans-3-pentenoic acid
3. dodecyl caffeate
4. tetradecenyl caffeate
5. tetradecyl caffeate
6. hexadecy caffeate
7. (+)-treo-1-C-quayacylglycerol
8. 3-[4-hydroxy-3-(3-oxobut-1-enyl)-phenyl]acrylic acid
Flavonoid
9. 5,7,4’-trihydroxy-6,8-dimethoxy flavone
10. Sideritiflavone
11. Myricetin 3,7,4’,5’-tetramethyl ether
12. Quecetin 3,7,3’-trimethyl ether
13. 5,6,7-trihydroxy-3,4’-dihymethoxyflavon
14. Aromadendrine-4’methyl ether
15. 3,5,7-trihydroxy-6,4’-dimethoxyflavon
Prenylated p-coumaric acids
16. 3,5-diprenyl-4-hydroxycinnamic acid
17. 3-prenyl-4-dihydro-cinnamoyloxycinnamic acid
18. 2,2,-dimethyl-6-carboxyethenyl-8-prenyl-2H-1-benzopyran
19. 3-prenyl-4-hydroxycinnamic acid
20. 3-prenyl-4-hydroxycinnamic acid
21. 3-prenyl-4-(2-methoxypropionyl)-cinnamic acid
22. (E)-3-[2,3-dihydro-2-(1-hydroxy-1-methylethyl)-prenyl-benzofuran-5-yl]2-propenoic acid
Universitas Sumatera Utara
Acetophenone derivatives
23. 2-[1-methyl]-vinyl-5-acetylcumarane
24. 2-[1-hydroxymethyl]-vinyl-6-acetyl-5-hydroxycumarane
25. 2-[1-acetoxymethyl]-vinyl-6-acetyl-5-hydroxycumarane
Caffeoylquinic acids
26. 3-caffeoylquinic (chlorogenic) acid
27. 4-caffeoylquinic acid
28. 5-caffeoylquinic acid
29. 3,5-dicaffeoylquinic acid
30. 4,5-dicaffeoylquinic acid
31. 4,5-dicaffeoylquinic acid methyl ester
32. 3,4-dicaffeoylquinic acid
33. 3,4-dicaffeoylquinic acid methyl ester
Lignans
34. 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)1,2-bis{4-[(E)-3-acetoxypropen-1-yl]-2methoxyphenoxy}-propan-3-ol acetate
35. 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-{4-[(E)-3-acetoxypropen-1-yl]-2methoxyphenoxy}propan-1,3-diol 3-acetate (erythro- and treo)
36. 3-acetoxymethyl-5-[(E)-2-formylethen-1-yl]-2-(4-hydroxy-3methoxyphenyl)-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran
37. sesamin
38. aschantin
39. sesartenin
40. yangambin
Diterpenic acids
41. ent-17-hydroxy-3,13Z-clerodadien-15-oic acid
42. 15-oxo-3,13Z-kolavadiene-17-oic acid and its E-isomer
43. communic acid
44. imbricatoloic acid
45. isocupressic acid
46. acetylisocupressic acid
Universitas Sumatera Utara
47. 8(17),13E –labdadien-15,19-dioic acid
48. 8(17),13E –labdadien-15,19-dioic acid 15-methyl ester
49. 19-oxo-8(17),13E-labdadien-15-oic acid
50. 13-hydroxy-8(17),14-labdadien-19-oic acid
Triterpenes
51. β-amyrin
52. cycloartenol
Components of volatiles
Monoterpenes
53. α-pinene
54. β-pinene
55. γ-terpinene
56. geraniol
57. linalyl propionate
Sesquiterpenes
58. ledol
59. spatulenol
60. isospatulenol
61. palustrol
62. ledene
63. germacren d
Aromatic compounds
64. prenylacetophenone
65. diprenylacetophenone
66. 3-phenylpropanol
67. Α-methyl benzylalkohol
68. Piperonal
Sugars and sugar alcohol
69. Xylose
70. galactose
71. mannose
Universitas Sumatera Utara
72. glucuronic acid
73. lactose
74. maltose
75. melibiose
76. erytritol
77. xylitol
78. inositol
Tabel 1. Komponen dari propolis yang telah diidentifikasi (Bankova,1999)
Propolis bersifat lunak, lembut, dan lengket pada suhu 25 oC hingga 45oC. Dalam
kondisi yang beku, propolis menjadi keras dan rapuh. Ia akan tetap rapuh setelah
mendapat perlakuan demikian bahkan pada suhu yang lebih tinggi. Di atas 45 oC,
ia akan menjadi lengket dan bergetah. Propolis akan mencair pada suhu 60 oC
hingga 70oC, akan tetapi pada beberapa sampel titik didihnya bisa mencapai
hingga 100oC (Vijay, 2013).
Karena strukturnya yang kompleks, propolis tidak bisa langsung
digunakan. Propolis harus diekstraksi dengan pelarut yang cocok. Pelarut yang
paling sering digunakan untuk ekstraksi adalah air, methanol, etanol, kloroform,
diklorometana, eter, dan aseton. Banyak dari komponen antibakteri dapat larut di
dalam air atau alkohol (Kumar, 2008). Komposisi propolis tergantung pada daerah
geografis dan proses ekstraksinya, sehingga pelarut harus dipilih secara hati-hati
(Cowan, 1999). Efek konsumsi jangka panjang, tidak menimbulkan kerusakan
pada darah, organ hati, dan ginjal. (Sarto, 2009).
2.4.3 Mekanisme Propolis sebagai Antiplatelet
Caffeic acid phenethyl ester (CAPE) adalah komponen aktif propolis
diperoleh dari lebah madu gatal-gatal. Memiliki efek anti-inflamasi, anti-virus,
anti mitogenik,anti-karsinogenik, dan efek imunomodulator (Chen et al ,2007)
Universitas Sumatera Utara
Telah diteliti juga bahwa CAPE memiliki aktivitas antioksidan dan
menghambat aktivitas lipoxygenase, protein tyrosine kinase. CAPE secara
farmakologi memiliki aktivitas antiplatelet adalah dengan menghambat pelepasan
asam arakidonat dan kegiatan enzim cycloxygenase (COX) –I dan COX-II (Chen
et al,2007)
CAPE terbukti menghambat agregasi platelet dirangsang oleh kolagen.
CAPE meningkatkan tingkat GMP siklik, dan siklik GMP-diinduksi vasodilatordirangsang phosphoprotein (VASP) Ser157 fosforilasi, tetapi tidak meningkatkan
siklik AMP trombosit. Fosforilasi cepat dari protein trombosit dari, penanda C
aktivasi protein kinase, dipicu oleh phorbol-12, 13-dibutyrate. Fosforilasi ini
terbukti dihambat oleh CAPE yang menjadikan sebagai agen antiplatelet yang
ampuh, yang mengakibatkan penghambatan P47 fosforilasi, yang akhirnya
menghambat agregasi platelet (Chen et al,2007)
Universitas Sumatera Utara