BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Penyakit Jantung Koroner 2.1.1

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Penyakit Jantung Koroner
2.1.1 Definisi
PJK atau Penyakit Jantung Koroner adalah istilah umum untuk
penumpukan plak di arteri jantung yang dapat menyebabkan serangan jantung.20
PJK juga disebut penyakit arteri koroner (Coronary Artery Disease=CAD),
penyakit jantung iskemik (IHD), atau pe nyakit jantung aterosklerotik, adalah
hasil akhir dari akumulasi plak ateromatosa dalam dinding-dinding arteri yang
memasok darah ke miokardium (otot jantung).20.
Penyakit jantung koroner adalah suatu keadaan dimana terjadi
penyempitan, penyumbatan atau kelainan pembuluh darah koroner. Penyempitan
atau penyumbatan ini dapat menghentikan aliran pembuluh darah ke otot jantung
yang sering ditandai dengan rasa nyeri. Kondisi yang lebih parah, kemampuan
jantung memompa darah akan hilang, sehingga sistem kontrol irama jantung akan
terganggu dan selanjutnya dapat menyebabkan kematian.21
2.1.2 Epidemiologi
Setengah dari semua kematian di negara maju dan seperempat dari
kematian di negara berkembang adalah disebabkan oleh Penyakit Kardiovaskular
yang terdiri dari hipertensi dan penyakit yang disebabkan oleh aterosklerosis.22
PJK dilaporkan sebagai penyebab utama kematian di dunia pada pria dan
wanita, bertanggung jawab untuk lebih dari 7 juta kematian setiap tahun.
Universitas Sumatera Utara
Meskipun di negara-negara maju PJK adalah penyebab kematian paling umum,
secara umum lebih dari 60% kematian terjadi pada negara berkembang. Hal ini
jelas bahwa dalam spektrum yang luas prevalensi kematian PJK berlangsung
cepat, dan meskipun banyak usaha untuk memperbaiki tingkat kematian yang
tidak proporsional. Pada tahun 2030, diproyeksikan bahwa jumlah kematian
disebabkan PJK akan meningkat hingga 137% di negara berkembang, dan hingga
48% di daerah di mana PJK diharapkan menurun kejadiannya, tetap saja PJK
tersebut akan tetap menjadi penyebab utama kematian diseluruh dunia.23
2.1.3 Etiologi
Penyebab utama dari penyakit arteri koroner adalah terjadinya
arterosklerosis. Arterosklerosis adalah kelainan pada dinding pembuluh darah
yang berkembang menjadi plak (adanya timbunan lemak, kolesterol di lapisan
imtima arteri) yang dapat mengganggu aliran pembuluh darah apabila terbentuk
cukup besar.19
Penyebab terjadinya penyakit kardiovaskuler pada prinsipnya disebabkan oleh
dua faktor utama, yaitu;
1. Arterosklerosis
Arterosklerosis pembuluh koroner merupakan penyebab penyakit arteri
koronaria yang paling sering ditemukan. Aterosklerosis menyebabkan
penimbunan lipid dan jaringan fibrosa dalam arteri koronaria, sehingga
progresif mempersempit pembuluh darah. Bila lumen menyempit maka
resistensi terhadap aliran darah akan meningkat dan membahayakan aliran
darah miokardium.24
Universitas Sumatera Utara
2. Trombosis
Endapan lemak dan pengerasan pembuluh darah terganggu dan lama
kelamaan berakibat robek dinding pembuluh darah. Pada mulanya,
gumpalan darah merupakan mekanisme pertahanan tubuh untuk mencegah
perdarahan berlanjut pada saat terjadinya luka. Berkumpulnya gumpalan
darah dibagian robek tersebut, kemudian akan bersatu dengan kepingkeping darah menjadi trombus. Trombosis ini menyebabkan sumbatan di
dalam pembuluh darah jantung, dapat menyebabkan serangan jantung
mendadak, dan bila sumbatan terjadi di pembuluh darah otak
menyebabkan stroke.21
2.1.4
Patogenesis Plak Aterosklerosis
Pada teori infiltrasi lipid menyatakan bahwa proses aterosklerosis
berkembang Sebagai reaksi dinding pembuluh darah terhadap peningkatan filtrasi
lipid dan protein plasma darah. Sedangkan pada teori trombogenik, aterosklerosis
terjadi sebagai akibat episode berulang thrombosis mural dan organisasinya,
sehingga mengakibatkan pembentukan bercak yang menonjol.25
Aterogenesis dimulai saat terjadi jejas pada endotel akibat berbagai factor
resiko dengan berbagai intensitas. Salah satu penjejas utama endotel adalah LDL
plasma yang tinggi. LDL akan mengalami oksidasi menjadi LDL-oks yang mudah
sekali menempel dan menumpuk pada dinding pembuluh darah, menjadi deposit
lipid. Penumpukan ini menyebabkan jejas.25
Pada keadaan terjejas, endotel normal akan menjadi endotel yang
hiperpermeabel, yang ditunjukkan dengan terjadinya berbagai proses eksudasi
Universitas Sumatera Utara
(misalnya; protein, glukoprotein) dan infiltrasi monosit ke dalam lapisan
pembuluh darah, akibat peningkatan adhesivitas terhadap lipoprotein, leukosit,
trombosit dan kandungan plasma lain.26 Selain itu endotel terjejas juga memiliki
prokoagulan yang lebih banyak dibandingkan antikoagulan, serta mengalami
pemacuan molekul adhesi leukosit seperti L-selectin integrin, platelet-endothelialcell adhesionmolecule (PECAM-1) dan molekul adhesi endotel seperti E-selectin,
P-selectin, intracellular cell adhesion molecule (ICAM-1) dan vascular-cell
adhesion molecule (VCAM-1).27 Keadaan ini mengakibatkan makromolekul lebih
mudah menempel pada dinding pembuluh darah, sehingga mengakibatkan jejas
pada endotel.26
Sel endotel berfungsi sebagai vasodilator, anti trombotik dan anti inflamasi.
Sel endotel, paling sedikit mensintesis tiga faktor vasodilator yang berbeda; Nitrit
Oxide (NO), Prostasiklin (PG1) dan EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing
factor) yang belum teridentifikasi. Pada beberapa kondisi patologis, sel endotel
juga mensinstesis beberapa faktor vasokonstriksi (EDCF-endothelium-derived
constriction
factor)
termasuk
endothelin,
superoksid
dan
prostaglandin
vasokontriktor.28
Respon inflamasi yang terjadi pada aterogenesis diperantarai oleh
makrofag derivate monosit dan limfosit T, yang apabila berlanjut akan
meningkatkan jumlah makrofag dan limfosit yang beremigrasi. Aktivasi makrofag
dan limfosit menimbulkan pelepasan enzim hidrolitik, sitokin kemokin dan faktor
pertumbuhan, yang dapat menginduksi kerusakan lebih lanjut dan akhirnya
menimbulkan nekrosis fokal. Respon inflamasi ini apabila terus berlanjut akan
menstimulasi migrasi dan proliferasi miosit yang saling bercampur pada area
Universitas Sumatera Utara
inflamasi dan membentuk lesi intermedia. Apabila inflamasi tidak mereda, maka
arteri akan mengalami remodeling, yaitu penebalan dan pelebaran dinding arteri
secara bertahap hingga lumen arteri tidak dapat berdilatasi kembali.29
Klasifikasi lesi aterosklerosis dapat dibagi menjadi enam tipe, yaitu; 30
1) Lesi tipe I (lesi inisial), memperlihatkan perubahan paling dini, dan
hanya terdapat pada anak-anak yang dapat dideteksi secara mikroskopi
dan kimiawi. Secara seluler ditandai dengan adanya penimbunan
sejumlah sel busa pada tunika intima arteri serta penebalan adaptif
2) Lesi tipe II (garis lemak), merupakan lesi yang pertama kali dapat
terlihat dengan mata telanjang, beruba bercak dan bintik serta garis
lemak berwarna kuning pada intima. Secara mikroskopis ditemukan
adanya kumpulan lapisan sel busa, miosit berisi butiran lemak, sel
limfosit T dan sel mast pada tunika intima
3) Lesi tipe III, disebut juga tipe intermedia, transisional atau preateroma
dan merupakan bentuk peralihan dari lesi tipe II dan lesi tipe lanjut
(tipe IV). Pada tipe ini ditandai dengan timbunan butiran dan partikel
lipid ekstrasel pada tunika intima disekitar lapisan miosit yang
mengalami penebalan adaptif. Di sekitar sel busa dan makrofag juga
ditemukan timbunan lipid yang tebal memisahkan miosit.
4) Pada tipe lanjut (Tipe IV, V dan VI) didefinisikan sebagai akumulasi
lipid di intima yang berkaitan dengan disorganisasi dan penebalan
intima, deformitas dinding arteri, dan sering disertai komplikasi fisura,
hematoma, dan thrombosis. Pada lesi ini terdapat deposit lipid
ekstrasel yang cukup besar untuk merusak intima, sedangkan pada
Universitas Sumatera Utara
stadium amat lanjut, deposit lipid memodifikasi tunika media dan
adventitia di bawahnya. Pada lesi tipe ini juga terjadi mekanisme
trombotik yang lebih menonjol dalam mempercepat aterosklerosis.
Gambar 2.1 Atheroscleosis Timeline.31 (Pepine CJ, 1998)
2.1.5
Patofisiologi
2.1.5.1 Bentuk Lesi
Sebelumnya dianggap sebagai penyakit penyimpan kolesterol, dipahami
atherogenesis sebagai interaksi yang kompleks dari faktor resiko termasuk sel-sel
dari dinding arteri dan darah dan pesan molekul yang di tukarkan.32 Inflammasi
juga berperan pada lokal, miokardial dan sistemik komplikasi dari atherosclerosis.
Ketika endotelium arteri bertemu produk bakteri tertentu atau faktor risiko yang
beragam seperti dislipidemia, hormon vasokonstriktor yang memicu hipertensi,
Universitas Sumatera Utara
produk glycoxidation terkait dengan hiperglikemia, atau
sitokin proinflamasi
yang berasal dari kelebihan jaringan adiposa, sel-sel ini menambah ekspresi
molekul adhesi yang membantu menempelnya leukosit darah ke permukaan dalam
dari dinding arteri. Transmigrasi leukosit yang terbawa tergantung sebagian besar
pada ekspresi sitokin hemoattractant diatur oleh sinyal yang terkait dengan faktorfaktor risiko biasa dan muncul pada aterosklerosis. Setelah berada di intima arteri,
leukosit, terutama fagosit mononuklear dan T limfosit, berkomunikasi dengan
endotel dan Smooth Muscle Cells (SMCs), sel-sel endogen dinding arteri. Pesan
utama yang dipertukarkan antara jenis sel yang terlibat dalam aterogenesis
tergantung pada mediator inflamasi dan imunitas, termasuk molekul kecil yang
terdiri dari mediator lipid seperti prostanoid dan turunan lainnya dari asam
arakidonat, misalnya; leukotriene, autakoid lain, seperti histamin, yang mengatur
tonus pembuluh darah dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah. Barubaru ini, banyak perhatian telah difokuskan pada mediator protein inflamasi dan
imunitas, termasuk sitokin dan komponen kompleks. Sebagai akibat utama dari
keadaan inflamasi yang berlangsung pada atheroma awal, SMCs berpindah dari
tunika intima media ke dalam intima. Sel-sel ini berproliferasi dan menguraikan
kompleks yang kaya matriks extraselular. Bersamaan dengan sel endotel dan
monosit, menghasilkan Matriks MetalloProteinases (MMPs) dalam berbagai
signal respon oxidative, hemodinamik, inflamasi, dan autoimmune. MMPs,
seimbang dengan penghambat jaringan endogenous, mengatur banyak fungsi selsel
vaskular, termasuk aktivasi, proliferasi, migrasi, dan kematian sel, serta
pembentukan sel pembuluh darah baru, perbaikan bentuk, penyembuhan dan
destruksi dari matriks arteri dan miokardium.33
Universitas Sumatera Utara
Unsur tertentu dari matriks ekstraselular (terutama proteoglikan) mengikat
lipoprotein, memperpanjang lipoprotein menetap di intima, dan membuat lebih
rentan terhadap modifikasi oksidatif dan glikasi (non enzymaticc konjugasi
dengan gula).34
Produk modifikasi lipoprotein ini, termasuk fosfolipid teroksidasi dan
produk akhir glikasi selanjutnya, mempertahankan dan menyebarkan respon
inflamasi.35 Sebagai lesi yang sedang berproses, kemudian terjadi kalsifikasi
melalui mekanisme yang sama seperti pada pembentukan tulang.36 Selain
proliferasi, kematian sel (termasuk apoptosis) umumnya terjadi pada lesi
aterosklerotik yang terbentuk.37 Kematian makrofag yang menyelubungi lipid
dapat menyebabkan deposisi ekstraseluler faktor jaringan (TF=tissue factor),
beberapa dalam bentuk partikel. Lipid ekstraseluler yang terakumulasi di intima
dapat menyatu dan membentuk lipid yang banyak "nekrotik" inti dari plak
aterosklerosis. 38
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.2 Skema Sederhana keanekaragaman lesi pada aterosklerosis
koroner manusia. Skema ini menggambarkan 2 morfologi bebeda plak
aterosklerotik koroner. Lesi stenosis cenderung memiliki core lipid yang
lebih kecil, lebih fibrosis, dan kalsifikasi; topi berserat tebal; dan kompensasi
pembesaran
lebih
sedikit
(remodeling
positif).
Mereka
biasanya
menghasilkan iskemia dikelola dengan tepat oleh terapi medis gabungan dan
sering revaskularisasi untuk menghilangkan gejala. Lesi Non stenotik
umumnya lebih banyak jumlah plak stenosis dan cenderung memiliki core
lipid lebih besar dan tipis, topi berserat rentan pecah dan trombosis. Mereka
sering mengalami pembesaran kompensasi yang cukup besar yang lesinya
cenderung tak terukur dengan angiografi. Plak Nonstenotic bisa terjadi tanpa
gejala selama bertahun-tahun tapi ketika terganggu dapat memprovokasi
episode angina tidak stabil atau MI. Manajemen lesi nonstenotic harus
mencakup modifikasi gaya hidup (dan farmakoterapi di berisiko tinggi
individu). Skematik pembesaran segmen diperlihatkan pada penampang
longitudinal (kiri) dan penampang (kanan). Banyak lesi aterosklerotik
koroner bias berada diantara 2 perbedaan ini, menghasilkan manifestasi
klinis campuran, dan memerlukan berbagai penatalaksanaan. Karena kedua
jenis lesi biasanya hidup berdampingan pada individu berisiko tinggi,
manajemen yang optimal sering membutuhkan baik revaskularisasi dan
terapi sistemik. PTCA yaitu percutaneous transluminal coronary; CABG,
coronary artery bypass graft.39
Universitas Sumatera Utara
2.1.6
Faktor Resiko
Secara statistik, seseorang dengan faktor resiko kardiovaskuler akan
memiliki kecenderungan lebih tinggi untuk menderita gangguan koroner
dibandingkan mereka yang tanpa faktor resiko. Semakin banyak faktor resiko
yang dimiliki, semakin berlipat pula kemungkinan terkena penyakit jantung
koroner. Faktor-faktor resiko dibagi menjadi dua, yaitu faktor yang dapat diubah
dan yang tak dapat diubah.39
1. Faktor resiko yang masih dapat diubah
a. Hipertensi
b.
Diabetes Mellitus
c. Merokok
d. Hiperlipidemia
e. Obesitas
f. Gaya hidup tidak aktif
2. Faktor resiko yang tidak dapat di ubah, yaitu :
a. Jenis kelamin
b. Keturunan (genetik)
c. Usia
2.1.7
Manifestasi klinis
Arterosklerosis koroner menimbulkan gejala dan komplikasi sebagai
akibat penyempitan lumen arteri dan penyumbatan aliran darah ke jantung.
Sumbatan aliran darah berlangsung progresif dan suplai darah yang tidak adekuat
Universitas Sumatera Utara
(ischemia) yang ditimbulkannya akan membuat sel-sel otot kekurangan komponen
darah yang dibutuhkan untuk hidup.40
Kerusakan sel akibat iskemia dapat terjadi dalam beberapa tingkat.
Manifestasi utama iskemia adalah nyeri dada. Angina adalah nyeri dada yang
hilang timbul, tidak disertai kerusakan reversibel sel-sel jantung. Iskemia yang
lebih berat disertai kerusakan sel disebut infark miokardium. Jantung yang
mengalami degenerasi akan digantikan dengan jaringan sikatrik. Kerusakan
jantung yang sangat luas dapat menyebabkan jantung tidak mampu memenuhi
kebutuhan darah pada tubuh akibat curah jantung yang tidak adekuat. Manifestasi
klinis lain penyakit arteri koroner berupa perubahan pola EKG, aneurisma
ventrikel, disritmia dan kematian mendadak.3
2.1.8
Pemeriksaan Diagnostik Pada Penyakit Jantung Koroner
Pemeriksaan penunjang secara non invasif pada pasien penyakit jantung
koroner (PJK) antara lain; elektrokardiogram istirahat, tes latihan, radiografi
thorak serta elektrokardiografi. Pemeriksaan penunjang secara invasif yang
penting dilakukan adalah Coronary Angiography.3
2.1.9 Terapi farmakologi
Pasien yang menderita angina stabil biasanya akan mendapat terapi
farmakologis berupa obat anti iskemia seperti nitrat, penyekat beta, antagonis
kalsium. Obat anti agregasi trombosit yang diberikan berupa aspirin, triklopidin,
klopidogrel, glikoprotein IIb / IIa inhibitor sedangkan obat anti trombin yang
Universitas Sumatera Utara
diberikan adalah heparin. Terapi pada pasien infark miokard adalah analgesik
(opiate), aspirin, heparin, trombolisis, penyekat beta, diuretic, ACE inhibitor.41
2.2
Angiografi Koroner
2.2.1
Definisi
Angiografi koroner adalah prosedur diagnosa dan intervensi yang
dilakukan untuk menilai fungsi jantung dan pembuluh darah secara komprehensif
dimana satu atau lebih kateter berdiameter ±2 mm dimasukkan melalui sayatan
kecil ke pembuluh darah perifer di lengan seperti vena dan arteri antecubital atau
dari tungkai vena dan arteri femoralis dengan panduan alat fluoroskopi. Prosedur
dilakukan dengan bius lokal, lalu kateter dimasukkan melalui jalur pembuluh
darah sampai jantung, dengan bantuan zat kontras yang disuntikkan dapat
diketahui adanya kelainan anatomi jantung, penyempitan/sumbatan pembuluh
koroner, gangguan fungsi pompa jantung, dsb.2
Pemeriksaan ini merupakan hal penting untuk mendeteksi penyakit
jantung koroner serta untuk tindakan lebih lanjut seperti balonisasi koroner baik
dengan maupun tanpa stent, atau operasi bedah pintas koroner. Pemeriksaan ini
juga dapat digunakan untuk mendeteksi penyakit katup jantung dan kelainan
jantung bawaan.33
Tujuan dari angiografi koroner adalah untuk menentukan anatomi
koroner dan derajat obstruksi luminal arteri koroner. Informasi yang diperoleh
dari tindakan ini meliputi identifikasi lokasi, panjang, diameter, dan kontur arteri
koroner; keberadaan dan tingkat keparahan obstruksi luminal koroner,
karakterisasi sifat obstruksi (termasuk adanya ateroma, trombus, diseksi, spasme,
Universitas Sumatera Utara
atau bridging miokard), dan penilaian dari aliran darah. Selain itu, keberadaan dan
luasnya kolateral pembuluh darah koroner dapat dinilai.42
Sumbatan pada pembuluh darah koroner dianggap bermakna apabila
mengalami penyempitan sebesar >50% atau >70%. Sumbatan tersebut
diklasifikasikan menjadi single, double, dan triple vessel disease.42
2.2.2
Indikasi
Kateterisasi jantung bertujuan untuk mendapat gambaran data objektif
secara pasti tentang perubahan anatomis dan fisiologis akibat berbagai kelainan
pada jantung dan pembuluh darah. Dengan kateterisasi jantung dapat diketahui
ada tidaknya kelainan jantung, jenis kelainan jantung, derajat kelainan tersebut,
cara pengobatan yang tepat, dan menilai hasil pengobatan. Selain itu, kateterisasi
jantung juga dapat digunakan untuk mengetahui tekanan pada ruang-ruang di
jantung, melihat bagaimana darah melewati jantung, mengambil sampel darah,
menginjeksikan zat kontras untuk melihat adanya hambatan pada pembuluh darah,
atau abnormalitas dari ruang jantung, serta melakukan koreksi pada kelainan
jantung tersebut.43
Berdasarkan data diatas, indikasi untuk tindakan kateterisasi jantung dapat
dikelompokkan menjadi dua golongan besar, yaitu:
43
1. Untuk menegakkan diagnosis, yaitu dengan menganalisis semua data hasil
kateterisasi sehingga diperoleh gambaran antomi dan fisiologi secara pasti
2. Untuk melakukan terapi, yaitu kateterisasi intervensi sebagai tindakan
lanjut dari diagnosis yang diperoleh
Universitas Sumatera Utara
2.2.3
Kontraindikasi
Kontraindikasi dari kateterisasi jantung ini sangat bervariasi. Hal ini
bergantung pada kemajuan teknik, peralatan serta ketrampilan operator. Seiring
berkembangnya pengetahuan mengenai kateterisasi jantung, hampir dikatakan
tidak ada lagi kontra indikasi absolut, yang ada hanya kontraindikasi relatif. Halhal yang termasuk dalam kontraindikasi relatif adalah: 44
a. Ventrikel iritabel yang tidak dapat di kontrol
b. Hypokalemia / intoksikasi digitalis yang tidak dapat dikoreksi
c. Hipertensi yang tidak dapat di koreksi
d. Penyakit demam berulang
e. Gagal jantung dengan edema paru akut
f. Gangguan pembekuan: waktu protrombin > 18 detik
g. Gagal ginjal hebat /anuria
h. Alergi bahan kontras.
i. Satu-satunya yang dianggap sebagai kontraindikasi absolut adalah apabila
pasien
dan keluarga pasien menolak untuk dilakukan kateterisasi .
Derajat keparahan lesi koroner dideskripsikan sebagai persentase
penyempitan dan bila penyempitan lebih dari 50% biasanya dikatakan sebagai
penyempitan
(stenosis)
bermakna.
Penyakit
jantung
koroner
sering
diklasifikasikan sebagai penyakit 1 pembuluh, 2 pembuluh atau 3 pembuluh
tergantung pada distribusi lesi bermakna pada 3 pembuluh darah koroner utama.39
Angiografi koroner memberikan informasi tentang sejauh mana PJK
(misalnya, tunggal, ganda, atau triple Vessel); beratnya stenosis arteri koroner
Universitas Sumatera Utara
(misalnya, kurang atau lebih dari 70% penyempitan diameter lumen) dan lokasi
PJK (misalnya, proksimal atau distal). Stenosis signifikan biasanya didefinisikan
sebagai penyempitan luminal lebih besar dari atau sama dengan 70%. Sebuah
penyempitan dianggap proksimal jika terletak di proksimal arteri koroner yang
tepat pada margin akut, arteri koroner utama kiri, arteri anterior proksimal kiri
turun ke perforator septum pertama, atau arteri proksimal sirkumfleksa kiri untuk
pertama cabang marginal tumpul. Angiographer yang biasanya mengevaluasi
arteri koroner distal untuk yang mungkin digunakan dengan anastomosis vena
graft yang harus dilakukan operasi bypass arteri koroner sebagai pilihan
pengobatan.2
2.3
Trombosit Dan Limfosit
2.3.1
Trombosit
Trombosit dihasilkan di dalam sumsum tulang dengan cara melepaskan
diri (fragmentasi) dari perifer sitoplasma sel induknya (megakariosit) melalui
rangsangan trombopoetin. Megakariosit berasal dari megakarioblas yang timbul
dari proses diferensiasi sel asal hemapoetik Prekursor myeloid paling awal yang
membentuk megakariosit.45
Megakariosit matang, dengan proses replikasi endomitotik inti secara
sinkron, volume, sitoplasmanya bertambah besar pada waktu jumlah inti
bertambah dua kali lipat. Biasanya pada keadaan 8 inti, replikasi inti lebih lanjut
dan pertumbuhan sel berhenti, sitoplasma menjadi granular dan selanjutnya
trombosit dibebaskan. Setiap megakariosit menghasilkan sekitar 4000 trombosit.
Pada manusia interval waktu dari diferensiasi sel asal sampai dihasilkan trombosit
Universitas Sumatera Utara
kurang lebih 10 hari. Umur trombosit normal 7–10 hari, diameter trombosit ratarata 1-2 μm dan volume sel rerata 5,8 fl. Hitung trombosit normal sekitar 150–
400 x 103 / μl.45
2.3.1.1 Morfologi Trombosit
Dalam keadaan inaktif trombosit bentuknya seperti cakram bikonveks
dengan diameter 2–4 μm. Dengan mikroskop elektron, trombosit dapat dibagi
menjadi 4 zone dengan masing-masing zone mempunyai fungsi khusus. Keempat
zone adalah zone perifer yang berguna untuk adhesi dan agregasi, zone sol gel
menunjang struktur dan mekanisme kontraksi, zone organel yang berperan dalam
pengeluaran isi trombosit serta zone membran yang keluar dari isi granula saat
pelepasan.39
2.3.1.2 Fungsi Trombosit
Trombosit diaktifkan oleh trombin yang dihasilkan dari kaskade koagulasi
dan melalui kontak dengan kompartemen intima memicu pembentukan trombus.
Jika trombus menyumbat pembuluh terus-menerus, infark miokard akut dapat
mengakibatkan (area biru kehitaman di dinding anterior dari ventrikel kiri, kanan
bawah). Trombus akhirnya dapat menyerap sebagai akibat dari endogen atau
terapi trombolisis. Namun, respon penyembuhan luka dipicu oleh trombin yang
dihasilkan selama pembekuan darah dapat merangsang proliferasi otot polos.
Trombosit yang diturunkan dari faktor pertumbuhan (PDGF= Platelet -Derived
Growth Factor) dilepaskan dari trombosit yang teraktivasi merangsang migrasi sel
otot polos. Transformasi faktor pertumbuhan-b (TFG-b = Transformation Factor
Universitas Sumatera Utara
Growth–b), juga dibebaskan dari trombosit teraktivasi, merangsang produksi
kolagen interstitial. Migrasi Ini meningkatkan proliferasi dan sintesis matriks
ekstraselular oleh sel-sel otot polos menebalkan fibrous cap dan menyebabkan
perluasan dari intima, sering ke arah dalam, menghasilkan penyempitan lumen.
Lesi stenosis dihasilkan oleh bertambahnya plak fibrous yang dapat menghambat
aliran, terutama dalam situasi meningkatnya kebutuhan jantung, menyebabkan
iskemia, biasanya memicu gejala seperti angina pectoris. Plak stenosis bertambah,
menjadi lebih berserat, bisa tidak rentan pecah dan terjadi trombosis baru. Lipid
yang rendah dapat mengurangi kadar lemak dan mengurangi respon inflamasi
intima, menghasilkan plak yang lebih 'stabil' dengan fibrosa cap yang tebal dan
menetap di lumen (tengah).39
Gambar 2.3 Peran trombosit pada pembentukan thrombus.31
Trombosit adalah sel darah pertama yang tiba ke tempat aktivasi endotel.
Yaitu glikoprotein Ib dan IIb/IIIa melibatkan molekul permukaan sel endotel,
yang
dapat
membantu
aktivasi
endotel.
Hambatan
adhesi
trombosit
Universitas Sumatera Utara
berkurang,
infiltrasi
leukosit
dan
aterosklerosis
pada
keadaan
hiperkolesterolemi.46
Jumlah trombosit sama pada laki-laki dan wanita sampai usia 14 tahun,
tetapi kemudian wanita memiliki trombosit lebih tinggi dibandingkan laki-laki.
Jumlah trombosit menurun sangat cepat pada usia anak-anak, dan stabil kembali
pada usia dewasa dan menurun kembali pada usia lanjut 47
2.3.1.3 Platelet Distribution Width
Pengukuran PDW (platelet distribution width) dan MPV (mean platelet
volume) telah dilakukan sejak tahun 1970- an dan sekarang telah menjadi
pemeriksaan rutin. Platelet distribution width (PDW) mengukur variasi ukuran
trombosit yang beredar dalam darah perifer, trombosit muda berukuran lebih
besar dan trombosit tua mempunyai ukuran yang lebih kecil. Jadi, dalam sirkulasi
darah terdapat trombosit bifasik trombosit muda mempunyai ukuran yang lebih
besar dan ukuran trombosit akan menurun seiring dengan makin bertambahnya
usia.48
TABEL 2.1 Mekanisme Peran Trombosit Pada PJK49
Trombosis dan inflamasi
Perlekatan neotrofil dan monosit pada membrane subendotelial
Meningkatnya kemampuan aggregasi dan resistensi terhadap Nitric Oxide
Ikatan Trombosit-Monosit
Ekspresi P-selectin membantu peradangan, aterosklerosis, dan trombosis
Modifikasi oksidatif low-density lipoprotein
Proliferasi sel-sel otot polos
Berasal dari rangkaian sirkulasi dari diferensiasi 40L (CD40L) yang memiliki
fungsi proaterogenik dan protrombik
Sintesa dari IL-1B
Universitas Sumatera Utara
2.3.2
Limfosit
Limphopoeisis normal adalah komponen penting dalam pertahanan tubuh.
Yang melibatkan proliferasi dan fungsi dari beberapa jenis sel limfoid termasuk
sel B, yang merupakan sel-sel yang memproduksi antibodi. Sel T yang
melaksanakan fungsi kekebalan yang dimediasi oleh sel dan sebagian besar
bertanggung jawab untuk kontrol pengaturan dari sistem kekebalan tubuh, dan sel
pembunuh alami (Natural Killer=NK), yang berperan lebih seperti makrofag
dalam pertahanan tubuh terhadap infeksi dan keganasan.50
2.3.2.1
Struktur Limfosit
Limfosit adalah bagian dari leukosit yang agranular, merupakan sel yang
sferis, garis tengah 6-8um, 20-30% leukosit di dalam darah. Bentuk normal, inti
relatif besar, bulat sedikit cekungan pada satu sisi, kromatin inti padat, anak inti
baru terlihat dengan electron mikroskop. Sitoplasma sedikit sekali, sedikit
basofilik, mengandung granula-granula azurofilik. Yang berwarna ungu dengan
Romonovsky mengandung ribosom bebas dan poliribosom. Klasifikasi lainnya
dari limfosit terlihat dengan ditemuinya tanda-tanda molekuler khusus pada
permukaan membran sel-sel tersebut. Beberapa diantaranya membawa reseptor
seperti imunoglobulin yang mengikat antigen spesifik pada membrannya.
Limfosit dalam sirkulasi darah normal dapat berukuran 10-12 µm ukuran yang
lebih besar disebabkan sitoplasmanya yang lebih banyak. Kadang-kadang disebut
dengan limfosit sedang. Sel limfosit besar yang berada dalam kelenjar getah
bening dan akan tampak dalam darah dalam keadaan patologis, pada sel limfosit
besar ini inti vasikuler dengan anak inti yang jelas. Limfosit dapat digolongkan
Universitas Sumatera Utara
berdasarkan asal, struktur halus, surface markers yang berkaitan dengan sifat
imunologisnya, siklus hidup dan fungsi.45
2.3.2.2 Perkembangan Limfosit Dalam Proses imun
Seperti kita ketahui bahwa limfosit yang bersikulasi terutama berasal dari
timus dan organ limfoid perifer, limpa, limfonodus, tonsil dan sebagainya. Akan
tetapi mungkin semua sel pregenitor limfosit berasal dari sum-sum tulang,
beberapa diantara limfositnya yang secara relatif tidak mengalami diferensiasi ini
bermigrasi ke timus, lalu memperbanyak diri, disini sel limfosit yang berperan
adalah limfosit T, kemudian dapat masuk kembali kedalam aliran darah, kembali
kedalam sum-sum tulang atau ke organ limfoid perifer dan dapat hidup beberapa
bulan atau tahun. Sel T limfosit bertanggung jawab terhadap reaksi imun seluler
dan mempunyai reseptor permukaan yang spesifik untuk mengenal antigen asing.
Limfosit lain tetap diam di sum-sum tulang berdiferensiasi menjadi limfosit B
berdiam dan berkembang didalam ruangnya. Sel limfosit B berfungsi untuk
memproduksi antibodi. Respon antibodi humoral yang beredar dalam peredaran
darah dan mengikat secara khusus dengan antigen asing yang menyebabkan
antigen asing tersalut antibodi, fagositosis meningkat, lisis sel dan sel pembunuh
(killer cell atau NK Cell) dari organisme yang menyerang. Sel T dan sel B secara
morfologis hanya dapat dibedakan ketika diaktifkan oleh antigen. Tahap akhir dari
diferensiasi sel limfosit B yang diaktifkan berwujud sebagai sel plasma. Sel
plasma mempunyai retikulum endoplasma kasar yang luas yang penuh dengan
molekul-molekul antibodi, sel limfosit T yang diaktifkan mempunyai sedikit
endoplasma yang kasar tapi penuh dengan ribosom bebas.51
Universitas Sumatera Utara
Peradangan juga berpartisipasi pada lesi lokal, miokard, dan komplikasi
sistemik aterosklerosis. Ketika endotelium arteri bertemu produk bakteri tertentu
atau faktor risiko yang beragam seperti dislipidemia, hormon vasokonstriktor
pada hipertensi, produk glikoksidasi terkait dengan hiperglikemia, atau sitokin
proinflamasi yang berasal dari jaringan adiposa yang berlebihan, sel-sel ini
meningkatkan ekspresi molekul adhesi yang membantu penempelan leukosit ke
permukaan dalam dari dinding arteri. Transmigrasi leukosit yang melekat
sebagian besar tergantung pada ekspresi sitokin chemoattractant yang diatur oleh
sinyal berhubungan dengan faktor-faktor risiko biasa yang muncul pada
aterosklerosis. Setelah menempel di intima arteri, leukosit terutama fagosit
mononuklear dan limfosit T berkomunikasi dengan sel endotel dan otot polos
(SMCs = smooth Muscle Cells), sel endogen yang ada di dinding arteri tersebut.15
Sel-sel inflamasi dan imun melewati darah, terutama pada bagian yang
terdapat ateroma, sisanya melewati sel endotel vaskular dan otot polos. Ateroma
didahului oleh timbunan lemak, akumulasi sel sarat lemak dibawah endotelium.30
Sebagian besar sel-sel dalam timbunan lemak ini adalah makrofag, dengan
beberapa sel limfosit T. Noda lemak pada orang muda umumnya, tidak pernah
menimbulkan gejala dan tidak berkembang menjadi ateromata atau akhirnya
menghilang. Di tengah suatu ateroma, sel-sel busa (Foam Cell) dan tetesan lipid
ekstraseluler membentuk inti region, yang dikelilingi oleh pembungkus sel otot
polos dan kolagen yang kaya matrik. Sel limfosit T, makrofag, dan sel mast
masuk ke lesi dan sangat banyak di daerah pinggir dimana ateroma tumbuh.
Banyak sel-sel imun memperlihatkan tanda-tanda aktivasi dan menghasilkan
sitokin inflamasi52
Universitas Sumatera Utara
Rupture khusus terjadi di mana penutup fibrosa tipis dan sebagian hancur.
Pada bagian tersebut, sel-sel imun banyak diaktifkan. Mereka menghasilkan
banyak molekul inflamasi dan enzim proteolitik yang dapat melemahkan penutup
fibrosa dan mengaktifkan sel-sel di inti, mengubah plak stabil menjadi rentan,
struktur yang tidak stabil yang bisa pecah, menyebabkan trombus, dan
menimbulkan sindrom koroner akut.2
Sel
adhesi
endotel
leukosit,
aktif
yang
mengungkapkan
menyebabkan
beberapa
sel-sel
darah
jenis
bergulir
molekul
sepanjang
permukaan pembuluh darah untuk beredar di lokasi aktivasi. Karena adhesi sel
vaskular
molekul-1(VCAM-1)
biasanya
diatur
dalam
menghadapi
hiperkolesterolemia, sel-sel yang membawa reseptor penghalang pada VCAM1 (yaitu, monosit dan limfosit) khususnya menempel pada tempat ini setelah selsel darah ditempel, kemokin yang diproduksi di dasar intima yang
merangsang mereka untuk bermigrasi melalui interendothelial junction dan
masuk
ke
dalam
ruang
subendothelial.
Pelepasan
genetik
atau blokade farmakologis kemokin tertentu dan adhesi molekul untuk sel
mononuklear menghambat aterosklerosis 53
Gamba 2.4 Tahapan migrasi leukosit.54
Universitas Sumatera Utara
1. Leukosit mengikat P-selectin menimbulkan aktivasi endotelium, lalu
2. Bergulir, pemindaian endotel untuk mengaktifkan sinyal.
3. Mengaktifkan sinyal, integrin pada permukaan sel dari leukosit mengalami
perubahan struktural dan dapat mengikat kuat ke-ICAM 1 dan VCAM-1.
4. Leukosit kemudian dapat bermigrasi ke intima arteri dengan cara mengikat
PECAM-1 di cell junction.
5. Leukosit
sebagai
bermigrasi
MCP-1),
sepanjang
yang
gradien
membantu
kemokin
untuk
(digambarkan
melokalisasi
respon
inflamasi dalam intima. Adhesi sel molekul kemudian dialihkan ke dalam
sirkulasi dalam bentuk larut.
TABEL 2.2 Mekanisme dari Aksi White Blood Cells pada PJK48
Cedera Sel endothelial disebabkan oleh enzim proteolotik
Sumbatan pembuluh darah
Perfusi yang menurun
Aggregasi leukosit yang abnormal
Efek pada aliran darah
Meningkatnya jumlah monosit
Berhubungan dengan faktor resiko aterosklerotik
Ketidak stabilan elektirk
Keterlibatan sindrom stress hematologi
Perubahan molekul adhesi pada aterosklerosis
Proliferasi dari sel otot polos dalam pembuluh darah
Sekresi protease menyebabkan paparan thrombogenic kolagen dalam
pembuluh koroner
Universitas Sumatera Utara
2.4 Rasio Trombosit Limfosit
Rasio Trombosit Limfosit (RTL) sebuah parameter hematologi bagi status
Inflamasi dan protrombosis, yang menunjukkan hubungan dengan buruknya
prognosis pada pasien dengan penyakit jantung. Pada penelitian yang dilakukan
oleh Yuksel M et al, di dapatkan bahwa Rasio Trombosit Limfosit secara bebas
berhubungan dengan penyempitan pembuluh darah koroner. Dimana pasien
memiliki RTL yang tinggi (> 111) di prediksikan memiliki penyempitan
pembuluh darah yang lebih besar.18
Universitas Sumatera Utara
2.5 Kerangka Teori
Rasio
Trombosit Limfosit
(RTL) Meningkat
Universitas Sumatera Utara