Oncogen - Sekolah Ilmu dan Teknologi Hayati ITB

Oncogen
Dr.rer Nat. Marselina I. Tan
Sekolah Ilmu dan Teknologi Hayati, ITB
Jl. Ganesa 10 Bandung.
E-mail : [email protected]
KanKer : Penyakit Genetik
• Perubahan genom
– Mutasi titik sampai DNA rearrangements,
amplifikasi, delesi, insersi
– Perubahan fungsi sel
• Perbaikan DNA, pembelahan sel, apoptosis,
diferensiasi sel dan komunikasi/kontak sel
1
Karyotype
Sel Normal dan kanker
(a) sel normal, (b) sel kanker
Sinyal Genetik dalam Perkembangan Kanker
Enzim perbaikan DNA
Mutasi induksi
instabilitas genetik
2
Oncogenes and Tumor-Suppressor Genes
• Oncogene: dominant-acting stimulatory genes that
cause cancer
• Proto-oncogenes: responsible for basic cellular
functions in normal cells; when mutated, they
become oncogenes.
Tumor-Suppressor Genes
Inhibit cancer and recessive acting; when mutated,
normal cells become cancerous.
3
4
Onkogen penyebab kanker
DNA yang berasal dari sel tumor mencit C3H10T1/2 (kanker karena
pemberian karsinogen dan mutagen 3-metilcholaanthrene/3-MC 
ditransfeksikan ke sel mencit 3T3  timbul foci  diinjeksi ke mencit 
tumor
Main mechanisms of oncogene activation (from
protooncogenes to oncogenes).
5
Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker
Proto-onkogen
Onkogen
 Gen normal yang
mengkode protein yang
mengatur pertumbuhan
dan diferensiasi sel
 Protoonkogen yang
mengalami modifikasi dan
mengkode protein yang
menyebabkan peningkatan
malignansi sel tumor
Translokasi
kromosom
Duplikasi gen
Mutasi DNA
Protein tirosin kinase sitoplasmik
Pembentukan onkoprotein
hibrid bcr-abl.
Variasi onkoprotein hybrid
bcr-abl : p185, p210, p230.
ALL: Acute lymphocytic leukemia;
CML: chronic myelogenous leukemia;
CNL : chronic neutrophilic leukemia.
(Diadopsi dari Weinberg, 2007)
6
C-myc translocations found in Burkitt lymphoma. A, t(8;14)(q24;q32)
translocation involving the locus of immunoglobulin heavy-chain gene
located at 14q32. B, t(8;14)(q24;q32) translocation where only 2 exons
(Ex) of c-myc are translocated under regulatory elements from the
immunoglobulin heavy-chain locus located at 14q32. C, t(8;22)(q24;q11)
translocation involving the l locus of immunoglobulin light-chain gene at
22q11. D, t(2;8)(p12;q24) translocation involving the κ locus of
immunoglobulin light-chain gene located at 2p12.
7
TRANSLOKASI KROMOSOM PADA BURKITT’S LYMPHOMAS
EKSPRESI GEN C-MYC DIKENDALIKAN OLEH ENHANCER IGH
8
Gen-Gen yang berperan penting dalam kanker
Proto-onkogen
Onkogen
 Gen normal yang
mengkode protein yang
mengatur pertumbuhan
dan diferensiasi sel
 Protoonkogen yang
mengalami modifikasi dan
mengkode protein yang
menyebabkan peningkatan
malignansi sel tumor
Translokasi
kromosom
Duplikasi gen
Mutasi DNA
Kaplan-Meier plot
Amplifikasi N-myc pada
neuroblastoma
9
Overekspresi HER2 pada kanker
payudara
P
P
Normal
P
P P
PP
P
Cancer
Peningkatan ekspresi gengen pada kromosom 17q
bersama dengan
overekspresi
HER2/Neu/erbB2
10
Gen-Gen yang berperan penting dalam
kanker
Proto-oncogene
 Gen normal yang
mengkode protein yang
mengatur pertumbuhan
dan diferensiasi sel
Oncogene
Translokasi
kromosom
Duplikasi gen
 Protoonkogen yang
mengalami modifikasi dan
mengkode protein yang
menyebabkan peningkatan
malignansi sel tumor
Mutasi DNA
11
Mutasi pada protoonkogen
Mutasi titik pada
protoonkogen ras
Onkogen ras
Perubahan pada struktur protein
• Perubahan struktur protein  aktivasi
onkogen
12
EGF
EGF
L1
L1
CR1
CR1
L2
CR2
L2
CR2
Overekspresi EGFR
pada kebanyakan
kanker
Epidermal Growth
Factor Receptor
(EGFR)
Mutasi EGFR
menyebabkan aktivasi
konstitutif EGFR
Migrasi sel
Proliferasi sel
Ekspresi gen
Sintesis Protein
Mutasi pada
domain
ekstrasel
reseptor
Figure 5.12a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
13
DNA methylation
• DNA methylation patterns are often altered in
cancer.
• In a number of human malignancies, regional
hypermethylation of the promoter region of
critical tumor suppressor gene(s) results in
silencing of transcriptional activity, and
• global DNA hypomethylation leading to
activation of proto-oncogenes and reexpression of provirus sequences
Transcription, Acetylation, and
Methylation
14
Hyper/hypo-methylation targets
Oncogene 21:5400, 2002
DNA hyper-/hypomethylation
BORIS –
Reactivated in cancer;amplified
Overexpression  proliferation
CTCF –
In region of frequent LOH
Overexpression  inhibits
proliferation
Nature Rev 6:597, 2005
15
Silencing heterochromatin
Nature Rev 3:415, 2002
Silencing heterochromatin
Mol Cell Bio 23:206, 2003
16
DNA hypermethylation
Hypomethylation of proto-oncogene
Eg: MAGE = melanoma Ag
SERPINB5 = Ser protease inhibitor
SNCG = synuclein g (Br/Ov onc)
Biochem (Moscow) 70:533, 2005
17
Delapan kelompok onkogen seluler
1. Faktor tumbuh : HSTF1/HST-1, INT-2,
PDGFB/SIS, WNT1, WNT2, WNT3
2. Protein Tirosine Kinase
1. Receptor-like tyrosine kinases :
EGFR/ERBB, CSF1R/FMS, KIT, MET,
HER2/NEU, RET, TRK
2. Non-receptor tyrosine kinases : ABL1,
FPS/FES
3. Membrane associated non-receptor
tyrosine kinases : SRC and SRCrelated kinases
3. Protein Serine Kinase sitoplasmik : BCR,
MOS, RAF/MIL
4. Protein G terikat membran : HRAS, KRAS,
NRAS
5. Protein Serin-, Treonin- (dan Tirosin)
Kinase : AKT1, AKT2
6. Regulator siklus sel : Cyclin D1, CDC25A,
CDC25B
7. Faktor transkripsi : E2F1, ERBA, ETS,
FOS, JUN, MYB, MYC, REL, TAL1, SKI
8. Faktor Intracellular membrane : BCL2
Faktor Tumbuh
Ligand
Reseptor
Tipe tumor
HGF
Met
Berbagai tumor endokrin, kanker payudara dan paru
invasis, osteosarcoma
IGF-2
IGF-1R
Colorectal
IL-6
IL-6R
Mieloma, HNSCC
IL-8
IL-8R A
Kanker kantung kemih
NRG
ErbB2/ErbB3
Karsinoma ovarium
PDGF-BB
PDGF-Rα/β
Osteosarcoma, glioma
PDGF-C
PDGF- Rα/β
Ewing’s sarcoma
PRL
PRL-R
Carcinoma payudara
SCF
Kit
Ewing’s sarcoma, SCLC
VEGF-A
VEGF-R (Fit-1)
Neuroblastoma, kanker prostate, Kaposi’s sarcoma
TGF-α
EGF-R
Adenocarcinoma sel epitel paru, prostate &
payudara, pancreas, meothelioma
GRP
GRP-R
Small-cell lung cancer
18
Reseptor Faktor Tumbuh
Protein Src
A
C
19
Jalur sinyal transduksi
Proto-onkogen ras
• Terlibat dalam jalur sinyal transduksi
• Famili gen ras mengalami mutasi pada 40%
kasus kanker
• Terlibat dalam transduksi sinyal reseptor
faktor tumbuh  inti
– Protein G kecil
– Mutan ras : kehilangan
aktifitas GTPase
dan tetap aktif
20
Jalur kaskade Ras
• Pengikatan faktor tumbuh
pada reseptornya
• Aktivasi Ras oleh GTP
• RasRafMekMap
Kinasefaktor transkripsi
 transkripsi gen
Mutan protein Ras
• Mutasi pada
1 asam
amino 
– Mutan Nras
– Mutan Kras
21
Siklus sel
22
Faktor
Transkripsi :
Myc
European Journal of
Cancer
Volume 41: 2485-2501
(2005)
Trend in Cell Biology
Zou & Hurlin, 2001
Peranan Myc dalam
siklus sel
23
Myc and cancer
24
Inaktivasi myc  diferensiasi
tumor
Myc on
Myc off
Osteogenic sarcomas
Science 297: 102 (2002)
DAPI
TUNEL
H &E
Aktivasi kembali Myc  sel mati
Myc on
Myc off
Myc on
5 hari
berikutnya
Myc on
14 hari
berikutnya
Science 297: 102 (2002)
25
26