Predisposisi genetic: tahap 1 Aggregasi keluarga Riwayat

Predisposisi genetic: tahap 1
Aggregasi keluarga
Riwayat keluarga dari pasien memberikan petunjuk diagnose yang penting. Lebih dari
40% pasien psoriatic arthritis memiliki riwayat keluarga yang terkena psoriatic arthritis, atau
seronegatif spondyloarthritis pada keluarga yang sedarah, kemungkinan 40 kali lebih besar dari
pada mereka yang tidak mempunyai riwayat tersebut. Ini tentu sejalan dengan angka concordasi
kembar yang menetapkan gen germline yang penting memberikan kontribusi bagi definisi
predisposisi untuk penyebab psoriasis. Disamping agregasi keluarga yang kuat, sedikitnya lebih
dari separuh pasien penderita psoriatic arthritis adalah mempunyai kasus sporadic dengan
riwayat keluarga negatif. Dalam studi klasik oleh Moll dan Wright, diantara 88 penderita yang
memenuhi kriteria psoriatic arthritis, 12,5% memiliki setidaknya kerabat tingkat pertama dan
kedua yang menderita psoriatic arthritis, 5,5% diantara 181 kerabat tingkat pertama. Rahman dan
Elder menganalisa kembali data ini dan memperkirakan besarnya kontribusi genetika untuk
psoriatic arthritis dari bagian penderita yang mempunyai kerabat tingkat pertama dibandingkan
dengan prevalensi penyakit pada populasi umum dengan menggunakan λR yang dirumuskan
oleh Risch. Asumsikan prevalensi psoriatic arthritis adalah 0,1%, maka hasil resiko λR untuk
kerabat tingkat pertama adalah 55. Bahkan dengan mengansumsikan tingkat prevalensi tertinggi
dari psoriatic arthritis dalam populasi 0,45%, λR akan menurun menjadi 12,2 dengan rasio
kekambuhan yang tinggi untuk penyakit kompleks dengan memperlihatkan kontribusi genetika
yang kuat terhadap kerentanan. Dalam penelitian terakhir, Myers dkk melaporkan secara esensial
temuan yang sama. Angka concordasi diantara kerabat untuk semua jenis psoriatic arthritis
adalah 14% termasuk enthesitis dan psoriasis 21%. Bila enthesitis dikesampingkan, maka nilai
hasilnya adalah 12,5% yang seringkali dari keluarga yang terserang, menurut Moll dan Wright,
yang tidak termasuk entheritis dalam kriteria awal mereka. Keturunan psoriatic arthritis juga
memiliki banyak faktor yang ditemukan dalam penyakit autoimun dari keturunan yang telah
terpenetrasi atau resesif. Sebagaimana telah dilaporkan, ini tentu tidak untuk keterlibatan sendi
mereka. Gejala yang umum juga dapat dikembangkan.
Keterlibatan gen kelas l HLA dalam penentuan kerentanan
Karena gen MHC polimorfik yang tinggi memiliki peran yang penting didalam respon
kekebalan yang ada, mereka tentu menjadi gen kandidat pertama yang harus diuji peranannya
dalam menentukan gen yang terlihat didalam kerentangan psoriatic arthritis. Penelitian dengan
gen kandidat dengan psoriatic arthritis dimulai dengan identifikasi Brewerton dari peningkatan
frekwensi HLA-B27 pada individu penderita psoriasis juga ada heterogenitas pertimbangan
dalam frekwensi yang dilaporkan dari HLA-B27 pada psoriatic arthritis berkisar 39% di Taiwan.
17% sampai 34% pada penelitian yang berada di Spanyol Utara.hingga 20% di Inggris, 4% di
Israel dan serangkaian dimana HLA-B27 tidak terdeteksi. Variasi ini secara parsial merefleksikan
kriteria diagnosa yang digunakan dan distribusi geografis dari allele HLA-B27 yang
meningkatkan populasi sirkumpolar. Disamping itu, pengaruh faktor imunogenetika atas pola
keterlibatan sendi dalam psoriatic arthritis adalah diperlihatkan oleh peningkatan frekwensi
HLA-B27 mendeteksi 70% dengan keterlibatan tulang punggung. HLA-B39 dan juga pada
cakupan HLA-B38 yang telah diidentifikasikan sebagai peningkatan dalam berbagai pengkajian
independen, tetapi dengan divergensi antara laporan yang berbeda terutama karena perbedaan
distribusi dari HLA-B38 yang berbeda dari HLA B39 karena yang pertama, sama dengan HLAB27, membawa ligan kuat untuk KIR3DL1 NKR reseptor sementara yang terakhir adalah tidak
reaktif. HLA-B38 dan HLA-B39 tidak berbagi haploitipe ancestral atau allele HLA-C dengan
allele HLA-B27.
Sebagaimana telah terantisipasi dari hubungan psoriatic arthritis dengan psoriasis,
psoriatic arthritis juga dikaitkan dengan peningkatan frekwensi HLA-Cw6 sebagaimana
dilaporkan dalam penelitian menggunakan teknik serologi oleh Murray dkk, dimana telah
teridentifikasi dalam 34,6% psoriatic arthritis 50,0% psoriasis dan 13.5% dari kontrol. Hal
menarik, HLA-Cw6 allele berkaitan dengan Psors1 adalah ditemukan dalam hubungan
ketidakseimbangan yang kuat dnegan HLA-B57 dan HLA-B13 tetapi bukan dengan HLA-B37,
HLA-B38 dan HLA-B57 yang juga memiliki ketidak seimbangan yang kuat dengan HLA-DR7
dan DQA1 0201 allele, yang menekankan jarak genomik. Pada haplotipe ancestral berkembang
dan HL-=DR7 yang diharapkan dan allele DQA1*01201 juga telah dilaporkan dalam frekwensi
yang meningkat pada psoriatic arthritis dan psoriasis.
Juga ada empat pelajaran umum tentang hubungan HLA dalam psoriatic arthritis
pertama , efek genetika allele HLA yang rentan adalah terlihat dalam simpleks sporadic psoriatic
arthritis termasuk dalam keluarga multipoleks, memperlihatkan bahwa sporadic dan bentuk
multipoleks dari psoriatic arthritis adalah ditentukan oleh gen yang sama, kedua bahkan dalam
keluarga multipoleks warisan dari allele HLA adalah berkaitan dengan kerentanan yang tidak
diperhitungkan bagi mereka yang sudah terang. Ketiga, peningkatan yang besar dari frekwensi
allele HLA-Cw6 dalam psoriasis tanpa psoriatic arthritis dan peningkatan yang besar dalam
HLA-B27, HLA-B39 dalam psoriatic arthritis yang memberikan bukti molecular dari
heterogenitas genetika dalam psoriatic arthritis dan psoriasis. Keempat, dibandingkan dengan
psoriasis, peran allele HLA dalam penentuan kerentanan pada psoriatic arthritis adalah kurang
secara konklusif yang turut memainkan peranan penting dalam menspesifikasikan kerentanan
psoriatic arthritis.
Pemicu sel T : Tahap 2
Molekul HLA kelas 1 memiliki dua fungsi yang berbeda. Pertama, secara khusus akan
berikatan dan menghadirkan peptide yang diakui oleh reseptor sel ZT spesifik pada sel T CD8,
pengenalan sentral pada respon kekebalan adaptiof untuk pathogen intraselular. Kedua, juga akan
melibatkan variasi ario NK reseptor yang diekspresikan oleh sel NK atau memori/efektor CD8
sel T dalam pengawasan sistem imun dari dalam yang menjadi bagian dalam mendeteksi
pengurangan dalam ekspresi MHC, kehilangan dan ditemukan pada transformasi atau sel
terinfeksi pathogen. Dan juga mendeteksi peningkatan kelas I atau molekul yang dipengaruhi
oleh tekanan dan cidera. Salah satu aktivitas atau penghambat reseptor NK yang berinteraksi
dengan allel tertentu dari molekul allel HLA-B atau HLA-C adalah sistem reseptor penghambat
pembunuh. Keterkaitan dengan HLA-B27 dan kelompok kedua dari allele kelas I HLA termasuk
HLA-B13, HLA-B57 dan HLA-Cw6 dengan kerentanan terhadap pengembangan psoriatic
arthritis yang sesuai dengan scenario pathogenesis yang dijelaskan diatas. Dalam scenario
pertama, molekul HLA ini diarahkan untuk bertindak memilih sel reseptor CD8 T dengan ikatan
dan juga dengan peptide pertama selama fase seleksi thymik positif dasi reseptor sel T. Dalam
scenario kedua, molekul HLA psoriatic arthritis allel tertentu berinteraksi berbeda dengan
berbagai reseptor NK.
Tahap kedua dari penyakit mengakibatkan aktivitas dari CD8 sel T dan juga jalur yang
melibatkan perbedaan dalam kedua scenario dimaksud. Dalam scenario, pertama, selama
pembentukan reseptor sel TY dari semua sel T adalah dipilih pada peptide sendiri dan juga
individu dengan kerentanan psoriasis yang berkaitan dengan potensi sel T CD8 dalam reseptor.
Ini juga disebut clonal ignonarce dari pada toleransi dan juga penentuan berbagai sinyald dalam
sel T dengan molekul aksesoris pada sel dendrite yang sudah diaktifkan yaitu kejadian kritis
yang menghasilkan aktivitas dari kloning sel T. dalam scenario kekebalan dari dalam, aktivitas
adalah disertai oleh antigen sendiri atau non sendiri yang tidak identik dengan peptide yang
ditemukan alam enthesis atau sendi. Sel T CD8 diarahkan pada putative keratinosit peptide yang
berkembang untuk satu dekade sementara memediasi psoriasis hingga fase psoriasis arthritis
yang terlihat sukup untuk diperhitungkan dalam respon kekebalan adaptif untuk pathogen.
Kerentanan HLA juga memainkan peranan dalam penngembangan reseptor sel memori efektor.
Kejadian yang terjadi pada peradangan sendi dan cidera: tahap 3
Perkembangan peradangan sendi ini membutuhkan pengembangan klon sel T CD8 reaktif
dengan fenotipe sel efektor yang dipicu oleh lingkungan sendi. Dalam scenario respon kekebalan
adaftif, maka akan ada fase substantif dari pengembangan klonal sel T CD8 dan perbedaan
terhadap fenotipe efektor yang didorong oleh antigen psoriasis itu sendiri sebagaimana
digambarkan dalam bagian ketiga dalam gambar 19-3. Dalam skenario kedua, pengembangan ini
telah dicapai. Kejadian kritis dalam skenario kekebalan adalah pengadaaan klonal yang saling
tarik menarik dalam sendi dan kemudian memulai lokalisasi pada satu aktivitas efektor memori
sel T melalui keterlibatan NK dan juga reseptor yang dibutuhkan sebagai bagian tengah sel.
Keterlibatan dair reseptor NK oleh ligand mempengaruhinya dalam jaringan sendi yang
memberikan simulasi untuk mengaktifkan memori efektor sel T CD8 dengan reseptor sel T
klonal.
Kedua skenario ini dimunculkan dalam pengertian aktivasi sel T. dekade dari respon
kekebalan sekunder terjadi dalam jaringan sendi sebagai hasil dorongannya. Kemokin dan
sitokin termasuk interferon yang dilepaskan oleh aktivitas sel T, mengaktifkan veskular kemokin
adisional dan sitolin seperti IL-1, IL-6 dan TNDF-α. Sitolin mempengaruhi gen dalam sel
mesenchumal yang menghasilakn cidera dan juga kehilangan fungsi, sementara penelitian
kemokin dari rekruitmen sel T CD8 dan CD4 sel T masuk ke lokasi peradangan termasuk
leukosit tambahan. Rekuitmen ini dengan sel T, melepaskan sitokin tambahan yang bekerja pada
sel lapisan synovial, sel dari enthesis dan juga sel lain dalam garis fibroblast untuk merubah pola
ekspresi gen, poroliferas dan juga erosi kartilago atau mempengaruhi pembentukan tulang.
Demikian juga imunoreaktifan yang bekerja pada vascular endothelium untuk merubah fungsi
keadaan terhadap apa yang mendukung peradangan dan rekuit leukosit tambahan. Kombinasi
sitokin kemokin dan juga factor peradangan lainnya dari semua jenis sel ini menghasilkan
gambaran yang berbeda dari sendi dan peradangan tendon, destruksi kartilago dan juga aktivasi
mesenchuymal yang ditandai oleh fibrosis dan juga pembentukan tulang baru.
KESIMPULAN
Lebih dari 40% pasien psoriasis arthritis memiliki riwayat keluarga yang terkena
psoriasis arthritis, atau seronegatif spondyloarthritis pada keluarga yang sedarah, kemungkinan
40 kali lebih besar dari pada mereka yang tidak mempunyai riwayat tersebut.
Peningkatan frekwensi HLA-B27 pada individu penderita psoriasis juga ada
heterogenitas pertimbangan dalam frekwensi yang dilaporkan dari HLA-B27 pada psoriatic
arthritis berkisar 39% di Taiwan. 17% sampai 34% pada penelitian yang berada di Spanyol
Utara.hingga 20% di Inggris, 4% di Israel dan serangkaian dimana HLA-B27 tidak terdeteksi.