Anatomi dan Histologi Colon
advertisement
Anatomi dan Histologi Colon Usus besar terdiri dari caecum, appendix, colon ascendens, colon transversum, colon descendens, colon sigmoideum dan rektum serta anus. Mukosa usus besar terdiri dari epitel selapis silindris dengan sel goblet dan kelenjar dengan banyak sel goblet, pada lapisan submukosa tidak mempunyai kelenjar. Otot bagian sebelah dalam sirkuler dan sebelah luar longitudinal yang terkumpul pada tiga tempat membentuk taenia koli. Lapisan serosa membentuk tonjolan tonjolan kecil yang sering terisi lemak yang disebut appendices epiploicae. Didalam mukosa dan submukosa banyak terdapat kelenjar limfa, terdapat lipatanlipatan yaitu plica semilunaris dimana kecuali lapisan mukosa dan lapisan submukosa ikut pula lapisan otot sirkuler. Diantara dua plica semilunares terdapat saku yang disebut haustra coli, yang mungkin disebabkan oleh adanya taenia coli atau kontraksi otot sirkuler. Letak haustra in vivo dapat berpindah pindah atau menghilang.5 Vaskularisasi colon dipelihara oleh cabang-cabang arteri mesenterica superior dan arteri mesenterica inferior, membentuk marginal arteri seperti periarcaden, yang memberi cabang-cabang vasa recta pada dinding usus. Yang membentuk marginal arteri adalah arteri ileocolica, arteri colica dextra, arteri colica media, arteri colica sinistra dan arteri sigmoidae. Hanya arteri ciloca sinistra dan arteri sigmoideum yang merupakan cabang dari arteri mesenterica inferior, sedangkan yang lain dari arteri mesenterica superior. Pada umumnya pembuluh darah berjalan retroperitoneal kecuali arteri colica media dan arteri sigmoidae yang terdapat didalam mesocolon transversum dan mesosigmoid. Seringkali arteri colica dextra membentuk pangkal yang sama dengan arteri colica media atau dengan arteri ileocolica. Pembuluh darah vena mengikuti pembuluh darah arteri untuk menuju ke vena mesenterica superior dan arteri mesenterica inferior yang bermuara ke dalam vena porta. Aliran limfe mengalir menuju ke nn. ileocolica, nn. colica dextra, nn. colica media, nn. colica sinistra dan nn. mesenterica inferior. Kemudian mengikuti pembuluh darah menuju truncus intestinalis.5,6 Colon ascendens panjangnya sekitar 13 cm, dimulai dari caecum pada fossa iliaca dextra sampai flexura coli dextra pada dinding dorsal abdomen sebelah kanan, terletak di sebelah ventral ren dextra, hanya bagian ventral ditutup peritoneum visceral. Jadi letak colon ascendens ini retroperitoneal, kadang kadang dinding dorsalnya langsung melekat pada dinding dorsal abdomen yang ditempati muskulus quadratus lumborum dan ren dextra. Arterialisasi colon ascendens dari cabang arteri ileocolic dan arteri colic dextra yang berasal dari arteri mesentrica superior.6 1 Colon transversum panjangnya sekitar 38 cm, berjalan dari flexura coli dextra sampai flexura coli sinistra. Bagian kanan mempunyai hubungan dengan duodenum dan pankreas di sebelah dorsal, sedangkan bagian kiri lebih bebas. Flexura coli sinistra letaknya lebih tinggi daripada yang kanan yaitu pada polus cranialis ren sinistra, juga lebih tajam sudutnya dan kurang mobile. Flexura coli dextra erat hubunganya dengan facies visceralis hepar (lobus dextra bagian caudal) yang terletak di sebelah ventralnya. Arterialisasi didapat dari cabang cabang arteri colica media. Arterialisasi colon transversum didapat dari arteri colica media yang berasal dari arteri mesenterica superior pada 2/3 proksimal, sedangkan 1/3 distal dari colon transversum mendapat arterialisasi dari arteri colica sinistra yang berasal dari arteri mesenterica inferior .5 Gambar 2.1. Arteri Mesenterica Superior5 Mesocolon transversum adalah duplikatur peritoneum yang memfiksasi colon transversum sehingga letak alat ini intraperitoneal. Pangkal mesocolon transversa disebut radix mesocolon transversa, yang berjalan dari flexura coli sinistra sampai flexura coli dextra. Lapisan cranial mesocolon transversa ini melekat pada omentum majus dan disebut 2 ligamentum gastro (meso) colica, sedangkan lapisan caudal melekat pada pankreas dan duodenum, didalamnya berisi pembuluh darah, limfa dan syaraf. Karena panjang dari mesocolon transversum inilah yang menyebabkan letak dari colon transversum sangat bervariasi, dan kadangkala mencapai pelvis.6 Gambar 2.2. Arteri Mesenterica Inferior5 Colon descendens panjangnya sekitar 25 cm, dimulai dari flexura coli sinistra sampai fossa iliaca sinistra dimana dimulai colon sigmoideum. Terletak retroperitoneal karena hanya dinding ventral saja yang diliputi peritoneum, terletak pada muskulus quadratus lumborum dan erat hubungannya dengan ren sinistra. Arterialisasi didapat dari cabang-cabang arteri colica sinistra dan cabang arteri sigmoid yang merupakan cabang dari arteri mesenterica inferior.5 Colon sigmoideum mempunyai mesosigmoideum sehingga letaknya intraperi toneal, dan terletak didalam fossa iliaca sinistra. Radix mesosigmoid mempunyai perlekatan yang variabel pada fossa iliaca sinistra. Colon sigmoid membentuk lipatan-lipatan yang tergantung 3 isinya didalam lumen, bila terisi penuh dapat memanjang dan masuk ke dalam cavum pelvis melalui aditus pelvis, bila kosong lebih pendek dan lipatannya ke arah ventral dan ke kanan dan akhirnya ke dorsal lagi. Colon sigmoid melanjutkan diri kedalam rectum pada dinding mediodorsal pada aditus pelvis di sebelah depan os sacrum. Arterialisasi didapat dari cabangcabang arteri sigmoidae dan arteri haemorrhoidalis superior cabang arteri mesenterica inferior. Aliran vena yang terpenting adalah adanya anastomosis antara vena haemorrhoidalis superior dengan vena haemorrhoidalis medius dan inferior, dari ketiga vena ini yang bermuara kedalam vena porta melalui vena mesenterica inferior hanya vena haemorrhoidalis superior, sedangkan yang lain menuju vena iliaca interna. Jadi terdapat hubungan antara vena parietal (vena iliaca interna) dan vena visceral (vena porta) yang penting bila terjadi pembendungan pada aliran vena porta misalnya pada penyakit hepar sehingga mengganggu aliran darah portal. Mesosigmoideum mempunyai radix yang berbentuk huruf V dan ujungnya letaknya terbalik pada ureter kiri dan percabangan arteri iliaca communis sinistra menjadi cabang-cabangnya, dan diantara kaki-kaki huruf V ini terdapat reccessus intersigmoideus.6 Fisiologi Colon Pertukaran air dan elektrolit Colon ialah tempat utama bagi absorpsi air dan pertukaran elektrolit. Sebnyak 90 % kandungan air diserap di colon yaitu sekitar 1-2 L per hari. Natrium diabsorpsi secara aktif melalui NA-K-ATPase. Colon dapat mengabsorpsi sebanyak 400 mEq perhari. Air diserap secara pasif mengikuti dengan natrium melalui perbedaan osmotik. Kalium secara aktif disekresikan ke dalam lumen usus dan diabsorpsi secara pasif. Klorida diabsoprsi secara aktif melalui pertukaran klorida-bikarbonat. Degradasi bakteri dari protein dan urea menghasilkan amonia. Amonia adalah substansi yang diabsorpsi dan ditransportasikan ke hati. Absorpsi amonia ini tergantung daro pH intraluminal. Penggunaan antibiotik akan menyebabkan penurunan bakteri usus dan penuran pH intraluminal yang akan menyebabkan penurunan absorpsi amonia. Asam lemak rantai pendek Asam lemak rantai pendek seperti asetat, butirat dan propionat diproduksi oleh fermentasi bakterial yang berasal dari karbohidrat. Asam lemak rantai pendek ini berguna sebagai sumber energi bagi mukosa colon dan metabolisme usus seperti transportasi natrium. 4 Kekuranga nsumber penghasil Asam lemak rantai pendek atau kolostomi, ileostomi akan menyebabkan atrofi mukosa. Mikroflora colon dan gas intestinal Sebanyak kurang lebih 30% dari berat feses terdiri dari bakteri. Mikroorganisme yang terbanyak ialah anaerob dan spesies terbanyak ialah Bacteroides. Escherichia coli merupakan bakteri aerob terbanyak. Mikroflora endogen ini penting dalam pemecahan karbohodrat dan protein di colon dan berpartisipasi dalam metabolisne bilirubin, asam empedu, estrogen dan kolesterol. Bakteri ini juga di[perlukan dalam produksi vitamin K dan menghambat pertunbuhan bakteri patogen seperti Clostridium difficle. Tetapi tingginya jumlah bakteri pada colon dapat menyebabkan sepsis, abses dan infeksi. Gas intestinal dihasilkan dari air yang tertelan, difusi dari darah dan produksi intraluminal. Komponen utama dari gas ini ialah nitrogen, oksigen, karbon dioksida, hidrogen dan methan. Nitrogen dan oksigen dihasilkan dari udara yang tertelan. Karbon dioksida diproduksi dengan reaksi bikarbonat dan ion hidrogen dan perubahan trigliserid menjadi asam lemak. Hidrogen dan methane diproduksi oleh bakteri colon. Gas yang diproduksi sekitar 100-200 mL dan dikeluarkan melalui flatus. Motilitas Tidak seperti usus halus, usus besar tidak menampilkan karaktersistik dari kompleks migrasi motorik. Usus besar memperlihatkan kontraksi intermiten. Amplitudo rendah, kontraksi durasi pendek akan meningkatkan waktu transit di colon, dan meningkatkan absorpsi air dan perubahan elektrolit. Secara umum, aktivasi kolinergik meningktkan motilitas colon. 6 Secara umum, aktivitas fisik seperti postur, cara berjalan berperan penting dalam stimulus pergerakan isi colon. Selain itu juga dipengaruhi oleh keadaan emosi. Waktu transit di colon dipercepat oleh makan makanan yang mengandung serat. Serat ialah matrix sel tumbuhan yang tidak larut dan terdiri dari selulosa, hemiselulosa dan lilgnin. Pergerakan colon normal lambat, kompleks dan bervariasi. Pada kebanyakan, makanan mencapai sekum dalam 4 jam dan 24 pada rektosigmoid. Colon transversum merupakan tempat penyimpanan feses.5 Pola motilitas colon dapat mencampur dan mengeliminasi isi usus. Faktor yang mempengaruhi motilitas ialah keadaan emosional, jumlah kegiatan dan tidur, jumlah distensi colon dan variasi hormonal. 5 Jenis- jenis gerakan : - Gerakan retrograde. Terutama pada colon kanan dan gerakan ini memperpanjang lamanya kontak isi lumen dengan mukosa dan meningkatkan absorpsi air dan elektrolit - Kontraksi segmental. Dilakukan secara simultan oleh otot longitudinal dan sirkular. - Gerakan massa. Terjadi 3-4 kali sehari dan dikarakteristikkan dengan kontraksi antegrade dan propulsif.7 Defekasi Defekasi ialah mekanisme yang kompleks dan terkoordinasi melibatkan pergerakan massa colon, peningkatan tekanan intra abdominal dan rektal serta relaksasi lantai pelvis. Rasa ingin defekasi terbentuk ketika feses memasuki rektum dan menstimulasi reseptor di dinding rektum atau otot levator.5 Distensi dari rektum menyebabkan relaksasi dari sfingter ani yang menyebabkan kontak dengan kanal anal. Refleks ini menyebabkan epitel memisahkan feses padat dari gas dan cair.6 II.3 Epidemiologi Di dunia, kanker kolorektal menduduki peringkat ketiga pada tingkat insiden dan mortalitas.1,5 Pada tahun 2002 terdapat lebih dari 1 juta insiden kanker kolorektal dengan tingkat mortalitas lebih dari 50%. 9,5 % pria penderita kanker terkena kanker kolorektal, sedangkan pada wanita angkanya mencapai 9,3% dari total jumlah penderita kanker.1 Angka insiden tertinggi terdapat pada Eropa, Amerika, Australia dan Selandia baru; sedangkan angka insiden terendah terdapat pada India, Amerika Selatan dan Arab Israel. Di Eropa, penyakit ini menempati urutan kedua sebagai kanker yang paling sering terjadi pada pria dan wanita pada tingkat insidensi dan mortalitas.2 Didapatkan suatu hubungan yaitu - Terdapat perbedaan insiden pada pria dan wanita yang berusia lanjut, yang meningkat seiring dengan usia - Meningkatnya insiden kanker kolorektal seiring dengan kepadatan penduduk - Rendahnya insiden pada pria yang belum pernah menikah dibandingkan dengan pria lainnya. Perkiraan insiden kanker di Indonesia adalah 100 per 100.000 penduduk. Namun, hanya 3,2% dari kasus kanker yang baru mencari perawatan di Rumah Sakit. Dewasa ini 6 kanker kolorektal telah menjadi salah satu dari kanker yang banyak terjadi di Indonesia, data yang dikumpulkan dari 13 pusat kanker menunjukkan bahwa kanker kolorektal merupakan salah satu dari lima kanker yang paling sering terdapat pada pria maupun wanita.6 Gambar 2.3 Insiden Kanker di Indonesia II.4 Etiologi Penyebab dari keganasan kolorektal memiliki faktor genetik dan lingkungan : Sindroma kanker familial Terdapat berbagai faktor genetik yang berkaitan dengan keganasan kolorektal. Sebanyak 10-15 % kasus kanker kolorektal disebabkan oleh faktor ini. Tabel 2.1 Sindroma kanker familial7 TABLE 2-1 Hereditary Colorectal Cancer (CRC) Syndromes Syndrome % of Genetic Phenotype Extracolonic Treatment Notes total basis manifestations CRC burde n 7 Familial <1% adenomatous polyposis (FAP) Mutasi pada gen suppressor tumor APC (5q21) <100 adenomatous polyp; near 100% with CRC by age 40 yr CHRPE, osteomas, epidermal cysts, periampullary neoplasms TPC with Variants endinclude Turcot ileostomy (CNS tumors) or IPAA or and Gardener TAC with (desmoids) IRA and syndromes lifelong surveillance Hereditary 5%– nonpolyposi 7% s colorectal cancer (HNPCC) Defective Polyps mismatch sedikit, repair: predominantl MSH2 and y right-sided MLH1 CRC, 80% (90%), lifetime risk MSH6 (10%) of CRC At risk for uterine, ovarian, small intestinal, pancreatic malignancies Genetic High counseling; microsatellite consider instability prophylactic(MSI-H) resections, tumors, better including prognosis than TAH/BSO sporadic CRC PeutzJeghers (PJS) <1% Kehilangan Hamartomas Mucocutaneou SurveillanceMajority tumor throughout GI s pigmentation, EGD and present with suppressor tract risk for colonoscop SBO due to gene pancreatic y q3 yr; intussusceptin LKB1/STK11 cancer resect g polyp (19p13) polyps >1.5 cm Familial juvenile polyposis (FJP) <1% Mutasi Hamartomas Gastric, SMAD4/DP throughout GI duodenal and C (18q21) tract; >3 pancreatic juvenile neoplasms; polyps; 15% pulmonary with CRC by AVMs age 35 yr Genetic Presents with counseling; rectal bleeding consider or diarrhea prophylactic TAC with IRA for diffuse disease AVM, arteriovenous malformation; CHRPE, congenital hypertrophy of retinal pigmented epithelium; CNS, central nervous system; EGD, esophagogastroduodenoscopy; GI, gastrointestinal; IPAA, ileal pouch-anal anastomosis; IRA, ileal-rectal anastomosis; TAC, total abdominal colectomy; TAH/BSO, total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy; TPC, total proctocolectomy. Kasus sporadik Kasus sporadik merupakan bagian terbesar yaitu sekitar 85% dari seluruh keganasan kolorektal. Walaupun tidak ada mutasi genetik yang dapat diidentifikasi, namun kekerabatan tingkat pertamadari pasien kanker kolorektal memiliki peningkatan resiko 3-9 x untuk dapat terkena kanker. Faktor lingkungan 8 Faktor lingkungan yang ikut berpengaruh antara lain ialah diet. Diet tinggi lemak jenuh meningkatkan resiko. Memperbanyak makan serat menurunkan resiko ini untuk individu dengan diet tinggi lemak. Studi epidemiologik juga memperlihatkan bahwa orang dari negara bukan industri lebih sedikit terkena resiko ini.7 II.5 Faktor Resiko II.5.1 Polip Polip telah diketahui potensial untuk menjadi kanker kolorektal. Evolusi dari kanker itu sendiri merupakan sebuah proses yang bertahap, dimana proses dimulai dari hiperplasia sel mukosa, pembentukan adenoma, perkembangan dari displasia menuju transformasi maligna dan invasif kanker . Aktifasi onkogen, inaktifasi tumor supresi gen, dan kromosomal deletion memungkinkan perkembangan dari formasi adenoma, perkembangan dan peningkatan displasia dan invasif karsinoma.8 Ada tiga kelompok utama gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan sel yaitu proto-onkogen, gen penekan tumor (Tumor Suppresor Gene = TSG), dan gen gatekeeper. Proto-onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel. TSG menghambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel yang terprogram). Kelompok gen ini dikenal sebagai anti-onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif pada pertumbuhan sel. Gen p53 merupakan salah satu dari TSG yang menyandi protein dengan berat molekul 53 kDa. Gen p53 juga berfungsi mendeteksi kerusakan DNA, menginduksi reparasi DNA. Gen gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dengan mendeteksi kesalahan pada genom dan memperbaikinya. Mutasi pada gen-gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentuknya kanker. Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal yang dikendalikan secara terpadu oleh fungsi proto-onkogen, TSG, dan gen gatekeeper secara seimbang. Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan menyebabkan penyimpangan siklus sel. Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentuknya kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, yaitu perpendekan waktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih banyak sel dalam satuan waktu, penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan proses apoptosis, dan masuknya kembali populasi sel yang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi. Gabungan mutasi dari ketiga kelompok gen ini akan menyebabkan kelainan siklus sel akibatnya sel akan berkembang tanpa kontrol (yang sering 9 terjadi pada manusia adalah mutasi gen p53). Akhirnya akan terjadi pertumbuhan sel yang tidak diperlukan, tanpa kendali dan karsinogenesis dimulai. Secara histologi polip diklasifikasikan sebagai neoplastik dan non neoplastik. Non neoplastik polip tidak berpotensi maligna, yang termasuk polip non neoplastik yaitu polip hiperplastik, mukous retention polip, hamartoma (juvenile polip), limfoid aggregate dan inflamatory polip.7 Neoplastik polip atau adenomatous polip berpotensial berdegenerasi maligna; dan berdasarkan WHO diklasifikasikan sebagai tubular adenoma, tubulovillous adenoma dan villous adenoma. Tujuh puluh persen dari polip berupa adenomatous, dimana 75%-85% tubular adenoma, 10%-25% tubulovillous adenoma dan villous adenoma dibawah 5%.8 Gambar 2.4 Adenomatous Polip Displasia dapat dikategorikan menjadi low atau high grade. Enam persen dari adenomatous polip berupa high grade displasia dan 5% didalamnya berupa invasif karsinoma pada saat terdiagnosa. Potensi malignansi dari adenoma berkorelasi dengan besarnya polip, tingkat displasia, dan umur. Polip yang diameternya lebih besar dari 1 cm, berdisplasia berat dan secara histologi tergolong sebagai villous adenoma dihubungkan dengan risiko tinggi untuk menjadi kanker kolorektal. Polip yang berukuran kecil (<1 cm) tidak berhubungan dengan meningkatnya timbulnya kanker kolorektal. Insiden dari kanker meningkat dari 2,5-4 kali lipat jika polip lebih besar dari 1 cm, dan 5-7 kali lipat pada pasien yang mempunyai multipel polip. Waktu yang dibutuhkan untuk menjadi malignansi tergantung beratnya derajat displasia.8 10 Gambar 2.5 Polip Neoplastik Keterangan : (A) tubular adenoma, (B) villous adenoma, (C) tubulovillous adenoma, (D) karsinoma pada tangkai tubular adenoma, (E) karsinoma invasif yang muncul dari sebuah villous adenoma. II.5.2 Idiopathic Inflammatory Bowel Disease II.5.2.1 Ulseratif Kolitis Ulseratif kolitis merupakan faktor risiko yang jelas untuk kanker colon, sekitar 1% dari pasien yang memiliki riwayat kronik ulseratif kolitis. Risiko perkembangan kanker pada pasien ini berbanding terbalik pada usia terkena kolitis dan berbanding lurus dengan keterlibatan dan keaktifan dari ulseratif kolitis. Risiko kumulatif adalah 2% pada 10 tahun, 8% pada 20 tahun, dan 18% pada 30 tahun. Pendekatan yang direkomendasikan untuk seseorang dengan risiko tinggi dari kanker kolorektal pada ulseratif kolitis dengan mengunakan colonoskopi untuk menentukan kebutuhan akan total proktokolektomi pada pasien dengan kolitis yang durasinya lebih dari 8 tahun. Strategi yang digunakan berdasarkan asumsi bahwa lesi displasia bisa dideteksi sebelum terbentuknya invasif kanker. Diagnosis dari displasia mempunyai masalah tersendiri pada pengumpulan sampling spesimen dan variasi perbedaan pendapat antara para ahli patologi anatomi.5 II.5.2.2 Penyakit Crohn’s 11 Pasien yang menderita penyakit crohn’s mempunyai risiko tinggi untuk menderita kanker kolorektal tetapi masih kurang jika dibandingkan dengan ulseratif kolitis.8 Keseluruhan insiden dari kanker yang muncul pada penyakit crohn’s sekitar 20%. Pasien dengan striktur colon mempunyai insiden yang tinggi dari adenokarsinoma pada tempat yang terjadi fibrosis. Adenokarsinoma meningkat pada tempat strikturoplasty menjadikan sebuah biopsy dari dinding intestinal harus dilakukan pada saat melakukan strikturoplasty. Telah dilaporkan juga bahwa squamous sel kanker dan adenokarsinoma meningkat pada fistula kronik pasien dengan crohn’s disease.5 II.5.3 Faktor Genetik II.5.3.1 Riwayat Keluarga Sekitar 15% dari seluruh kanker colon muncul pada pasien dengan riwayat kanker kolorektal pada keluarga terdekat. Seseorang dengan keluarga terdekat yang mempunyai kanker kolorektal mempunyai kemungkinan untuk menderita kanker kolorektal dua kali lebih tinggi bila dibandingkan dengan seseorang yang tidak memiliki riwayat kanker kolorektal pada keluarganya.6 II.5.3.2 Herediter Kanker Kolorektal Abnormalitas genetik terlihat mampu memediasi progresi dari normal menuju mukosa colon yang maligna. Sekitar setengah dari seluruh karsinoma dan adenokarsinoma yang besar berhubungan dengan mutasi. Langkah yang paling penting dalam menegakkan diagnosa dari sindrom kanker herediter yaitu riwayat kanker pada keluarga. Mutasi sangat jarang terlihat pada adenoma yang lebih kecil dari 1 cm. Allelic deletion dari 17p ditunjukkan pada ¾ dari seluruh kanker colon, dan deletion dari 5q ditunjukkan lebih dari 1/3 dari karsinoma colon dan adenoma yang besar.2 Dua sindrom yang utama dan beberapa varian yang utama dari sindrom ini menyebabkan kanker kolorektal telah dikenali karakternya. Dua sindrom ini, dimana mempunyai predisposisi menuju kanker kolorektal memiliki mekanisme yang berbeda, yaitu familial adenomatous polyposis (FAP) dan hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC).7 FAP Gen yang bertanggung jawab untuk FAP yaitu gen APC, yang berlokasi pada kromosom 5q21. Adanya defek pada APC tumor supresor gen dapat menggiring kepada kemungkinan pembentukan kanker kolorektal pada umur 40 sampai 50 tahun.2 Pada FAP yang telah berlangsung cukup lama, didapatkan polip yang sangat banyak untuk dapat 12 dilakukannya colonoskopi polipektomi yang aman dan adekuat. Ketika hal ini terjadi, direkomendasikan untuk melakukan prophylactic subtotal colectomy diikuti dengan endoskopi pada bagian yang tersisa. Idealnya prophylactic colectomy harus ditunda kecuali terdapat terlalu banyak polip yang dapat ditangani dengan aman. Prosedur pembedahan elektif harus sedapat mungkin dihindari ketika memungkinkan. Screening untuk polip harus dimulai pada saat usia muda. Pasien dengan FAP yang diberi 400 mg celecoxib, dua kali sehari selama enam bulan mengurangi rata rata jumlah polip sebesar 28%. Tumor lain yang mungkin muncul pada sindrom FAP adalah karsinoma papillary thyroid, sarcoma, hepatoblastomas, pancreatic carcinomas, dan medulloblastomas otak. Varian dari FAP termasuk gardner’s syndrom dan turcot’s syndrom.7 HNPCC Pola autosomal dominan dari HNPCC termasuk lynch’s sindrom I dan II. Generasi multipel yang dipengaruhi dengan kanker kolorektal muncul pada umur yang muda (±45 tahun), dengan predominan lokasi kanker pada colon kanan. Abnormalitas genetik ini terdapat pada mekanisme mismatch repair yang bertanggung jawab pada defek eksisi dari abnormal repeating sequences dari DNA, yang dikenal sebagai mikrosatellite (mikrosatellite instability). Retensi dari squences ini mengakibatkan ekspresi dari phenotype mutator, yang dikarakteristikkan oleh frekuensi DNA replikasi error (RER+ phenotype), dimana predisposisi tersebut mengakibatkan seseorang memiliki multitude dari malignansi primer. Pasien dengan HNPCC mungkin juga memiliki adenoma sebaceous, carcinoma sebaceous, dan multipel keratocanthoma, Termasuk kanker dari endometrium, ovarium, kandung kemih, ureter, lambung dan traktus biliaris. Jika dibandingkan dengan sporadic kanker kolorektal, tumor pada HNPCC seringkali poorly differentiated, dengan gambaran mucoid dan signetcell, reaksi yang mirip crohn’s (nodul lymphoid, germinal centers, yang berlokasi pada perifer inflitrasi kanker kolorektal), kehadiran infiltrasi lymphocytes diantara tumor. Karsinogenesis yang terakselerasi muncul pada HNPCC, pada keadaan ini adenoma colon yang berukuran kecil dapat menjadi karsinoma dalam 2-3 tahun, bila dibandingkan dengan proses pada rata-rata kanker kolorektal yang membutuhkan waktu 8-10 tahun. Ketika kriteria amsterdam digunakan untuk menentukan proporsi dari kanker kolorektal yang dikarenakan HNPCC, estimasi keakurasiannya sekitar 1-6 %. Pasien dengan HNPCC mempunyai kecenderungan untuk menderita kanker kolorektal pada umur yang sangat muda, dan screening harus dimulai pada umur 20 tahun atau lebih dini 5 tahun dari umur anggota keluarga yang pertama kali terdiagnosa kanker kolorektal yang berhubungan HNPCC. Angka rata-rata pasien dengan HNPCC yang 13 didiagnosa menderita kanker kolorektal pada umur 44 tahun, dibandingkan dengan pasien kontrol yang menderita kanker kolorektal pada umur 68 tahun. Prognosis dari pasien HNPCC terlihat lebih baik daripada pasien dengan sporadic kanker colon. Dari penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan HNPCC kurang mendapat manfaat dari adjuvant kemoterapi berdasarkan kombinasi fluorourasil daripada pasien tanpa kelainan ini.7 II.5.4 Diet Masyarakat yang diet tinggi lemak, tinggi kalori, daging dan diet rendah serat berkemungkinan besar untuk menderita kanker kolorektal pada kebanyakan penelitian, meskipun terdapat juga penelitian yang tidak menunjukkan adanya hubungan antara serat dan kanker kolorektal. Ada dua hipotesis yang menjelaskan mekanisme hubungan antara diet dan resiko kanker kolorektal. Teori pertama adalah pengakumulasian bukti epidemiologi untuk asosiasi antara resistensi insulin dengan adenoma dan kanker kolorektal. Mekanismenya adalah menkonsumsi diet yang berenergi tinggi mengakibatkan perkembangan resistensi insulin diikuti dengan peningkatan level insulin, trigliserida dan asam lemak tak jenuh pada sirkulasi. Faktor sirkulasi ini mengarah pada sel epitel colon untuk menstimulus proliferasi dan juga memperlihatkan interaksi oksigen reaktif. Pemaparan jangka panjang hal tersebut dapat meningkatkan pembentukan kanker kolorektal. Hipotesis kedua adalah identifikasi berkelanjutan dari agen yang secara signifikan menghambat karsinogenesis colon secara experimental. Dari pengamatan tersebut dapat disimpulkan mekanismenya, yaitu hilangnya fungsi pertahanan lokal epitel disebabkan kegagalan diferensiasi dari daerah yang lemah akibat terpapar toksin yang tak dapat dikenali dan adanya respon inflamasi fokal, karakteristik ini didapat dari bukti teraktifasinya enzim COX-2 dan stres oksidatif dengan lepasnya mediator oksigen reaktif. Hasil dari proliferasi fokal dan mutagenesis dapat meningkatkan resiko terjadinya adenoma dan aberrant crypt foci. Proses ini dapat dihambat dengan (a) demulsi yang dapat memperbaiki permukaan lumen colon; (b) agen antiinflamasi; atau (c) anti-oksidan. Kedua mekanisme tersebut, misalnya resistensi insulin yang berperan melalui tubuh dan kegagalan pertahanan fokal epitel yang berperan secara lokal, dapat menjelaskan hubungan antara diet dan resiko kanker kolorektal.8 II.5.5 Gaya Hidup Pria dan wanita yang merokok kurang dari 20 tahun mempunyai risiko tiga kali untuk memiliki adenokarsinoma yang kecil, tapi tidak untuk yang besar. Sedangkan merokok lebih dari 20 tahun berhubungan dengan risiko dua setengah kali untuk menderita adenoma yang 14 berukuran besar. Pemakaian alkohol juga menunjukkan hubungan dengan meningkatnya risiko kanker kolorektal. Pada berbagai penelitian telah menunjukkan hubungan antara aktifitas, obesitas dan asupan energi dengan kanker kolorektal. Pada percobaan terhadap hewan, pembatasan asupan energi telah menurunkan perkembangan dari kanker. Interaksi antara obesitas dan aktifitas fisik menunjukkan penekanan pada aktifitas prostaglandin intestinal, yang berhubungan dengan risiko kanker kolorektal. The Nurses Health Study telah menunjukkan hubungan yang berkebalikan antara aktifitas fisik dengan terjadinya adenoma, yang dapat diartikan bahwa penurunan aktifitas fisik akan meningkatkan risiko terjadinya adenoma.8 II.5.6 Usia Proporsi dari semua kanker pada orang usia lanjut (≥ 65 thn) pria dan wanita adalah 61% dan 56%. Frekuensi kanker pada pria berusia lanjut hampir 7 kali (2158 per 100.000 orang per tahun) dan pada wanita berusia lanjut sekitar 4 kali (1192 per 100.000 orang per tahun) bila dibandingkan dengan orang yang berusia lebih muda (30-64 thn). Peningkatan resiko kanker kolorektal meningkat sesuai dengan usia.7 Menurut WHO, faktor resiko kanker kolorektal :5 1. Berusia > 50 tahun 2. Sindroma adenomatous popilposis ( familial, hamartomatous poliposis dan Peutz jagers sindrom) 3. Riwayat kanker kolorektal pada keluarga 4. Inflamatory bowel disease 5. Riwayat menderita kanker kolorektal 6. Riwayat menderita polip kolrektal II.6 Patofisiologi Penyebab dari kanker kolorektal masih terus diselidiki. Mutasi dapat menyebabkan aktivasi dari onkogen (k-ras) dan atau inaktivasi dari gen supresi tumor ( APC, DCC deleted in colorectal carcinoma, p53). Karsinoma kolorektal merupakan perkembangan dari polip adenomatosa dengan akumulasi dari mutasi ini. 15 Gambar 2.6 Perkembangan menuju karsinoma8 Defek pada gen APC yang merupakan pertama kali dideskripsikan pada pasien dengan FAP. Dengan meneliti dari populasi ini, maka karakteristik mutasi dari gen APC dapat diidentifikasi. Mereka sekarang diketahui ada dalam 80% kasus sporadik kanker kolorektal. Gen APC merupakan gen supresi tumor. Mutasi pada setiap alel diperlukan untuk pembentukan polip. Mayoritas dari mutasi ialah prematur stop kodon yang menghasilkan truncated APC protein. Inaktivasi APC sendiri tidak menghasilkan karsinoma. Akan tetapi, mutasi ini menyebabkan akumulasi kerusakan genetik yang menghasilkan keganasan. Tambahan mutasi pada jalur ini ialah aktivasi onkogen K-ras dan hilangnya gen supresi tumor DCC dan p53. K-ras diklasifikasikan sebagai proto onkogen karena mutasi 1 alel siklus sel. Gen Kras menghasilkan produk G protein yang akan menyebabkan transduksi signal intraceluler. Ketika aktif, K-ras berikatan dengan guanosine triphosphate (GTP) yang dihidrolisis menjadi guanosis diphosphate (GDP) kemudian menginaktivasi G protein. Mutasi K-ras menyebabkan ketidakmampuan dalam hidrolisis GTP yang menyebabkan G protein aktiv secara permanen. Hal ini yang menyebabkan pemecahan sel yang tidak terkontrol. DCC ialah gen supresi tumor dan kehilangan semua alelnya diperlukan untuk degenerasi keganasan, mutasi DCC terjadi pada lebih dari 70% kasus karsinoma kolorektal dan memiliki prognosis negatif. Gen supresi tumor p-53 sudah banyak dikarakteristikan dalam banyak keganasan. Protein p53 penting untuk menginisiasi apoptosis dalam sel pada kerusakan genetik yang tidak dapat diperbaiki. Mutasi p53 diperlihatkan dalam 75% kasus. 16 Gambar 2.7 Perubahan genetik dan gambaran klinis9 Jalur genetik Terdapat 2 jalur utama dalam inisasi dan progesi dari tumor yaitu jalur LOH dan jalur replication error (RER). Jalur LOH dikarakteristikan dengan delesi pada kromosom dan tumor aneuploidi. 80% dari karsinoma kolorektal merupakan mutasi dari jalur LOH, sisanya merupakan mutasi jalur RER yang dikarakteristikan dengan kesalahan pasangan sewaktu replikasi DNA. Beberapa gen sudah diidentifikasi sebagai sesuatu yang penting dalam mengenali dan memperbaiki kesalahan replikasi. Kesalahan pencocokan gen yaitu include hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, dan hMSH6/GTBP. Mutasi satu dari beberapa gen ini merupakan predisposisi dalam mutasi sel yang dapat terjadi pada proto onkogen ataupun gen supresi tumor. Jalur RER berhubungan dengan instabilitasi mikrosatelit. Tumor dengan instabilitas mikrosateliti memiliki karakteristik yang berbeda dari jalur LOH. Tumor ini lebih banyak 17 terdapaat pada bagian kanan dan memiliki prognosis yang lebih baik. Tumor yang berasal dari LOH terjadi pada colon distal dan berprognosis lebih buruk.6 Kanker colon dan rectum terutama (95%) adenokarsinoma (muncul dari lapisan epitel usus) dimulai sebagai polip jinak tetapi dapat menjadi ganas dan menyusup serta merusak jaringan normal serta meluas ke dalam struktur sekitarnya. Sel kanker dapat terlepas dari tumor primer dan menyebar ke dalam tubuh yang lain (paling sering ke hati). Neoplasma primer adenokarsinoma Secara makroskopik terdapat tiga tipe karsinoma colon dan rektum, yaitu : 1. Tipe polipoid atau vegetatif yang tumbuh menonjol kedalam lumen usus, berbentuk kembang kol dan ditemukan terutama di daerah sekum dan colon asendens. 2. Tipe skirus mengakibatkan penyempitan sehingga terjadi stenosis dan gejala obstruksi, terutama ditemukan di daerah colon desendens, sigmoid dan rektum. 3. Bentuk ulseratif terjadi karena nekrosis di bagian sentral terdapat di rektum. Pada tahap lanjut sebagian besar karsinoma colon mengalami ulserasi menjadi tukak maligna.6 II.7 Histologi Pada penelitian mengenai gambaran histologi kanker kolorektal dari tahun 1998-2001 di Amerika Serikat yang melibatkan 522.630 kasus kanker kolorektal. Didapatkan gambaran histopatologis dari kanker kolorektal sebesar 96% berupa adenocarcinoma, 2% karsinoma lainnya (termasuk karsinoid tumor), 0,4% epidermoid carcinoma, dan 0,08% berupa sarcoma. Proporsi dari epidermoid carcinoma, mucinous carcinoma dan carcinoid tumor banyak diketemukan pada wanita. Secara keseluruhan, didapatkan suatu pola hubungan antara tipe histopatologis, derajat differensiasi dan stadium dari kanker kolorektal. Adenocarcinoma sering ditemukan dengan derajat differensiasi sedang dan belum bermetastase pada saat terdiagnosa, signet ring cell carcinoma banyak ditemukan dengan derajat differensiasi buruk dan telah bermetastase jauh pada saat terdiagnosa, lain pula pada carcinoid tumor dan sarcoma yang sering dengan derajat differensiasi buruk dan belum bermetastase pada saat terdiagnosa, sedangkan small cell carcinoma tidak memiliki derajat differensiasi dan sering sudah bermetastase jauh pada saat terdiagnosa. Dari 201 kasus kanker kolorektal periode 1994-2003 di RS Kanker Dharmais (RSKD) didapatkan bahwa tipe histopatologis yang paling sering dijumpai adalah adenocarcinoma [diferensiasi baik 48 (23,88%), sedang 78 (38,80%), buruk 45 (22,39%)], dan yang jarang 18 adalah musinosum 19 (9,45%) dan signet ring cell carcinoma 11 (5,47%). Berbagai varian gambaran histopatologi kanker kolorektal berdasarkan klasifikasi World Health Organization: - Mucinous adenocarcinoma - Signet ring cell adenocarcinoma - Adenoskuamous carcinoma - Squamous carcinoma - Choriocarcionma - Medullary carcinoma10 II. 8 Manifestasi klinis Usus besar secara klinis dibagi menjadi belahan kiri dan kanan sejalan dengan suplai darah yang diterima. Arteri mesenterika superior memperdarahi belahan bagian kanan (caecum, colon ascendens dan duapertiga proksimal colon transversum), dan arteri mesenterika inferior yang memperdarahi belahan kiri (sepertiga distal colon transversum, colon descendens dan sigmoid, dan bagian proksimal rektum). Tanda dan gejala dari kanker colon sangat bervariasi dan tidak spesifik. Keluhan utama pasien dengan kanker kolorektal berhubungan dengan besar dan lokasi dari tumor. Colon kanan memiliki kaliber yang besar, tipis dan dinding distensi serta isi fecal ialah air. Karena fitur anatomisnya, karsinoma colon kanan dapat tumbuh besar sebelum terdiagnosa. Pasien sering mengeluh lemah karena anemia. Darah makroskopis sering tidak tampak pada feses tetapi dapat mendeteksi tes darah samar. Pasien dapat mengeluh ketidaknyamanan pada kuadran kanan perut setelah makan dan sering salah diagnosa dengan penyakit gastrointestinal dan kandung empedu. Jarang sekali terjadi obstruksi dan gangguan berkemih. Colon kiri memiliki lumen yang lebih kecil dari yang kanan dan konsistensi feses ialah semisolid. Tumor dari colon kiri dapat secara gradual mengoklusi lumen yang menyebabkan gangguan pola defekasi yaitu konstipasi atau peningkatan frekuensi BAB. Pendarahan dari anus sering namun jarang yang masif. Feses dapat diliputi atau tercampur dengan darah merah atau hitam. Serta sering keluar mukus bersamaan dengan gumpalan darah atau feses. Pada kanker rektum, gejala utama yang terjadi ialah hematokezia. Perdarahan seringkali terjadi persisten. Darah dapat tercampur dengan feses atau mukus. Pada pasien 19 dengan perdarahan rektal pada usia pertengahan atau tua, walaupun ada hemoroid, kanker tetap harus dipikirkan. Gejala akut dari pasien biasanya adalah obstruksi atau perforasi, sehingga jika ditemukan pasien usia lanjut dengan gejala obstruksi, maka kemungkinan besar penyebabnya adalah kanker. Obstruksi total muncul pada < 10% pasien dengan kanker colon, tetapi hal ini adalah sebuah keadaan darurat yang membutuhkan penegakan diagnosis secara cepat dan penanganan bedah. Pasien dengan total obstruksi mungkin mengeluh tidak bisa flatus atau buang air besar, kram perut dan perut yang menegang. Jika obstruksi tersebut tidak mendapat terapi maka akan terjadi iskemia dan nekrosis colon, lebih jauh lagi nekrosis akan menyebabkan peritonitis dan sepsis. Perforasi juga dapat terjadi pada tumor primer, dan hal ini dapat disalah artikan sebagai akut divertikulosis. Perforasi juga bisa terjadi pada vesika urinaria atau vagina dan dapat menunjukkan tanda tanda pneumaturia dan fecaluria. Metastasis ke hepar dapat menyebabkan pruritus dan jaundice, dan yang sangat disayangkan hal ini biasanya merupakan gejala pertama kali yang muncul dari kanker colon. Gambar 2.8 Distribusi kanker kolorektal menurut lokasi sebanyak 73% dapat dideteksi dengan pemeriksaan rektosigmoidoskopi (data unit endoskopi, Divisi Departemen Ilmu penyakit Dalam FKUI/RSCM, Jakarta 2005) Gejala-gejala yang timbul pada karsinoma kolorektal Colon kanan : - Kelemahan yang tidak dapat dijelaskan / anemia - Tes darah samar pada feses - Gejala dispepsia - Ketidaknyamanan abdomen kanan persisten 20 - Teraba massa abdominal Colon kiri : - Gangguan pola buang air besar - Darah makro pada feses - Gejala obstruksi Rektum : - Pendarahan per rektal - Gangguan pola buang air - Adanya sensasi tidak lampias - Teraba tumor intrarectal5 Tabel 2.2 Gambaran klinis karsinoma kolorektal COLON KANAN COLON KIRI REKTUM ASPEK KLINIS Kolitis Obstruksi Proktitis NYERI Karena penyusupan Obstruksi Obstruksi DEFEKASI Diare/diare berkala Konstipasi progresif OBSTRUKSI Jarang Hampir selalu Tenesmi terus menerus Hampir selalu DARAH PADA Samar Samar/makroskopik Makroskopik FESES FESES Normal/diare berkala Normal Perubahan bentuk DISPEPSIA Sering Jarang Jarang ANEMIA Hampir selalu Lambat Lambat MEMBURUKNYA Hampir selalu Lambat Lambat KEADAAN UMUM Staging tumor menurut TNM Prognosis dari pasien dari pasien kanker kolorektal berhubungan dengan dalamnya penetrasi tumor ke dinding colon, keterlibatan kelenjar getah bening regional atau metastasis jauh. Semua variabel ini digabung sehingga dapat ditentukan sistem staging yang awalnya diperhatikan oleh Dukes. Dan diaplikasi dalam metode klasifikasi TNM dalam hal ini, T menunjukkan kedalaman penetrasi tumor, N menandakan keterlibatan kelenjar getah bening dan M ada tidaknya metastase jauh. 21 Lesi superfisial yang tidak mencapai lapisan muskularis atau kelenjar getah bening (KGB) dianggap sebagai stadium A (T1N0M0). Bila tumor yang masuk lebih dalam namun tidak menyebar ke KGB dikelompokkan sebagai stadium B1 (T2N0M0). Bila tumor terbatas sampai lapisan muskularis disebut stadium B2 (T3N0M0). Bila tumor menginfiltrasi serosa dan KGB disebut stadium C (TXN1M0), bila terdapat status anak sebar di hati, paru, atau tulang mempertegas stadium D (TXNXM1). Bila status metastasis belum dapat dipastikan maka sulit menentukan stadium. Oleh karena itu, pemeriksaan mikroskopik terhadap spesimen bedah sangat penting dalam menentukan stadium. Umumnya rekurensi kanker kolorektal terjadi dalam 4 tahun setelah pembedahan sehingga harapan hidup rata-rata 5 tahun dapat menjadi indikator kesembuhan. Indikator buruknya prognosis prognosis kanker kolorektal setelah menjalani operasi. Kanker kolorektal umumnya menyebar ke kelenjar getah bening regional atau ke hati melalui sirkulasi vena portal. Hati merupakan organ yang paling sering mendapat anak sebar kelenjar getah bening. Sepertiga kasus kanker kolorektal yang rekuren disertai metastase ke hati dan duapertiga pasien kanker kolorektal ditemukan metastase ke hati pada waktu meninggal. Kanker kolorektal jarang bermetastasis ke paru. KGB superklavikula tulang atau otak tanpa ditemukan anak sebar di hati terlebih dahulu. Pengecualian terjadi bilamana tumor dapat terletak di distal rektum, sel tumor dapat menyebar melalui pleksus vena paravertebra kemudian dapat mencapai paru atau KGB superklavikula tanpa melalui sistem vena porta. Rata-rata harapan hidup setelah ditemukan metastase berkisar 6 – 9 bulan (hepatomegali dan gangguan pada hati) atau 20-30 bulan (nodul kecil di hati yang ditandai oleh peningkatan CEA dan gambaran CT-scan). T – Tumor primer Tx: Tumor primer tidak dapat dinilai T0: Tidak ada tumor primer Tis: Karsinoma insitu, invasi lamina propia atau intraepitelial T1: Invasi tumor di lapisan sub-mukosa T2: Invasi tumor di lapisan otot propria T3: Invasi tumor melewati otot propria ke subserosa atau masuk ke perikolik yang tidak dilapisi peritoneum atau perirektal T4: Invasi tumor terhadap organ/struktur sekitarnya dan/atau peritoneum viseral. 22 Gambar 2.9 Gambaran kedalaman tumor N – Kelenjar limfe regional Nx: Kelenjar limfe regional tidak dapat dinilai N0: Tidak didapatkan kelenjar limfe regional N1: Metastase di 1 – 3 kelenjar limfe perikolik atau perirektal N2: Metastase di 4 atau lebih kelenjar limfe perikolik atau perirektal N3: Metastase pada kelenjar limfe sesuai nama pembuluh darah dan atau pada kelenjar apikal (bila diberi tanda oleh ahli bedah). M – Metastase jauh Mx: Metastase jauh tidak dapat dinilai M0: Tidak ada metastase jauh M1: Terdapat metastase jauh6 Tabel 2.3. Stadium dan Prognosis Kanker Kolorektal6,7 Dukes Stadium TNM Derajat A T1N0M0 I B1 T2N0M0 I B1 T3N0M0 II C D TxN1M0 TxNxM1 III IV Deskripsi histopatologis Bertahan 5 tahun (%) Kanker terbatas pada mukosa/submukosa Kanker mencapai muskularis Kanker cenderung masuk atau melewati lapisan serosa Metastasis >90 85 70-80 35-65 5 23 II.9 Pemeriksaan Pemeriksaan penyaring pada kanker kolorektal (CRC): Tabel 2.3 Screening pada tiap resiko5 Resiko Prosedur Onset Frekuensi Resiko rendah - Asimptomatik Tes darah (TSD), samar 50 TDS tiap tahun fleksibel FS tiap 5 tahun sigmoidoskopi (FS) - Tidak ada kerabat Colonoskopi, barium 50 tingkat 1 yang kena enema Tiap 5-10 tahun dan proctosigmoidoscopy Resiko menengah - CRC pada kerabat Colonoskopi tingkat 55th 1,usia atau > keluarga 40 atau 10 tahun Setiap 5 tahun < sebelum kasus CRC 2 termuda tingkat pertama terkena - CRC pada keluarga Colonoskopi tingkat pertama, sebelum kasus CRC usia > 55 th - Riwayat 50 atau 10 tahun Setiap 5 – 10 tahun termuda polip Colonoskopi kolorektal besar > 1 tahun setelah Jika polipektomi tiap tahun. Jika tidak, tiap 1cm atau multipel - Riwayat rekuren, 5 tahun CRC Colonoskopi setelah reseksi 1 tahun setelah Jika normal 3 th, reseksi bila tetap normal tiap 5 tahun. abnormal, Jika tiap 5 tahun Resiko tinggi - FAP - HNPCC FS, pemeriksaan 12-14 tahun genetik pubertas) Colonoskopi, 21-40 tahun ( Tiap 2 tahun Tiap 2 tahun 24 - IBD pemeriksaan genetik 40 tahun Tiap tahun Colonoskopi 8-15 tahun Tiap 2 tahun Tes darah samar Pada suatu studi kontrol pada universitas di Minnesota, didapatkan kesimpulan bahwa tes darah samar sebagai tes penyaring dapat mengurangi mortalitas CRC sebanyak 33% dan metastasis sebanyak 50%. Tetapi tes darah samar tidak selalu sensitif dan terlewat sampai 50% kasus. Spesifitas pemeriksaan ini rendah, 90% pasien dengan tes ini positif tidak memiliki CRC. Tes ini baru signifikan bila dilakukan colonoskopi setelahh tes darah samar positif. Jadi, tes darah samar dilakukan dan direkomendasikan bagi pasien asimptomatik. Rigid Proctoscopy Proctoscopy digunakan untuk mengevaluasi kanal anal, rektum dan colon sigmoid. Proctoscope pendek, lurus, rigid, dengan pipa metal dan biasanya terdapat cahaya diatasnya. Panjangnya sekitar 15cm. Proctoscope dilubrikasi dan dimasukan ke dalam rektum, kemudian obturator disingkirkan dan terlihat bagian interior dari rektum. Prosedur ini biasa digunakan untuk menginspeksi hemoroid atau polip rektum. Studi kasus kontrol memperlihatkan adanya penurunan resiko kematian pada kanker rektal dengan skrining melalui rigid proctoskopi walaupun resiko kematian kanker colon tidak dipengaruhi. Akan tetapi, dikarenakan adanya limitasi jangkauan,maka proctoskopi ini hanya sedikit dicantumkan dalam program skrining modern ini. Gambar 2.10 Proctoscopy Flexible Sigmoidoscopy 25 Skrining dengan fleksibel sigmoidoskopi setiap 5 tahun menyebabkan penurunan mortalitas CRC dan mengidentifikasi individu resiko tinggi dengan adenoma. Pada pasien dengan polip, kanker atau lainnya pada fleksibek sigmoidoskopi maka memerlukan colonoskopi. Colonoscopy Colonoskopi sekarang ini merupakan metode yang akurat dan paling baik digunakan dalam pemeriksaan usus besar. Prosedur ini sangat sensitif dalam mendeteksi polip kecil sekalipun dan dapat dilakukan biopsi, polipektomi, mengontrol pendarahan dan dilatasi striktur. Akan tetapi, pemeriksaan ini memerlukan persiapan usus dan menyebabkan ketidaknyamanan karena memerlukan sedasi. Colonoskopi dilakukan dengan bantuan endoskopi. Komplikasi utama setelah colonoskopi ialah perforasi dan pendarahan, namun sangat kecil. Gambar 2.11 Colonoskopi dan sigmoidoskopi Barium enema kontras Kontras barium enema juga sensitif dalam mendeteksi polip > 1cm yaitu sekitar 90%. Akan tetapi, tidak ada studi yang membuktikan efikasinya dalam skrining populasi besar. Akurasi paling tinggi pada colon proksimal, akan tetapi dapat juga digunakan pada colon sigmoid bila ada divertikulosis signifikan. Untuk alasan ini, maka barium enema dikombinasikan dengan fleksibel sigmoidoskopi sebagai skrining. Kerugian pada metode ini ialah memerlukan persiapan pada usus. Colonoskopi juga dilakukan bila ditemukan lesi. CT Colonografi 26 Kemajuan teknologi sekarang ini menghasilkan sesuatu yang tidak invasif tetapi akurasi tinggi. CT colonografi mengggunakan teknologi CT helik dan rekonstruksi 3 dimensi untuk menggabarkan colon intraluminal. Pasien membutuhkan persiapan usus. Colon diisi dengan udara lalu dilakukan CT. Colonoskopi tetap dibutuhkan bila terdetteksi lesi.6 CT Colonography (CTC) yang juga populer dengan istilah “Virtual Colonography” merupakan pengembangan dari teknologi multipel helical (multi- slice) CT Scan yang dapat menghasilkan gambaran interior colon dalam dua atau tiga dimensi. CTC memiliki radiasi exposure yang rendah dan tidak invasif, tapi tidak bisa melakukan biopsi dan polipektomi. Persiapan pemeriksaan CTC hampir sama dengan colonoskopi yaitu membersihkan usus besar dengan bahan laksan, ditambah memasukkan udara ke dalam colon melalui kateter rektal. Pemeriksaan dilakukan pada posisi supinasi dan pronasi serta tidak membutuhkan sedasi. Penelitian meta- analisis mengatakan bahwa CTC memiliki sensitifitas dan spesifisitas yang tinggi untuk mendeteksi polip ukuran > 10mm, yaitu 88% dan 95%. Penelitian lainnya CTC dengan 4-detector-row scanners menghasilkan sensitifitas 82%-100% dan spesifisitas 90%-98% untuk mendeteksi polip ukuran > 10mm. CTC juga memiliki resiko terjadinya perforasi dan dilaporkan hanya 1/22.000 pemeriksaan.8 Pemeriksaan fisik Pemeriksaan fisik penting dalam menentukan penyakit lokal, mengidentifikasi emtastase dan mendeteksi sistem organ lain yang turut berperan dalam pengobatan. Area supraclavicula harus dipalpasi untuk memeriksa adanya kelenjar yang mengalami metastase. Pemeriksaan abdomen dimulai dari inspeksi yaitu melihat adanya bekas operasi, penonjolan massa, kontur usus yang mungkin dapat terlihat ( darm kontur, darm steifung). Palpasi dilakukan untuk meraba adanya massa, pembesaran hepar, asites atau nyeri tekan pada abdomen. Bila teraba massa disebutkan lokasi, diameter, mobilitas atau melekat pada jaringan, konsistensi, batas jelas atau tidak. Perkusi normal pada abdomen ialah timpani. Bila terdapat masssa maka perubahan suara menjadi redup. Pada auskultasi didengarkan bising usus. Pada kanker rektal distal, dapat dirasakan massa yang rata, keras, oval atau melingkar dengan depresi pada sentral. Bila meluas, harus ditentukan ukuran dan derajat perlekatan jaringan. Pada pemeriksaan RT, maka dapat didapatkan darah pada sarung tangan.5,7 Pemeriksaan penunjang 27 Keberadaan kanker kolorektal dapat dikenali dari beberapa tanda seperti: anemia mikrositik, hematoskezia, nyeri perut, berat badan turun atau perubahan defekasi. Oleh sebab itu perlu segera dilakukan pemeriksaan endoskopi atau radiologi. Temuan darah samar di feses memperkuat dugaan neoplasia namun bila tidak dapat menyingkirkan lesi neoplasma. Laboratorium Umumnya pemeriksaan laboratorium pada pasien adenoma colon memberikan hasil normal. Pemeriksaan yang dapat dilakukan ialah urinalisis, hitung leukosit dan hemoglobin. Pemeriksaan lain yang dapat diperiksa sesuai dengan indikasinya ialah protein serum, kalsium, bilirubin, alkali fosfatase dan kreatinin. Pendarahan intermitten dan polip besar dapat dideteksi melalui darah sama feses atau defesiensi Fe. Petanda tumor yang paling banyak digunakan untuk keganasan kolorektal ialah carcinoembryonic antigen (CEA) yaitu sebuah glikoprotein yang ditemukan pada sel membran banyak jaringan tubuh termasuk CRC. Beberapa antigen masuk ke dalam sirkulasi dan dideteksi dengan radioimunnoassay serum. CEA dapat terdeteksi di berbagai cairan tubuh, urin dan feses. Peningkatan serum CEA tidak spesifik berhubungan dengan kanker kolorektal. Kadar CEA tinggi pada 70% pasien dengan kanker usus besar. CEA tidak dapat digunakan sebagai prosedur screening tetapi akurat sebagai diagnosis CEA residif.5 Pemeriksaan Radiologi Pemeriksaan enema barium kontras ganda hanya mampu mendeteksi 50% polip colon dengan spesifitas 85%. Terdapat gambaran pasase kontras, jenis bagian rektosigmoid sering sulit untuk divisualisasi meskipun bila dibaca oleh ahli radiologi senior. Oleh karena itu, pemeriksaan rektosigmoidoskopi masih diperlukan. Bilamana ada lesi yang mencurigakan, pemeriksaan colonoskopi diperlukan untuk biopsi. Pemeriksaan lumen barium teknik kontras ganda merupakan alternatif lain untuk colonoskopi namun pemeriksaan ini sering tidak bisa mendeteksi lesi berukuran kecil. Enema barium cukup efektif untuk memeriksa bagian colon di balik striktur yang tak terjangkau dengan pemeriksaan colonoskopi. Persiapan dan pemeriksaan barium enema Persiapan: Penderita diberi makan bubur kecap 1 hari sebelumnya 10 -12 jam sebelum pemeriksaan penderita diberi Laxans Segera setelah akan diperiksa diberi Laxans 28 Kontras yang dipakai yaitu Barium sulfat. Bubur barium 1:4, 1:5, 1:6. Gambaran normal: Pasase lancar (gambaran haustre) Refluks kontras ke dalam ileum Post evakuasi: feather like appereance Gambar 2.12. Barium enema normal Gambaran radiologis karsinoma colon: Gangguan pasase kontras Jenis ekstraluminar: pendorongan lumen Jenis intraluminar: mukosa kasar + filling defect Karsinoma colon kiri : filling defek, biasanya 2-6 cm dengan konfigurasi apple core. Karsinoma colon kanan : konstriksi atau massa intrluminal5 Gambar 2.13 karsinoma anular colon sigmoid 29 Gambaran radiologis polip: Khas pada post evakuasi terdapat gambaran radiolusen yang berbentuk multipel Gambar 2.14. gambaran polip pada barium enema Gambar 2.15. peduncaled polyp Gambaran radiologis karsinoma rektum: Gambaran pasase kontras Tergantung jenisnya: - Pendorongan : kelainan bentuk dan anatomis - Filling defect : mukosa tidak rata Diagnosis Diagnosis karsinoma kolorektal ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, colok dubur dan rektosigmoidoskopi atau foto colon dengan kontras ganda. Pemeriksaan ini sebaiknya di lakukan setiap 3 tahun untuk usia diatas 45 tahun. Kepastian diagnosis ditentukan berdasarkan pemeriksaan patologi anatomi. Pemeriksaan tambahan ditujukan pada jalan kemih untuk kemungkinan tekanan ureter kiri atau infiltrasi ke kandung kemih, serta hati dan paru untuk metastasis. II. 10 Tata laksana Kanker colon Tata laksana yang dapat diberikan ialah reseksi operasi luas dari lesi dan drainase regional limfatik. Reseksi dari tumor primer tetap diindikasikan walaupun telah terjadi metastase. Abdomen dibuka dan dieksplorasi adakah metastase. Tujuan terapi karsinoma colon ialah mengeluarkan tumor dan suplai limfovaskular. Reseksi dari usus tergantung dari pembuluh darah yang mengaliri bagian kanker tersebut. Organ atau jaringan penyokong seperti omentum nyga harus direseksi en blok dengan tumor. Bila seluruh tumor tidak dapat 30 diangkat, maka dibutuhkan terapi paliatif. Anastomosis dilakukan diawali dengan irigasi usus dengan normal solusio saline atau povidon idodin yang diharapkan sel tumor dalam lumen dapat tercuci atau dihancurkan. Adanya kanker synchronous atau adenoma atau riwayat keluarga yang kuat terhadap CRC mengindikasikan seluruh colon beresiko terhadap karsinoma ( field defect) dan harus dilkukan subtotal atau total kolektomi. Kanker synchronous ialah adanya lebih dari 2 kanker secara bersamaan. Metachronous tumor ( reseksi baru pada pasien yang telah direseksi sebelumnya) juga diterapi serupa. Apabila terdapat metastase tidak terprediksi sebelumnya saat dilakukan laparotomi, maka tumor primer harus direseksi bila dapat dilakukan dan aman. Selanjutkan dilakukan anaastomosis. Pada tumor yang tidak dapat direseksi, maka dilakukan prosedur paliatif dan membutuhkan proksimal stoma atau bypass. Stage 0 ( Tis, N0,M0) Polip yang mengandung carcinoma in situ/ high grade dysplasia tidak memiliki resiko metastasis nodus limfatikus. Akan tetapi, high grade dysplasia meningkatkan resiko karsinoma invasif. Karena alasan ini, maka polip dieksisi lengkap dan batasnya harus bebas dari displasia.polip bertangkai harus dilepaskan secara komplit secara endoskopi. Pada pasien iini, diikuti dengan colonoskopi teratur yang memastikan bahwa polip tidak rekuren dan tidak terbentuk karsinoma invasif. Apabila polip tidak dapat diangkat se`luruhnya, maka dilakukan reseksi segmental. Stage I: Malignant Polyp (T1, N0, M0) Pengelolaan polip malignant didasarkan atas resiko rekurensi dan metastasis ke kelenjar getah bening. Metastase ke kelenjar getah bening berdasarkan kedalaman invasi polip. Pada invasi limfovaskular, histologi diferensiasi buruk dapat dilkakukan segmental kolektomi. Stages I and II: Localized Colon Carcinoma (T1-3, N0, M0) Mayoritas pasien dengan stadium 1 dan 2 dapat disembuhkan dengan operasi reseksi. Beberapa pasien dengan reseksi komplit stadium 1 dapat berkembang rekurensi lokal atau jauh dan kemoterapi tidak meningkatkan survival pasien ini. Sebanyak 46% pasien dengan reseksi komplit stadium 2 dapat beresiko kematian. Untuk alasan ini, kemoterapi ajuvan disarankan untuk beberapa pasien ( pasien muda dan resiko tinggi). 31 Stage III: Lymph Node Metastasis (Tany, N1, M0) Pasien dengan keterlibatan kelenjar getah bening merupakan resiko yang tinggi terhadap rekurensi. Oleh karena itu, direkomendasikan ajuvan kemoterapi rutin pada pasien ini. Regimen yang digunakan ialah 5- Flourouracil dengan levamisole atau leukovorin emngurangi rekurensi dan meningkatkan angka ketahanan hidup. Agen kemoterapi yang baru ialah as capecitabine, irinotecan, oxaliplatin, angiogenesis inhibitors, dan immunotherapy. Stage IV: Distant Metastasis (Tany, Nany, M1) Angka survival sangat terbatas pada stadium ini. Pasien dengan penyakit sistemik, sebanyak 15% akan bermetastase ke hati. Pada stadium ini, sebanyak 20% potensial reseksi untuk sembuh. Angka survival pada pasien reseksi ini menignkat bila dibandingkan dengan pasien yang tidak direseksi. Semua pasien membutuhkan kemoterapi ajuvan. Pasien yang tidakdioperasi difokuskan untuk paliatif terapi. Terapi paliatif yang digunakan ialah stenting untuk lesi obstruksi colon kiri. Reseksi kolorektal Reseksi kolorektal dilakukan pada kondisi bervariasi termasuk neoplasma ( jinak dan ganas), inflamatori bowel disease dan kasus lain. Reseksi Secara umum, ligasi proksimal mesenterik akan mengelimnasi aliran darah pada bagian colon lebih besar dan membutuhkan kolektomi. Reseksi kurativ dari CRC dicapai dengan ligasi PD mesenterika proksimal dan pembersihan kelenjar getah bening mesenterika secara radikal. Pada reseksi proses benign, tidak diperlukan reseksi mesenterika dan omentum dapat tetap dipertahankan. Emergensi reseksi Reseksi jenis ini digunakan dalam kasus obstruksi, perforasi dan hemoragi. Pada keadaan ini, usus tidak ada persiapan dan kondisi pasien tidak stabil. Pada reseksi colon kanan atau proksimal tranversal, anastomsosi oleocolonic dapat dilakukan. Reseksi laparoskopik Keuntungan dari laparoskopik ialah baik secara kosmetik, mengurangi nyeri post operasi dan pemulihan usus yang lebih cepat. Reseksi usus besar secara laparoskopik membutuhkan waktu yang lebih lama dibanding operasi secara terbuka. 32 Gambar 2.16 Gambar reseksi colon berdasarkan tumor primer5 Anastomosis Anastomosis dapat dibentuk melalui 2 segemen usus. Teknik yang digunakan dapat berupa handsewn atau stapled. Jenis anastomosis : 1. End to end Dilakukan ketika 2 segmen usus dengan kaliber yang sama. Teknik ini terutama dilakukan pada reseksi rektum, tetapi dapat digunakan dalam kolostomi atau anastomosis usus kecil. 2. End to side Digunakan bila salah satu bagian usus lebih besar dari lainnya. Teknik ini dilakukan pada obstruksi kronik. 3. Side to end Dilakukan ketika usus proksimal lebih kecil daripada bagian distalnya. 4. Side to side Dilakukan bila menyambung kontinuitas diantara 2 pembuluh darah atau segmens usus dimana tempat terakhirnya telah ditutup. 33 End to end End to side Side to side Gambar 2. 17 Anastomosis Colostomy Bentuk kolostomi yang sering digunakan ialah end kolostomi dibanding dengan loop kolostomi. Kolostomi dibuat pada sisi kiri colon. Defek pada dinding abdomen dibuat dan akhir dari colon dimobilisasi melalui lubang itu. Usus bagian distal yang dikeluarkan melalui dinding abdomen sebagai mucus fistula atau di dalam abdomen sebagai hartmann’s pouch. Penutupan kolostomi membutuhkan laparotomi. Stoma didiseksi dari dinding abdomen dan odentifikasi usus distal, kemudian dilakukan anastomosis end to end. Komplikasi dari nekrosis dapat terjadi pada masa awal post operasi dikarenakan terganggunya suplai darah. Retraksi juga dapat terjadi, tapi kolostomi lebih sedikit beresiko.6 Gambar 2.18 Kolostomi 34 Kanker rektum Biologis dari adenokarsinoma rekal sama dengan adenokarsinoma colon dan prinsip operasi ialah reseksi komplit dari tumor primer, kelenjar getah bening dan organ apapun yang terkena. Akan tetapi diakrenakan struktur dari pelvis maka reseksi lebih sulit dan membutuhkan pendekatan lain. Rekurensi lebih tinggi dibanding dengan kanker colon dengan stadium yang sama. Akan tetapi, tumor rektum lebih sensitif dengan radiasi. Terapi lokal Sepanjang 10 cm distal dari rektum dapat dijangkau melalui anus. Karena itulah, beberapa terapi dilakukan secara lokal. Untuk jenis yang benign, noncircumferential dan adenoma villous dilakukan dengan baik dengan eksisi transanal. Akan tetapi rekurensi tinggi walau dengan terapi kemoradiasi. Transanal endoscopic microsurgery (TEM) dioperasikan dengan menggunakan proctoscope dan alat-alat serupa dengan laparoskopi yang membuat eksisi lokal dapat dilakukan pada tempat yang lebih tinggi yaitu sekitar 15 cm. Lokal eksisi harus diikuti dengan eksisional biopsi. Teknik ablasi seperti elektrokauter atau radiasi endocavitary juga dapat digunakan. Kerugian dari teknik ini ialah tidak dapat diambilnya spesimen patologis untuk diketahui stadiumnya. Teknik ini digunakan pada individu dengan resiko tinggi yang tidak dapat mentoleransi terapi radikal lainnya. Reseksi radikal Reseksi radikal lebih dipilih dibanding terapi lokal untuk banyak kasus karsinoma rektal. Reseksi radikal mengangkat segmen yang terkena bersama dengan limfovaskularnya. Total mesorektal excision (TME) adalah teknik yang menggunakan diseksi tajam untuk menghasilkan reseksi total dari mesenterium rektal. Untuk tumor rektosigmoid, eksisi partial mesorektal paling tidak sepanyak cm distal dari tumor. TME menurunkan rekurensi dan meningkatakan survival. Teknik ini hanya sedikit dari yang hilang dibanding dengan operasi tajam. Terapi spesifik stadium Sebelum dilakukan terapi dilakukan ultrasound endorektal untuk mengetahui T dan N dari kanker rektum. USG ini baik untuk mengetahui kedalaman tumor namun kurang akurat dalam diagnosis keterlibatan nodus limfatikus. 35 Stage 0 (Tis, N0,M0) Karsinoma in situ ( displasia tingkat tinggi) secara ideal diterapi dengan eksisi lokal. Stage I: Localized Rectal Carcinoma (T1-2, N0, M0) Karsinoma invasif yang berasal dari polip pedunkulated hanya memiliki < 1% resiko metastasis. Terapi yang dapat dilakukan ialah polipektomi. Terapi lokal dapat dilakukan namun angka rekurensi tinggi. Untuk alasan ini, maka dilakukan reseksi radikal. Stage II: Localized Rectal Carcinoma (T3-4, N0, M0) Tumor rektum yang besar sering terjadi lagi. Ada 2 pendapat untuk mencegah rekurensi yaitu tidak diperlukannya kemoradiasi ajuvan setelah dilakukan TME untuk stadium 1,2 dan 3. Pendapat lainnya ialah diperlukannya kemoradiasi. Keuntungan kemoradiasi preoperasi ialah pengecilan ukuran tumor, mereseksi menjadi lebih mudah. Kerugiannya ialah overtreatment dari tumor masa awal, penundaan penyembuhan uka dan fibrosis pelvis. Stage III: Lymph Node Metastasis (Tany, N1, M0) Banyak pendapat yang menyarankan kemoterapi dan radiasi pre atau post operasi untuk kanker rektal dengan keterlibatan kelenjar getah bening. Keuntungan dan kerugian sama seperti yang diungkapkan di atas. Untuk alasan ini, pasien diterapi dengan neoajuvan terapi diikuti dengan reseksi radikal. Stage IV: Distant Metastasis (Tany, Nany, M1) Sama seperti stadium 4 karsinoma colon, angka harapan hidup terbatas dengan pasien metastasis. Metastasis ke hepar jarang namun bila ada reseksi dapat menyembuhkan untuk beberapa pasien. Kebanyakan pasien memerlukan terapi paliatif. Reseksi radikal dapat digunakan untuk mengontrol nyeri, perdarahan atau tenesmus. Terapi lokal dengan kauter atau laser digunakan untuk mengontrol perdarahan atau mencegah obstruksi. Intraluminal stent berguna untuk mencegah obstruksi namun sering menyebabkan nyeri dan tenesmus. 6 Sistemik kemoterapi Tulang punggung regimen kemoterapi untuk kanker colon ialah 5- Flourouracil sebagai terapi ajuvan maupun metastase. Dahulu, dinyatakan pendapat bahwa regimen kombonasi menyediakan peningkatan efikasi dan angka harapan hidup pasien. Selain 5-Florourasil, 36 terdapat capecitabine dan tegafur yang digunakan sebagai monoterapi atau kombonasi dengan oxalipatin dan irinotecan. Regimen untuk ajuvan kemoterapi : 5-Fluorouracil + leucovorin o 5-Fluorouracil: 500 mg/m2 IV seminggu sekali untuk 6 minggu o Leucovorin: 20 mg/m2 IV seminggu sekali untuk 6 minggu, diberikan sebelum 5-FU o Siklus diulang setiap 8 minggu untuk total 24 minggu LV5FU2 (de Gramont regimen) o 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV bolus, diikuti 600 mg/m2 IV continuous infusion untuk 22 jam hari 1 dan 2 o Leucovorin: 200 mg/m2 IV pada hari 1 dan 2 sebagai 2 jam infusion sebelum 5-fluorouracil o Siklus diulang setiap 2 minggu untuk total 12 minggu Oxaliplatin + 5-fluorouracil + leucovorin (FOLFOX4) o Oxaliplatin: 85 mg/m2 IV pada hari 1 o 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV bolus, diikuti 600 mg/m2 IV continuous infusion untuk 22 jam hari 1 dan 2 o Leucovorin: 200 mg/m2 IV pada hari 1 dan 2 sebagai 2 jam infusion sebelum 5-fluorouracil o Siklus diulang setiap 2 minggu untuk total 12 minggu Regimen untuk metastasis : Irinotecan + 5-fluorouracil + leucovorin (FOLFIRI regimen) o Irinotecan: 180 mg/m2 IV pada hari 1 o 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV bolus pada hari 1, diikuti dengan 2400 mg/m2 IV continuous infusion untuk 46 jam o Leucovorin: 400 mg/m2 IV pada hari 1 sebagai 2 jam infus sebelum 5fluorouracil o Mengulang siklus setiap 2minggu Oxaliplatin + 5-fluorouracil + leucovorin (FOLFOX6) o Oxaliplatin: 100 mg/m2 IV pada hari 1 o 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV bolus on day 1, diikuti dengan 2400 mg/m2 IV continuous infusion untuk 46 jam 37 o Leucovorin: 400 mg/m2 IV pada hari 1 sebagai 2 jam infus sebelum 5fluorouracil o Mengulang siklus setiap 2minggu Oxaliplatin + 5-fluorouracil + leucovorin (mFOLFOX7) o Oxaliplatin: 100 mg/m2 IV pada hari 1 o 5-Fluorouracil: 3000 mg/m2 IV continuous infusion pada hari 1 untuk 46 jam o Leucovorin: 400 mg/m2 IV pada hari 1 sebagai 2 jam infus sebelum 5fluorouracil o Mengulang siklus setiap 2minggu Capecitabine + oxaliplatin (XELOX) o Capecitabine: 850-1000 mg/m2 PO terbagi 2 dosis pada hari 1-14 o Oxaliplatin: 100-130 mg/m2 IV pada hari 1 o Mengulang siklus setiap 21 hari FOLFOX4 + bevacizumab o Oxaliplatin: 85 mg/m2 IV pada hari 1 o 5-Fluorouracil: 400 mg/m2 IV bolus, diikuti dengan 600 mg/m2 IV continuous infusion pada hari 1 dan 2 o Leucovorin: 200 mg/m2 IV pada hari 1 sebagai 2 jam infus sebelum 5fluorouracil o Bevacizumab: 10 mg/kg IV setiap 2 minggu o Mengulang siklus setiap 2 minggu11 Agen biologis Bevacizumab ( Avastin) merupakan obat antiangiogenesis pertama yang diindikasikan untuk kanker kolorektal metastasis. Ini meripakan antibodi monoklonal untuk vascular endothelial growth factor (VEGF) dan meningkatkan survival bila ditambahkan pada kemoterapi. Agen biologis lain yang telah direkomendasikan ialah epidermal growth factor receptor ( EGFR). Nama obat untuk golongan ini ialah Cetuximab yang digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan irinotecan pada pasien kanker kolorektal yang refrakter dengan 5-FU dan oxalipatin. Panitumumab adalah antibodi monoklonal human dan diindikasikan untuk monoterapi bila kombinasi gagal. Lini pertama untuk kanker metastasis ialah bevacizumab dan kemoterapi ( oxiliplatin dan irinotecan). Terapi radiasi 38 Radioterapi merupakan modalitas standar bagi pasien dengan kanker rektum, tetapi terbatas bagi kanker colon. Terapi ini tidak mempunyai efek ajuvan maupun metastatik, hanya sebagai terapi paliatif untuk metastasis tulang atau otak.11 II.11 Penyebaran tumor Penyebaran tumor dapat terjadi melalui: a. Penyebaran langsung Karsinoma tumbuh secara melingkari usus sebelum terdiagnosa, khususnya bagi colon kiri yang memiliki kaliber lebih kecil dibanding dengan kanan. Membutuhkan waktu 1 tahun bagi tumor untuk melingkari ¾ bagian usus. Lesi menyebar secara radial dan berpenetrasi ke lapisan luar dinding usus dan dapat mengenai struktur di dekatnya seperti hati, kurvatura mayor lambung, duodenum, usus halis, pankreas, limpa, kandung kemih, vagina, ginjal, ureter dan dinding abdomen. Kanker rektum dapat menginvasi dinding vagina, kandung kemih, prostat atau sakrum. b. Metastasis hematogen Invasi melalui pembuluh darah dapat menyebabkan tumor terbawa melalui sistem vena porta yang menyebabkan metastasi ke hepar. Embolisasi dapat terjadi melalui vena lumbal atau vertebral ke paru. Kanker rektum menyebar melalui vena hipogastrik. Penyebaran ke ovarium terutama melalui hematogen yaitu terlihat pada 10.3% pasien wanita dengankanker kolorektal. Untuk mencegah metastase melalui hematogen sewaktu operasi dilakukan manipulasi minimal dengan ligasi pembuluh darah. c. Metastasis kelenjar getah bening regional Ini merupakan tipe penyebaran yang paling umum. Kanker rektum bermetastase proksimal melalui kelenjar getah bening mesorectalm iliac dan mesenterika inferior. Serta bermetastase secara radial sepanjang dinding pelvis. Kelenjar getah bening harus diangkat sewaktu operasi. d. Metastasis transperitoneal Terjadi sewaktu tumor berektensi melalui lapisan serosa dan memasuki kavitas peritoenal, memproduksi lokal implant carcinomatosis. e. Metastasis intraluminal Sel ganas dari lapisan tumor dapat tersapu sepanjang usus melalui isi feses.5 39 II.12 Prognosis Prognosis tergantung dari ada tidaknya metastase jauh, yaitu klasifikasi penyebaran tumor dan tingkat keganasan sel tumor. Untuk tumor yang terbatas pada dinding usus tanpa penyebaran, angka kelangsungan hidup lima tahun adalah 80%, yang menembus dinding tanpa penyebaran 75%, dengan penyebaran kelenjar 32% dan dengan metastasis jauh satu persen. Bila disertai differensiasi sel tumor buruk, prognosisnya sangat buruk. II.13 Follow up 1. Pemeriksaan fisik Pemeriksaan fisik dilakukan setiap 3-6 bulan pada 3 tahun pertama dan setiap 6 bulan pada tahun keempat dan kelima. Akan tetapi hal ini tidak mutlak dan berdasarkan kondisi individu dan faktor resiko yang dimiliki oleh pasien. 2. Pemeriksaan carcinoembryonic antigen (CEA) Pemeriksaan ini masih menjadi kontroversial tetapi berguna walaupun ada kekurangannya. Kadar CEA serum diperiksa setiap 3 bulan pada pasien selama 3 tahun dan setiap 6 bulan pada tahun keempat dan kelima. Pemeriksaan ini berguna untuk menilai kekambuhan pada pasien. 3. CT scan CT scan dada dan abdomen dilakukan setiap tahun untuk minimal 3 tahun pertama setelah reseksi tumor primer. 4. Colonoskopi Colonoskopi wajib dilakukan pada semua pasien untuk mendokumentasi tidak adanya tumor tambahan atau polip. Colonoskopi dilakukan setelah operasi / 3-6 bulan kemudian dan kemudian tiap tahun sampai 3 tahun kemudian. Bila normal, diulang setiap 5 tahun. Bila tidak tersedia sarana colonoskopi, maka dapat dilakukan barium enema dan sigmoidoskopi. 5. Colok dubur/ proctoskopi/ sigmoidoskopi Diperuntukkan pasien yang mengalami kanker rektal. Pemeriksaan dilakukan pada bulan ketiga, keenam, setahun dan tahun kedua. 40 BAB III KESIMPULAN Karsinoma kolorektal merupakan penyebab kematian kedua setelah keganasan di paru-paru di USA. diperkirakan pada tahun 2008 ditemukan 150.000 kasus baru dan 60.000 diantaranya meninggal karena karsinoma kolorektal. Tingginya angka kematian tersebut menyebabkan berbagai upaya untuk menguranginya, salah satunya dengan kebijakan deteksi dini atau skrining terhadap kelompok berisiko yang asimptomatis. Sebagian besar dari modalitas skrining yang dimaksud adalah radiologic imaging: Flexible Sigmoidoscopy (FS), Colonoscopy, Double Contrast Barium Enema dan CT Colonography (CTC). Pemilihan modalitas skrining tersebut tergantung pada kondisi pasien, teknologi yang dimiliki, resiko dan keuntungan modalitas terhadap pasien, serta kemampuan operator. Penanganan karsinoma kolorektal membutuhkan kecermatan pemeriksaan preoperatif untuk dapat memutuskan modalitas terapi baik pembedahan, kemoterapi maupun radioterapi. Penanganan postoperatif dan follow-up sangat tergantung pada pemeriksaan dan penanganan yang dapat dilakukan sebelumnya. Hal ini sangat ditentukan oleh staging karsinoma, yang salah satunya dapat ditentukan oleh imaging seperti ultrasonografi, CT Scan, maupun MRI. Pada prinsipnya, semakin dini diagnosis karsinoma kolorektal, semakin baik prognosisnya karena penanganannya dapat dengan pembedahan kuratif. 41