proposal disertasi - Universitas Brawijaya

RINGKASAN
Peran Dipeptidyl Peptidase IV Pada Epitel Benign Prostatic Hyperplasia :
Kajian Inflamasi, Oksidasi dan Proliferasi
Listijani Suhargo, Sutiman B.Sumitro, Widodo, Sri Widyarti
Program Pascasarjana Universitas Brawijaya
2017
Benign prostatic hyperplasia (BPH) merupakan kondisi prostat yang ditandai
dengan hiperplasia jaringan epitel dan jaringan fibromuskular prostat pada zona transisi
dan periurethral. Akibat hiperplasia pada sel prostat maka terbentuk nodulus sehingga BPH
juga disebut hiperplasia nodular. Pembesaran prostat secara klinis menyebabkan tekanan
pada urethra dan menimbulkan gejala antara lain pancaran air seni yang tidak lancar,
tertahannya urin di kandung kemih yang dapat menyebabkan infeksi pada kandung kemih
dan pembentukan batu pada kandung kemih (akibat pengendapan urin yang tidak segera
dikeluarkan) dan selanjutnya juga dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal.
Salah satu faktor penginduksi BPH adalah terjadinya inflamasi. Inflamasi prostat
mempengaruhi pertumbuhan prostat. Inflamasi meningkatkan NF-κB signaling untuk
mengekspresikan kemokin Stromal Derive Factor-1 (SDF-1) dan mengekspresikan iNOS
yang memacu sintesis Nitric Oxide (NO). NO berperan meningkatkan vasodilatasi dan
SDF-1 meningkatkan infiltrasi sel-sel lekosit menuju jaringan yang mengalami inflamasi.
Aktivitas sel-sel lekosit menghasilkan superokside dan superoksid menginduksi
terbentuknyReactive Oxygen Species (ROS) yang lain seperti •OH, HOCl, H2O2, NO,
ONOO-, 13-HPODE dan 13-HODE). ROS mempengaruhi protein dan salah satu protein
dalam sel epitel prostat adalah Dipeptidyl Peptidase IV (DPP IV) .
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui peran DPP IV dalam mekanisme
proliferasi sel sehubungan dengan kondisi inflamasi pada jaringan epitel BPH. Penelitian
ini adalah penelitian deskriptif laboratoris (dengan pengamatan histologis,
imunohistokimia dan imunofluoresen) dan penelitin eksperimental melalui studi
komputasional.
Dari pengamatan histologis diketahui bahwa pada BPH terdapat asinus hiperplasia
sebesar 97 %,terdapat spasial yang luasnya sekitar 1012-1227 µm2 dan terdapat
vasodilatasi pembuluh darah serta infiltrasi sel-sel lekosit. Dari hasil pengamatan
imunohistokimia diketahui bahwa persentase DPP IV pada asinus hiperplasia lebih rendah
(32 %) dibandingkan pada asinus normal (92 %) pada kondisi inflamasi (persentase NF-κB
96 % dan SDF-1 90 %) dan kondisi tingginya oksidan (MDA 93 %) yang menyebabkan
tingkat proliferasi sel epitel tinggi (ditunjukkan dengan nilai persentase sel positif terhadap
Ki67 sebesar 85 %). Oksidan (O2- , •OH, HOCl, H2O2, NO, ONOO-, 13-HPODE dan 13HODE) dapat berinteraksi dengan DPP IV pada domain α/β hidrolase (residu 39-51 dan
501-766) yang memungkinkan terjadi kerusakan DPP IV dan oksidan 13-HPODE dan 13HODE berinteraksi dengan DPP IV pada pangkal domain ekstraseluler (Threonin 36 dan
Alanin 37) yang memungkinkan terbentuknya Dipeptidyl Peptidase IV terlarut (asam
amino 39 – 766). DPP IV terlarut lebih mudah berinteraksi dengan kolagen dibandingkan
DPP IV transmembran, sehingga lebih mudah mendegradasi kolagen dan membentuk
spasial yang memungkinkan hiperplasia sel epitel prostat. DPP IV terlarut lebih rendah
daya interaksinya terhadap SDF-1 dibandingkan DPP IV transmembran, yang
memungkinkan rendah nya daya degradasi terhadap SDF-1, akibatnya ekspresi SDF-1
meningkat, memungkinkan aktivasi sel-sel lekosit, peningkatan oksidan, inflamasi dan
peningkatan proliferasi sel.
i
Kesimpulan dari penelitian bahwa pada kondisi inflamasi DPP IV mengalami
kerusakan dan perubahan struktur menjadi DPP IV terlarut yang dapat mendegradasi
kolagen, membentuk spasial dan menyebabkan hiperplasia sel epitel prostat.
ii
SUMMARY
The Role of Dipeptidyl Peptidase IV in The Epithelial cells of
Benign Prostatic Hyperplasia :
The Study of Inflammation, Oxidation and Proliferation
Listijani Suhargo, Sutiman B.Sumitro, Widodo, Sri Widyarti
Postgraduate Program Brawijaya University
2017
Benign prostatic hyperplasia (BPH) is a condition characterized by hyperplasia of
the prostate epithelial and fibromuscular tissue in the transition and periurethral zone.
There was nodulus as a result of prostatic hyperplasia. An enlarged prostate clinically
caused pressure on the urethra and caused symptoms including inhibition of urine flow,
retention of urine in the bladder that could cause infection in the bladder and the formation
of stones in the bladder (due to deposition of urine that is not immediately removed) and
then also may lead to impaired renal function.
One factor inducer of BPH is inflammation. Prostate Inflammation affects the
growth of the prostate. Inflammation increases NF-κB signaling to induce chemokine
Stromal Derived Factor-1 (SDF-1) expression and iNOS expression which stimulate the
synthesis of Nitric Oxide (NO). NO plays a role in increasing vasodilation and SDF-1
increase infiltration of leucocytes to the inflamed tissue. Activities lymphocyte cells
produce superoxide and other Reactive Oxygen Species (ROS) such as •OH, HOCl, H2O2,
NO, ONOO-, 13-HPODE dan 13-HODE). ROS affects protein and one protein in the
epithelial cells of the prostate is Dipeptidyl Peptidases IV (DPP IV).
This study aims to determine the role of DPP IV in the mechanism of cell
proliferation with respect to inflammation in the epithelial tissue of BPH. This research
were the descriptive research (with the histological, immunohistochemical and
imunofluoescense observations) and the experimental research through computational
studies.
.
From histological observations were known that the persentage of hyperplasia
acini were 97%, the spatial extent was approximately 1012-1227 um2 and there was
vasodilatation and infiltration of leukocyte cells. The Immunohistochemical observation
showed that positif cell persentage of DPP IV expression in hyperplasia acini was lower
(32 %) than in normal acini (92 %). In hyperplasia acinus, the positif cell persentage of
NF-κB was 96 %, of Stromal Derived Factor-1 was 90 % and of Malondialdehyde was
93 %, which causes high levels of epithelial cell proliferation (indicated by 85 % the Ki67
positive cells percentage). Oxidants (O2, • OH, HOCl, H2O2, NO, ONOO-, 13-HPODE
and 13-Hode) can interact with DPP IV on the hydrolase domain that allows enzyme
damage and oxidants 13-HPODE and 13-Hode on the base of extracellular domain
(Threonin 36 and Alanine 37) which allows the formation of soluble DPP IV. Soluble IV
more easily interacted with collagen than transmembrane DPP IV. This allowed soluble
DPP IV more easily degraded collagen than transmembrane DPP IV, formed spatial and
allowed to induce hyperplasia of prostate epithelial cells. Soluble DPP IV more difficultly
interacted with SDF-1 than transmembrane DPP IV. This allowed to increase the
expression of SDF-1, to activate leucocyte infiltration, then to produce oxidant , to cause
inflammation again and to increase cell proliferation.
The conclusion that in inflammation condition DPP IV could be damage and
structural changing to soluble DPP IV that could degrade collagen, form spatial and
cause prostate epithelial cell hyperplasia.
iii