pengaruh variasi konsentrasi kitosan terhadap pelepasan obat

PENGARUH VARIASI KONSENTRASI KITOSAN TERHADAP PELEPASAN
OBAT NANOPARTIKEL KOMBINASI DOKSORUBISIN DAN PGV-1
PUBLIKASI ILMIAH
Disusun sebagai salah satu syarat menyelesaikan Program Studi Strata I pada Fakultas Farmasi
Oleh:
FARDHA ZULINAR
K 100 130 163
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2017
HALAMAN PERSETUJUAN
i
HALAMAN PENGESAHAN
ii
PERNYATAAN
iii
PENGARUH VARIASI KONSENTRASI KITOSAN TERHADAP PELEPASAN OBAT
NANOPARTIKEL KOMBINASI DOKSORUBISIN DAN PGV-1
Abstrak
Kitosan umum digunakan sebagai polimer dalam pembuatan nanopartikel untuk
penghantaran obat anti kanker doksorubisin. Kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dalam
uji sitotoksik telah meningkatkan efek terapi doksorubisin, namun profil pelepasan obat
tersebut dalam nanopartikel belum dievaluasi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengetahui pengaruh variasi konsentrasi polimer kitosan terhadap pelepasan obat
kombinasi doksorubisin dan PGV-1 pada nanopartikel kitosan. Nanopartikel dibuat
menggunakan metode gelasi ionik dengan cara melarutkan kitosan dalam asam asetat
dalam tiga konsentrasi (0,025 %b/v, 0,05 %b/v, dan 0,1% b/v) dan ditambahkan 0,1%
natrium tripolifosfat (Na TPP). Nanopartikel kemudian dievaluasi efisiensi enkapsulasi
dan pelepasan obat. Efisiensi enkapsulasi dianalisis dengan metode langsung dengan
melarutkan nanopartikel dalam asam asetat 0,5% : metanol p.a (1 : 4) dan dianalisis
dengan menggunakan spektrofotometer UV. Pelepasan obat dievaluasi menggunakan
metode dialisis dalam dapar fosfat pH 7,4 dengan penambahan 0,5% tween 80 pada suhu
37oC selama 24 jam. Hasil penelitian menunjukkan bahwa efisiensi enkapsulasi
nanopartikel pada konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1% berturut – turut adalah
39,29% ± 0,66, 65,47% ± 2,22, dan 51,85% ± 1,34 untuk doksorubisin dan 5,57% ±
0,19, 8,72% ± 0,25%, dan 10,76% ± 0,87 untuk PGV-1. Konstanta orde nol (K0) pada
konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1% berturut–turut adalah 0,0158 ± 0,0003
mg/menit, 0,0132 ± 0,0002 mg/menit, dan 0,0271 ± 0,0003 mg/menit untuk doksorubisin
sedangkan pada PGV-1 adalah 0,0070 ± 0,0009 mg/menit, 0,0056 ± 0,0003 mg/menit,
dan 0,0071 ± 0,0005 mg/menit. Hasil penelitian menunjukkan bahwa pada konsentrasi
kitosan 0,05% memiliki konstanta orde nol terendah yang menunjukkan tingkat
pelepasan doksorubisin dan PGV-1 paling lambat. Konstanta Higuchi (kH) dari
doksorubisin adalah 0,0651 ± 0,0012 mg/menit1/2, 0,0525 ± 0,0011 mg/menit1/2, dan
0,0817 ± 0,0010 mg/menit1/2 sedangkan PGV-1 adalah 0,0030 ± 0,0000 mg/menit1/2,
0,0024 ± 0,0000 mg/menit1/2, dan 0,0019 ± 0,0000 mg/menit1/2 pada konsentrasi kitosan
0,025%, 0,05% dan 0,1%. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi kitosan
mengurangi konstanta Higuchi pada nanopartikel kitosan untuk PGV-1 namun tidak
untuk doksorubisin.
Kata Kunci: nanopartikel kombinasi, doksorubisin, PGV-1, variasi konsentrasi,
pelepasan obat
Abstract
Chitosan is commonly used as a polymer in the manufacture of nanoparticles for
delivery of anti-cancer drugs doxorubicin. Combination of doxorubicin and PGV-1 in
cytotoxic tests had been increased the effect of doxorubicin therapy, but the release
profile of tthe drugs in nanoparticles had not been evaluated. The purpose of this study
was to determine the effect of various chitosan polymer toward drug release of
combination of doxorubicin and PGV-1 in chitosan nanoparticles. Nanoparticles
prepared using ionic gelation method by dissolving chitosan in acetic acid in three
concentration (0,025 %w/v, 0,05 %w/v, and 0,1 %w/v) and 0,1% sodium
tripolyphosphate (STPP) was added. The nanoparticles then evaluated for efficiency of
encapsulation and drug release. The efficiency of encapsulation was analyzed using
direct method by dissolving the nanoparticles in acetic acid 0,5% : methanol pa (1 : 4)
1
and analysed using UV spectrofotometer. Drug release was evaluated using dialysis
method in phosphate buffer pH 7,4 with the addition of 0,5% tween 80 at 37oC for 24
hours. The results showed that the efficiency encapsulation of nanoparticles at chitosan
concentration 0,025%, 0,05%, and 0,1% were 39,29% ± 0,66, 65,47% ± 2,22, and
51,85% ± 1,34 for doxorubicin and 5,57% ± 0,19, 8,72% ± 0,25%, and 10,76% ± 0,87
for PGV-1, respectively. The zero order constant (K0) in chitosan concentration 0,025%,
0,05%, and 0,1% were 0,0158 ± 0,0003 mg/minute, 0,0132 ± 0,0002 mg/minute, and
0,0271 ± 0,0003 mg/minute for doxorubicin while in PGV-1 were 0,0070 ± 0,0009
mg/minute, 0,0056 ± 0,0003 mg/minute, and 0,0071 ± 0,0005 mg/minute, respectively.
The result showed that at 0,05% chitosan concentration had the lowest zero order
constant indicating by the slowest release rate of doxorubicin and PGV-1. Higuchi
constant (KH) of doxorubicin were 0,0651 ± 0,0012 mg/minute1/2, 0,0525 ± 0,0011
mg/minute1/2 and 0,0817 ± 0,0010 mg/minute1/2 while PGV-1 were 0,0030 ± 0,0000
mg/minute1/2, 0,0024 ± 0,0000 mg/minute1/2, and 0,0019 ± 0,0000 mg/minute1/2 at
chitosan concentration 0,025%, 0,05% and 0,1%, respectively. It indicated that
increasing chitosan concentration reduced Higuchi constant on chitosan nanoparticle
for PGV-1 but not for doxorubicin..
Keyword : nanoparticles combination, doxorubicin, PGV-1, concentration variation,
drug release
1. PENDAHULUAN
Nanopartikel mempunyai kelebihan yaitu dapat menembus ruang-ruang antar sel yang hanya dapat
ditembus oleh partikel berukuran koloidal.. Kitosan sering digunakan sebagai polimer nanopartikel
karena biokompatibilitasnya, dan cenderung tidak menimbulkan ketoksikan pada dosis terapi.
Doksorubisin adalah obat anti kanker spektrum luas dengan indeks terapetik sempit sehingga cocok
dibuat dalam nanopartikel. PGV-1 adalah suatu analog kurkumin yang mempunyai aktivitas
sitotoksik lebih tinggi dibanding kurkumin. Kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dapat meningkatkan
efek doksorubisin secara sinergis melalui induksi apoptosis dan cell cycle arrest (Hermawan et al.,
2011), sehingga PGV-1 dianggap potensial sebagai agen ko-kemoterapetik untuk doksorubisin.
Anggraeni (2017) pada penelitian sebelumnya mengenai nanopartikel kombinasi
doksorubisin dan PGV-1 membuktikan adanya pengaruh variasi konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%,
dan 0,1% dengan ukuran partikel berturut-turut sebesar 1118,70 nm ± 50,25, 812 nm ± 11,94, dan
1150,25 nm ± 25,10. Namun pada penelitian tersebut belum meninjau profil pelepasan obat
nanopartikel doksorubisin dan PGV-1 akibat adanya variasi konsentrasi kitosan, sehingga penelitian
ini bertujuan untuk mengetahui adanya pengaruh variasi konsentrasi polimer kitosan pada pelepasan
obat nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1.
Nanopartikel doksorubisin dengan polimer kitosan menggunakan metode gelasi ionik yaitu
dengan mengkompleks doksorubisin-kitosan dengan natrium tripolifosfat (Na TPP) untuk
meningkatkan kemampuan loading obat (Park et al. 2012). PGV-1 dalam penelitian Hermawan et al.
2
(2011) dinyatakan mempunyai potensi sebagai agen kemopreventif sehingga dapat digunakan
sebagai agen ko-kemoterapetik untuk meningkatkan aktivitas sitotoksik dan mengurangi efek
samping doksorubisin sehingga cocok jika dikombinasikan dengan doksorubisin. Hasil dari
penelitian Rane et al. (2007) mengenai pembuatan mikrokristal oxcarbazepin dengan menggunakan
kitosan sebagai polimer menunjukkan bahwa semakin tinggi konsentrasi polimer menyebabkan laju
pelepasan obat semakin lambat.
2. METODE
Formulasi nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dilakukan menggunakan metode gelasi
ionik dengan menambahkan kitosan dalam variasi konsentrasi dengan Na TPP, lalu diuji efisiensi
enkapsulasi dan pelepasan obat menggunakan spektrofotometer UV.
2.1 Alat dan Bahan
Alat yang digunakan adalah pengaduk magnetik (Thermo Scientific®), freeze dryer (Alpha 1-2
LDplus), sentrifugator (Gemmy PLC-03), neraca analitik (Ohaus Pa214), spektrofotometer UV-Vis
(GENESYS 10S), sonikator (Branson 1510), vortex (IKA® Genius 3), pH meter (Hanna Instruments
110 Series), dan dialysis bag (Sigma Aldrich). Sedangkan bahan yang digunakan meliputi
doksorubisin (Carcinocin inj 10 mg/5 mL, Kalbe Farma dan Sigma Aldrich), PGV-1 (Fakultas
Farmasi Universitas Gajah Mada), dimetil sulfoksida (Merck), kitosan, asam asetat (Chang Chun
Petrochemical), natrium tripolifosfat, air bebas CO2, akuades, metanol p.a (Merck), natrium
hidroksida (Merck), kalium dihidrogenfosfat (Merck), dan tween 80.
2.2 Pembuatan Nanopartikel
Pembuatan nanopartikel dilakukan dalam ruang aseptis dengan menggunakan alat pelindung agar
tidak terpapar bahan yang bersifat sitotoksik. Larutan stok PGV-1 dibuat dengan melarutkan 100 mg
PGV-1 dalam 10 mL DMSO. Larutan Na TPP 0,1% dibuat dengan melarutkan 100 mg Na TPP
dalam 100 mL air deionisasi. Larutan kitosan pada variasi konsentrasi 0,025 %b/v, 0,05 %b/v, dan
0,1 %b/v dibuat dengan melarutkan 100 mg kitosan dalam asam asetat 0,5% sebanyak 400 mL, 200
mL, dan 100 mL yang terdapat pada Tabel 1, lalu diaduk dengan pengaduk magnetik berkecepatan
skala 7 selama 24 jam dan disaring menggunakan kertas saring agar larutan menjadi jernih. Tahap
selanjutnya larutan doksorubisin 10 mg/5 mL ditambahkan sebanyak 1 mL, kemudian larutan PGV-1
sebanyak 1 mL dengan waktu jeda tiga menit pada larutan kitosan dalam keadaan masih diaduk, lalu
larutan tersebut diatur pH nya sampai 4 dengan menambahkan NaOH 1 N sebanyak yang terdapat
pada Tabel 1. Larutan Na TPP 0,1% sebanyak 20 mL ditambahkan ke dalam larutan zat aktif-kitosan
sambil diaduk menggunakan pengaduk magnetik sedikit demi sedikit (1 tetes tiap 10 detik), ditunggu
4-6 jam dalam keadaan masih diaduk dengan kecepatan pengaduk magnetik skala 7. Nanopartikel
dibekukan dan di-freeze drying pada suhu - 40oC.
3
Tabel 1. Pembuatan nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dengan polimer kitosan
F1
(Kitosan
0,025%)
100
400
Formula
F2
(Kitosan
0,05%)
100
200
F3
(Kitosan
0,1%)
100
100
Doksorubisin (mL)
1
1
1
PGV-1 (mL)
1
1
1
NaOH (mL)
2
1,5
1
Na TPP (mL)
20
20
20
Bahan
Kitosan (mg)
Asam asetat 0,5% (mL)
Keterangan
Kitosan dilarutkan dalam
asam asetat
Doksorubisin diambil
dari larutan doksorubisin
10 mg/5 mL
PGV-1 diambil dari
larutan PGV-1 100
mg/10 mL
100 mg Na TPP dalam
100 mL air deionisasi
2.3 Drug Loading dan Efisiensi Enkapsulasi
Sepuluh miligram nanopartikel ditambahkan asam asetat 0,5% sebanyak 1 mL, di-vortex dan
disonikasi selama 15 menit. Setelah itu, ditambahkan metanol p.a sebanyak 4 mL kemudian divortex dan disonikasi selama 1 jam. Hasil kemudian disentrifugasi selama 10 menit, lalu diambil
bagian jernihnya untuk dibaca absorbansinya pada λ doksorubisin 234 nm dan λ PGV-1 404,5 nm
menggunakan spektrofotometer UV dan dilakukan sebanyak tiga kali. Kadar dicari menggunakan
persamaan kurva baku masing-masing obat (doksorubisin, y = 0,0764x + 0,1321 dan PGV-1, y =
0,1232x + 0,0082), lalu dicari drug loading (%b/b) dan efisiensi enkapsulasi (%) dengan rumus yang
terdapat pada persamaan 1 dan 2.
Drug loading (% b/b)
=
(1)
Efisiensi enkapsulasi (%)
=
(2)
2.4 Pelepasan Obat
Nanopartikel sebanyak 25 mg didispersikan dalam 5 mL dapar fosfat pH 7,4 dengan penambahan
0,5% tween 80 sebagai medium pelepasan obat pada membran dialisis. Membran dialisis tersebut
dimasukkan dalam gelas beker yang berisi 50 mL medium pelepasan obat dengan keadaan diaduk
menggunakan pengaduk magnetik pada suhu 37oC berkecepatan skala 4. Sampel diambil dari gelas
Beaker sebanyak 5 mL pada menit ke-5, ke-10, ke-15, ke-20, ke-30, ke-60, ke-120, ke-180, ke-240,
ke-300, ke-360, dan ke-1440 dengan mengganti volume yang berkurang dengan medium pelepasan
obat baru dengan volume yang sama yaitu 5 mL, dilakukan sebanyak tiga kali. Sampel dibaca pada
spektrofotometer UV pada λ doksorubisin 231 nm dan λ PGV-1 210 nm. Kadar dicari menggunakan
persamaan kurva baku masing-masing obat (doksorubisin, y = 0,0453x + 0,0426 dan PGV-1, y =
4
9,4744x + 0,0462), kemudian pelepasan obat dihitung dan dianalisis menggunakan model orde nol
dan Higuchi yang terdapat pada persamaan 3 dan 4.
C = K0 t
Dimana K0
t
(3)
: laju konstan orde 0 dalam satuan konsentrasi / waktu
: waktu dalam jam
Q = KH x t1/2
Dimana Q
(4)
: jumlah total pelepasan obat pada t
KH
: konstanta Higuchi
t
: waktu (dalam jam)
3. HASIL DAN PEMBAHASAN
3.1 Pembuatan Nanopartikel
Hasil rendemen yang didapatkan pada konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1% dapat dilihat
pada Tabel 2. Kitosan dapat meningkatkan kelarutan dan kestabilan obat (Elgadir et al., 2015),
sehingga semakin tinggi konsentrasi kitosan maka jumlah nanopartikel yang terbentuk semakin
banyak. Namun pada hasil didapatkan bahwa semakin meningkatnya konsentrasi kitosan
menyebabkan penurunan hasil rendemen nanopartikel, kemungkinan karena proses ikatan antara
kitosan-obat dengan Na TPP tidak maksimal pada pembentukaan nanopartikel sehingga didapatkan
nanopartikel yang sedikit.
Tabel 2. Hasil rendemen nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1
Konsentrasi
kitosan
0,025%
0,05%
0,1%
Berat Nanopartikel
(mg)
128,4 ± 0,28
110,8 ± 11,03
84,5 ± 3,54
Berat Kitosan + DOX +
PGV-1 + Na TPP (mg)
132
132
132
Rendemen (%)
97,27 ± 0,21
83,94 ± 8,36
64,02 ± 2,68
3.2 Uji Drug Loading dan Efiesiensi Enkapsulasi
Evaluasi drug loading diperlukan untuk mengetahui jumlah obat yang terdapat dalam kitosan pada
pembuatan nanopartikel. Perbandingan nilai drug loading hasil analisis dengan drug loading teoritis
untuk DOX dan PGV-1 dapat dilihat pada Tabel 3. Dari hasil penelitian Javed et al. (2015)
disimpulkan bahwa hasil drug loading obat anti kanker berkurang seiring dengan meningkatnya
ukuran polimer (konsentrasi polimer), sehingga nilai drug loading analisis tidak sesuai dengan
pernyataan tersebut karena semakin tinggi konsentrasi kitosan (0,1%) menghasilkan nilai drug
loading yang lebih besar pada PGV-1 sedangkan pada DOX drug loading tertinggi dicapai pada
konsentrasi kitosan 0,05%.
5
Tabel 3. Perbandingan drug loading teoritis dengan drug loading hasil analisis nanopartikel
kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dengan variasi konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1%
dalam %b/b
Doksorubisin
PGV-1
Konsentrasi
Drug
Loading
Drug
Loading
Drug
Loading
Drug Loading
Kitosan
Teoritis (%b/b)
Analisis (%b/b)
Teoritis (%b/b)
Analisis (%b/b)
0,025%
2
0,78 ± 0,01
10
0,55 ± 0,02
0,05%
2
1,25 ± 0,04
10
0,83 ± 0,02
0,1%
2
0,99 ± 0,03
10
1,03 ± 0,08
Gambar 1. Efisiensi enkapsulasi nanopartikel kombinasi doksorubisin ( ) dan PGV-1 (
konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1%
) dengan variasi
Pengujian efisiensi enkapsulasi digunakan untuk mengetahui keberhasilan kitosan dalam
menjerap obat pada pembuatan nanopartikel (Rahiemna et al., 2011). Dari hasil uji yang terdapat
pada Gambar 1 dapat diketahui nilai efisiensi enkapsulasi terbesar untuk doksorubisin terdapat pada
konsentrasi kitosan 0,05% yaitu 65,47% ± 2,22. Sedangkan untuk nilai efisiensi enkapsulasi PGV-1
terbesar pada konsentrasi kitosan 0,1% yaitu 10,76% ± 0,87.
Pada penelitian Vandenberg et al, 2001 disebutkan bahwa tingginya konsentrasi kitosan
dapat menghambat enkapsulasi obat pada studi microsphere kitosan (Rahiemna et al., 2011). Namun
dalam penelitian Agnihotri et al. (2004) menyatakan bahwa enkapsulasi obat meningkat seiring
dengan meningkatnya konsentrasi kitosan. Apabila mengacu pada dua pernyataan diatas, hasil
efisiensi enkapsulasi PGV-1 sesuai dengan pernyataan Agnihotri karena semakin tinggi konsentrasi
kitosan menghasilkan efisiensi enkapsulasi yang lebih besar. Sedangkan hasil DOX tidak sesuai baik
pada pernyataan Rahiemna maupun Agnihotri karena terjadi peningkatan efisiensi enkapsulasi dari
kitosan 0,025% ke 0,05%, kemudian terjadi penurunan efisiensi enkapsulasi pada konsentrasi kitosan
0,1%.
3.3 Uji Pelepasan Obat
Hasil perbandingan antara persentase obat doksorubisin dan PGV-1 yang terlepas dan waktu
pelepasan pada tiap konsentrasi kitosan yang berbeda dapat dilihat pada Gambar 2. Pelepasan
doksorubisin pada konsentrasi kitosan 0,025% dan 0,1% dapat terdeteksi sampai menit ke-15 dan
6
pada konsentrasi kitosan 0,05% dapat terdeteksi sampai menit ke-30. Pelepasan yang tidak terdeteksi
diduga karena pembacaan absorbansi yang terlalu kecil sehingga kadar yang sebenarnya tidak
terbaca. Persentase doksorubisin kumulatif yang terlepas pada kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1%
berturut-turut adalah 126,99% ± 2,59, 61,89% ± 1,88, dan 112,09% ± 1,47. Sedangkan pelepasan
PGV-1 terdeteksi pada waktu 24 jam pada ketiga variasi konsentrasi kitosan. Persentase kumulatif
PGV-1 terlepas pada konsentrasi kitosan 0,025% sebesar 16,46% ± 0,03, kitosan 0,05% sebesar
7,82% ± 0,02, dan kitosan 0,1% sebesar 4,71% ± 0,03.
a
b
c
Gambar 2. Profil pelepasan obat nanopartikel kombinasi doksorubisin ( ) dan PGV-1 ( ) dengan variasi
konsentrasi kitosan a) 0,025%; b) 0,05%; dan c) 0,1% pada medium dapar fosfat pH 7,4 + 0,5% tween 80
7
Sisa nanopartikel pada masing-masing konsentrasi kitosan yang digunakan pada uji
pelepasan kemudian di-freeze drying untuk menghitung jumlah obat yang tersisa seperti yang tertera
pada Tabel 4 dan 5.
Tabel 4. Jumlah doksorubisin yang tersisa dalam nanopartikel hasil uji pelepasan nanopartikel kombinasi
doksorubisin dan PGV-1 dengan variasi konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1% dalam medium dapar
fosfat pH 7,4 + 0,5% tween 80
Konsentrasi
Kitosan
0,025%
0,05%
0,1%
Jumlah Obat
Kumulatif (μg)
239,10
196,21
270,78
Jumlah Obat
Sisa (μg)
53,04
143,75
48,51
Jumlah Obat
Kumulatif + Sisa (μg)
292,14
339,96
319,29
Jumlah Obat
Teoritis (μg)
189,40
317,50
241,56
Tabel 5. Jumlah PGV-1 yang tersisa dalam nanopartikel hasil uji pelepasan nanopartikel kombinasi
doksorubisin dan PGV-1 dengan variasi konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1% dalam medium dapar
fosfat pH 7,4 + 0,5% tween 80
Konsentrasi
Kitosan
0,025%
0,05%
0,1%
Jumlah Obat
Kumulatif (μg)
22,00
16,48
11,84
Jumlah Obat
Sisa (μg)
37,40
95,45
50,47
Jumlah Obat
Kumulatif + Sisa (μg)
59,40
111,93
62,31
Jumlah Obat
Teoritis (μg)
133,65
210,82
251,32
Pada doksorubisin dengan konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan 0,1% didapatkan hasil
penambahan jumlah obat kumulatif yang terlepas dengan jumlah obat sisa lebih besar daripada
jumlah obat teoritis diduga akibat pengotor yaitu dapar fosfat yang terdapat pada sampel tidak
diendapkan dan disaring dahulu sebelum dibaca, sehingga pembacaan kadar pada spektrofotometer
UV menjadi bias. Hasil perolehan PGV-1 yang sangat kecil baik dari hasil uji efisiensi enkapsulasi
maupun pelepasan diduga karena PGV-1 mempunyai kelarutan yang sangat rendah. PGV-1
mempunyai kelarutan sebesar 0,93 x 10-3 mM ± 0,00 pada suhu 42oC (Wikantyasning and
Sukmawati, 2005).
Kinetika pelepasan obat nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dianalisis
menggunakan persamaan orde nol dan Higuchi karena memenuhi syarat model kinetika tersebut
yaitu pada tipe pelepasan obat termodifikasi (modified release) dan matriks dengan obat yang
memiliki kelarutan rendah dalam air. Kinetika orde nol menunjukkan bahwa laju pelepasan obat
yang konstan pada tiap waktu dan tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat. Sedangkan kinetika
Higuchi menunjukkan bahwa laju pelepasan obat dipengaruhi oleh waktu (Dash et al., 2010).
Pada Tabel 6 menunjukkan nilai konstanta dan R2 orde nol dan Higuchi nanopartikel DOX PGV-1 pada berbagai konsentrasi yang diplotkan pada grafik yang tertera pada Gambar 3.
8
Tabel 6. Perbandingan harga konstanta dan harga R2 pada model kinetika pelepasan orde nol dan Higuchi
dalam nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1 dengan variasi konsentrasi kitosan 0,025%, 0,05%, dan
0,1%
Doksorubisin
Konsentrasi
kitosan
0,025%
0,05%
0,1%
Orde nol
R2
0,8491±
0,0095
0,9085±
0,0075
0,9986±
0,0002
k0
(mg/
menit)
0,0158±
0,0003
0,0132±
0,0002
0,0271±
0,0003
PGV-1
Higuchi
R2
0,9814±
0,0028
0,9729±
0,0033
0,9614±
0,0008
kH
(mg/
menit1/2)
0,0651±
0,0012
0,0525±
0,0011
0,0817±
0,0010
a
d
b
e
c
Orde nol
R2
0,9855±
0,0000
0,9979±
0,0001
0,9762±
0,5699
k0
(mg/
menit)
0,0070±
0,0009
0,5586±
0,0014
0,0071±
0,0015
Higuchi
R2
0,9546±
0,0005
0,9573±
0,0003
0,9285±
0,0005
kH
(mg/
menit1/2)
0,0030±
0,0000
0,0024±
0,0000
0,0019±
0,0000
f
Gambar 3. Grafik harga konstanta dan harga R2 menggunakan model kinetika; 1) orde nol (ko) dan 2) Higuchi
(kH) pada doksorubisin ( ) dan PGV-1 ( ) dengan variasi konsentrasi kitosan 0,025% (a, d), 0,05% (b, e), dan
0,1% (c, f)
9
Nilai R2 orde nol pada konsentrasi 0,025%, 0,05%, dan 0,1% berturut turut sebesar 0,8491 ±
0,0095, 0,9085 ± 0,0075, dan 0,9986 ± 0,002 untuk doksorubisin serta 0,9855 ± 0,000, 0,9979 ±
0,0001, dan 0,9762 ± 0,5699 untuk PGV-1. Sedangkan nilai R2 Higuchi pada doksorubisin sebesar
0,9814 ± 0,0028, 0,9729 ± 0,0033, dan 0,9614 ± 0,0008 serta pada PGV-1 sebesar 0,9546 ± 0,0005,
0,9573 ± 0,0003, dan 0,9285 ± 0,0005. Nilai R2 mendekati 1 pada orde nol membuktikan bahwa
pelepasan obat tidak tergantung dengan konsentrasi obat sisa, sedangkan pada Higuchi membuktikan
bahwa pelepasan obat terjadi secara difusi terkontrol (Arora et al., 2011). Dari nilai konstanta
masing-masing model, konsentrasi kitosan 0,1% mempunyai nilai konstanta paling besar sehingga
memiliki laju pelepasan paling cepat kecuali pada obat PGV-1 model Higuchi dimana konstanta
paling besar terdapat pada konsentrasi kitosan 0,025%.
4. PENUTUP
Adanya variasi konsentrasi polimer kitosan (0,025 %b/v, 0,05 %b/v, dan 0,1 %b/v) pada pembuatan
nanopartikel kombinasi doksorubisin dan PGV-1 mempunyai pengaruh yang bermakna terhadap
efisiensi enkapsulasi dan pelepasan obat. Hasil efisiensi enkapsulasi PGV-1 menunjukkan bahwa
semakin besar konsentrasi polimer maka efisiensi enkapsulasi semakin besar dan doksorubisin
mempunyai nilai efisiensi enkapsulasi paling besar pada konsentrasi kitosan 0,05%. Hasil konstanta
orde nol menunjukkan bahwa pada konsentrasi kitosan 0,05% memiliki konstanta orde nol paling
kecil sehingga mempunyai laju pelepasan doksorubisin dan PGV-1 paling lambat. Hasil konstanta
Higuchi menunjukkan bahwa peningkatan konsentrasi kitosan mengurangi konstanta Higuchi
sehingga memperlambat laju pelepasan PGV-1 namun tidak pada doksorubisin.
PERSANTUNAN
Terima kasih kepada pihak-pihak yang telah memberi bantuan untuk penelitian skripsi dan penulisan
artikel ilmiah ini.
DAFTAR PUSTAKA
Agnihotri S.A., Mallikarjuna N.N. and Aminabhavi T.M., 2004, Recent Advances on Chitosanbased Micro- and Nanoparticles in Drug Delivery, Journal of Controlled Release, 100 (1), 5–
28.
Anggraeni S.N., 2017, Pengaruh Konsentrasi Matriks Kitosan Terhadap Karateristik Fisik dan
Efisiensi Enkapsulasi Nanopartikel Kombinasi Doksorubisin-Pentagamavunon-1, Skripsi,
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta.
Arora G., Malik K., Singh I. and Arora S., 2011, Formulation and Evaluation of Controlled Release
Matrix Mucoadhesive Tablets of Domperidone Using Salvia plebeian Gum, Journal of
Advanced Pharmaceutical Technology & Research, 2 (3), 163–169.
Dash S., Murthy P.N., Nath L. and Chowdhury P., 2010, Kinetic Modeling on Drug Release from
10
Controlled Drug Delivery Systems., Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Researche
Pharmaceutica, 67 (3), 217–23.
Elgadir M.A., Uddin S., Ferdosh S., Adam A., Jalal A., Chowdhury K. and Islam Z., 2015, Impact
of Chitosan Composites and Chitosan Nanoparticle Composites on Various Drug Delivery
Systems: A Review, Journal of Food and Drug Analysis, 23, 619–629.
Hermawan A., Fitriasari A., Junedi S., Ikawati M., Haryanti S., Widaryanti B., Da’i M. and
Meiyanto E., 2011, PGV-0 and PGV-1 Increased Apoptosis Induction of Doxorubicin on
MCF-7 Breast Cancer Cells, Pharmacon, 12 (2), 55–59.
Javed K.R., Ahmad M., Ali S., Butt M.Z., Nafees M., Butt A.R., Nadeem M. and Shahid A., 2015,
Comparison of Doxorubicin Anticancer Drug Loading on Different Metal Oxide
Nanoparticles, Medicine, 94 (11), 1–6.
Park J.M., Lee S.Y., Lee G.H., Chung E.Y., Chang K.M., Kwak B.K., Kuh H.-J. and Lee J., 2012,
Design and Characterisation of Doxorubicin-releasing Chitosan Microspheres for Anti-cancer
Chemoembolisation., Journal of Microencapsulation, 29 (7), 695–705.
Rahiemna A.M., Megafitriah M., Ramadhani P., Mustikawaty A.A. and Martien R., 2011,
Formulasi Nanopartikel Kitosan-PGV-0 Dengan Metode Ionik Gelasi, Jurnal Saintifika, 3 (2),
17–22.
Rane Y.M., Mashru R.C., Sankalia M.G., Sutariya V.B. and Shah P.P., 2007, Investigations on
Factors Affecting Chitosan for Dissolution Enhancement of Oxcarbazepine by Spray Dried
Microcrystal Formulation With an Experimental, Drug Development and Industrial Pharmacy,
33, 1008–1023.
Wikantyasning E.R. and Sukmawati A., 2005, Peningkatan Kelarutan Pentagamavunon-1 Melalui
Pembentukan Kompleks Dengan Polivinilpirolidon, Jurnal Penelitian Sains dan Teknologi, 6
(2), 127–137.
11