penggunaan antagonis reseptor angiotensin ii dalam pengobatan

PENGGUNAAN ANTAGONIS RESEPTOR ANGIOTENSIN II
DALAM PENGOBATAN HIPERTENSI
Moch- Sia'bani
Sub Bagian Ginial dan Hipertensi
Bagian llmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gad.iah Mada/
RSUP DR Satdiiro Yogyakarta
Abstrak
Pada seiumlah nonpeptid penyekat
selektil maka lrbesanan lAprovel), Candesartan {Blopres/
Atacard), Valsa(an (Diovan) dan tosartan (Cozaar) merupakan ikatan angiotensin ll sampajreseptor
angiotensin tipe I {ATl) pada membran sel, yang menghambat aksi angiotensin ll. Obat_obat ini
merepresentasikan anlagonis sistimrenin angiotensin aldosteron generasike tiga, sedang generasi
penama sebagaipenyekat beta mengurangi pelepasan renin dengan m€nghambnt pacuan reseptor
B 1, dan generasi kedua memblokir konv€rsi angiotensin I yang tidak akti{ menjadi hormon
anqiotensin ltyang aktil. Masalahnya, apakah penggunaan antagonis reseptor angiotensin llini
dibanding penggunaan ACE inhibitor sebagaiindikator minoratau mayor? Dalam makalah iniakan
diuraikan kelebihan penggLrnaan antagonis reseptor angiotensin ll, khususnya golongan hbesartan
(monoterapiatau kombinasidengan hidroklorotiasid) terhadap penurunan tekanan darah, penurunan
efek samping (efek kinase sepertibatuk). efek perbaikan tefiadap penurunan fungsi ginjal penderita
diabetik netropati (tipe l/tipe ll), penderita yang mengalami hemodialisis dan pencegahan
vasokonstriksi serta perbaikan kelainan ag reg itasi trombosit.
Pembahasan
Antagonis reseptor angiotensin ll pertama tama dievaluasi untuk pengobatan
hipertensi, mempunyai efek serupa dengan monoterapi dari obat antihipertensi yang
lain (Goodlriend et al.. 1996', Birkenhager dan de Leeuw, 1999) termasuk inhibitor
ACE (Gradman er a/., 1995). Daya guna obat dapat dinaikkan dengan tambahan
diuretika dosis rendah {Good{riend et al.. 1996; Weber et a/., 1995). Penelitian
multisenter pada penderita bukan orang negro Jengan hipertensi, dievaluasi dengan
Losartan dalam 3 dosis sebesar 50 mg per hari. 100 mg per hari dan 2x 50 mg per
hari lweber ea a/., t9951. Hidroklorotiasid dengan dosis 12,5 mg/hari ditambahkan
pada penderita yang tidak memberikan respon terhadap golongan antagonis reseptor
angiotensin ll dalam 4 minggu. Monitor tekanan darah ambulatoris 24,am menuniukkan
bahwa respon antihipertensi lebih meningkat dengan pemberian antagonls reseptor
angiotensin tl saja. Penambahan hidroklorotiasid dosis rendah menghasilkan tekanan
darah yang lebih rendah rata-rata sebesar 6/4 mmHg (Oparil, 2OO0).
188
Penelitian yang lebih besar dengan penambahan 50 atau 10O mg Losartan/
'1O
hari pada penderita dengan pemberian 25 mg hidroklorotiasid menurunkan
sampai l1 mmHg tekanan ciiastolik {Sofler et al., 1995l Dosis harian Losartan di
bawah 50 mg kurang efekrif {Gradman et al., 1995i Sollet et al., 1995}. Dosis
awal Valsartan BO mg/hari Dosis dapat dinaikkan, sampai 320 mg/hari. Dosis
lrbesartan 150 sampai 3O0 mg/hari {Oparil, 2OOO)
Beberapa penelitian komparatit Losartan dan lrbesartan menunjukkan bahwa
lrbesartan dapat mengontrol tekanan darah lebih baik iKassler-Taub e, a/., 1998;
Waeber dan Brunner, '1998). Penelitian lebih dari 55O penderita dengan hipertensi
diastolik diacak dengan lrbesartan (150 atau 3OO mg/hari) atau Losartan (1OO
mg, dosis maximal yang diperkenankan) (KasslerTaub et a,/., 1998). Dalam delapan
minggu terjadi penurunan secara bermakna tekanan darah diastolik pada penderita
yang diberi 3OO mg lrbesartan dibanding pemberian Losartan atau lrbesaftan
dengan dosis yang lebih rendah (16 vs 11 mmHg. p<O,O']) Kemampuan otlat
antihipertensi lebih besar pada penderita dengan aktivitas basis renin plasma
{Grossman et al., 1gg4). Sedikil penurunan asam urat plasma iuga terjadi dengan
Losartan tapi tidak dengan Valsartan. sebuah efek yang telah ditambahkan
menaikkan ekskresi asam urat {Tikkanen ef a/.. 1995}. lnhibitor ACE, Losartan,
menghilangkan elek hipokalemia dan hiperurikemia akibat pemberian diuretika
(soffer er a/., 1995).
Hambatan aksi angiotensin ll dapat meningkatkan renin plasma, angiotensin I
dan angiotensin ll {Goldberg et al., 19951. Walaupun demikian, prccotsot lbuild'
up) tidak melebihi hambatan reseptor, terbukti dengan penurunan yang menetap
pada tekanan darah dan kadar aldosteron plasma.
Perbandingan inhibitor ACE pada gangguan selain hipertensi sampai sekarang
masih belum jelas, apakah antagonis reseptor angiotensin ll akan mempunyai
keuntungan yang sama seperti inhibitor ACE dalam kondisi sela;n hipertensi,
seperti jantung kongestif, gagal ginjal kronik dan inlark postmiokardial. Dilaporkan
mengenai kemungkinan perbedaan da,am aksi inhibitor ACE dan antagonis reseptor
angiotensin ll. Pada paling sedikit ada tiga faktor yang dibandingkan terhadap
perbedaan-perbedaan ini:
1. Ensim konversi juga merupakan kininase. Dengan begitu, menghambat ensim
ini dengan menghambat ACE dapat meningkatkan batasan kinin. suatu elek
yang tidak terl;hat dengan antagonis reseptor angiotensin ll.
2. lnhibitor ACE, denqan menurunkan produksi angiotensin ll, mengurangi
aktivitas kedua reseptor ATr dan ATr; hanya yang pertama dihambat dengan
reseptor antagonis angiotensin ll. Dengan begitu, efek klinik yang penting
yang dimediasi oleh aktivasi angiotensin ll dad reseptor AT, tidak dipengaruhi
oleh antagonis reseptor angiotensin ll.
3. Palinq sedikit pada jantung, produksi angiotensin ll dapat dikatalisasj dengan
ensim di luar ensim konversi sepe.ti chymase. E ek angiotensin ll yang diproduksi
oleh reaksi ini dapat dihambat oleh antagonis reseptor angiotensin ll'
Perbedaan perbedaan ini juga memberikan rasio unluk kemungkinan manfaat
tambahan dari lerapi kombinasi yang telah didemonstrasikan dalam bcntuk
percobaan penyakit ianlung.
Antagonis resepror Angiotensin ll secara umum dapat ditoleransi (weber et
a,l., 1995; Golclberg er a/., 1995). Bentuk etek samping itu serupa dengan inhibitor
ACE. Peningkatan kejad;an hiperkalemia dan gagal ginjal akut pada hipertensi
renovaskular serupa, kecuali efek samping yang dapat dimediasi dengan kinin.
1a9
khususnya batok yang merupakan arasan. umum untuk
menghentikan pemakaian
inhibitor ACE (Tikkanen er at.. lgg\: Gradman er al., t95S;
C.fOtlrg er
1995; Faison, et al., 1994 Lacourciere et at., 1gg4l, a"n
",..
ri-Ouf
angioedema. suatu studi kepustakaan uji krinik menemukan "ang"i;ur"ng
uatia inslen oatut
dengan Losartan itu serupa dengan ptasebo (3 sampai 3,4 o/.)
dan jaui Ol bawatr
dibanding pada inhibitor ACE fi0,6 o/) (coldberg er a,/.,
1995). Sebuah penetirian
pada penderita dengan riwayat pemberian imbang
inhibitor ACE {72 yo} dabanding
dengan Losartan maupun hidroklorotiasid (29 sampai 34 o/o) (Faison
ei at.. 1gg4l.
walaupun demikian, perr;ndungan ini ridak mutrak. Diraporkan
*inim"r ts La.us
angioedema terjadi pada penderita yang diberi Losartan; yang
secara tipikal ditandai
adanya pembengkakan pada mulut, lidah, larinx jan-ketopat
rn-'"ru.
kadangkala obstruksi larinx (Acker dan Greenberg, 1g95;
van'aln"o"rru, *".rau
1998). Kejadian ini masih belum ielas, diduga dipengaruhi faktor nonkinin. ur.,
. . B"!:- ud" data mengenai penggunaan antagonis reseptor angiotensin ll pada
kehamitan. perlu djperhatikan tentang hasil_hasil penghambatan
.u.".prol af, O"t"menghambat perepasan renin dengan angiotensin fl dan peningkatan
formasi
pada semua angiotensin peptid {coodfriend et at., 1996l.
eJptiJ ini a"prt
mengaktivasi reseptor AT?, yang diketahui mempunyai preual.nsi
tinggi dalam
tetus. Oleh karena itu, antagonis reseptor angiotensin ll ientunya
tidak"diberikan
pada wanita hamil, atau pada mereka yang diduga
ham;l; kehati,hatian inr serupa
dengan penggunaan inhibitor ACE.
Tabel 1. lnhibitor Enzim Konversi Angiotensin dan Antagonis
Res€ptol
,";T",,u"J:'-
r.i"-.pioou-
Bansedos;.ms/ha,,;
20 - 40 t1t'
- 150 t2-3)
25
Enalapril
- 40 {t}.
20 - 40 tlt'
20 - 40ll)
10
Prinivil, Zestril
7.5
30 ( 1)"
20 80 ( 1''
2.5 - 20 tlt'
Antagonis reseFtor
2-4111
50,1OO {r
)*
- 320 {1}
150 - 3OO (1)
16 - 32 {1}
80
I
B,ava,
$ 2r.67
s 48.95
$
4.OO
$ 32.O9
5 24.a7
I
2l .11
$ 15.08
$2a.50
I23.35
s 18.76
$ 36.26
$ 36.30
s 36.15
s 36.00
lrsd'rn dn.'s unr',k rFro,,Ld'r- nendcnrl dnaran hrnc,lensi, Do-,s tc,€nd.h
s-,c"g:ts rrau s.pe,pmpdr,
ren r''h
-'-
rdpd rs'rn'rr" al" awnr pada Dcndp,ira
'^'r" '.*; *;;;; ;J;; ,"r,1
Ohar ,iioar .t'bc,'l/a denonr dos,s ydng re,baor pada bardsdn
dosis
,."o,
Dar. dari obal M6d Lelt Ther 19gsj 40: 19 dan obar Med tffl Ther 199a,
",.n,0,,
40: I oc. b,iy I m.rcpresont.sikan
l:::".I;i"
larm.koloq lnt'rk 30 hari pen!lob.1an pad. dosis umum yang p.ting rendah.
190
Keberadaan obat obat antihipertensi kelas baru antagonis .eseptor angiotensin
ll memberikan tambahan harapan dalam pengobatan hipertensi. Pada saat ini
masih tidak jelas jika antagonis reseptor angiotensin ll lainnya sekedar merupakan
tambahan {suatu inhibilor ACE tanpa batuk, yanq masih bermanlaat) atau suatu
kemajuan yang lebih besar. Hal ini rjiharapkan dapat memberikan suatu cara yang
lebih baik untuk mengatas; elek yang merugikan dari sistim renin-angiotensin.
lrbesartan memberikan kesan sebagai antagonis reseptor angiotensin ll yang
paling kuat, sehingga diharapkan dapat untuk mencegah timbulnya hipertensi
atau timbulnya akibat hipertensi itu sendiri. Telah diajukan oleh Perhimpunan
Hipertensi Yogyakarta mengenai suatu proposal IDEA TOPS (ldeal Therapy o{
Preventing Hypertension) sebagaimana terlampir.
Tabel 2. Karakteristik Farmakologi Anlagonis neseptor Angiolensin ll
Ya {EXP
3171)
34 56%
1315%
60 80%
33%
25%
99,5%
98,0%
90,0%
98,7%
EXP:99,8%
95,0%
Glnjar {60%)
Ginial190%)
Biliary (75%j
Biliary {70%)
Biliarv {80%)
30 60%
(10o%)
9 r2 jam
I
l'15
idm
2
jam (6
2a j.m
91
48,80 rno
4,8, r6,
32
200, 300,
400 rng
75, 150, 300
25, 50 ms
80, 160 ms
600 mq
75 150 mg
25 50 ms
80 ms
Sumbet: Rud.ly dan Kostis, 1999; Burnier dan Brunner 1994
Karakteristik farmakologi antagonis reseptor angiotensin ll menunjukkan
perbedaan pada pro{il {armakologi, pengikatan reseptor angiotensin l, daya guna
dan penurunan tekanan darah, waktu paruh, dosis awal yang dianjorkan dan
keamanan pada penurunan fungsi ginjal atau hati.
Kepustakaan
Acker, CG and Greenberg, A. 1995. Agioed€ma induced by the angiotensin ll blocker losartan
lleltetl. N EnglJ Medi 333:1572.
Birkenhager, WH and de Leeuw PW 1999. Non peptide angiotensin type I receptor antagonists
in the treatment of hypeftension. J Hypertensi 17 | 873.
Burnier, M and Brunner HR. 1998. Angiotensin ll recepto r a ntagonists in hypetter'sion. Kidney
/rrerr; 54 (suppl. 68): S107 511 1.
191
E8 1994. The incidence ol cough with the
losartan,
is
significantly less than with angiotensin
antagonist,
ll
receptor
angiotensin
placebo labstractl.
Hypenens:7 i
is
and
similartothatol
inhibitors
converting €nzyme
'4m.1
Faison, ER Snavely, DB, Thiyagaraian, B and Nelson,
34A.
coldberg, MR, aradstreet, TE, Mcwilliams, EJ, et al. 1995. Biochemical effects of losartan, a
nonpeptide angiotensan llreceptor antagonist, on the renin-angiotensin aldosterone svstem
in hypertensive patients. Hvpeltension: 26. 37.
coldberg, Al. Dunlay, MC and Sweet, CS 1995. Safety and tolerability of losa(an polassium, an
angiotensin ll receptor antagonist, comparod with hydrochlorotiazide atenolol, Ielodipine
ER, and angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hyperlension'
Am J CardioL 75t793.
Goodfriend, TL, Elliot, ME and catt, KJ- 1996. Angiotensin receptors and their antagonists /v
Engl J Med;334:1649.
Gradman. AH, Arcuri, KE, Goldberg, Al, er al. 1995. A randomized, placobo controlled. doubleblind, parallel study of various doses of losartan potassium with enalapril maleate in patients
wilh essential hypertension. Hvpertension; 25: 1345.
Grossman, E, Peleg, E, carroll, J, etal. 1994- Hemodvnamic and humoraleffects oflhe angiotensin
ll antagonist losartan in essential hypertension. Am J HYpertenst 7: 1O4
KasslerTaLJb, K, Littlejohn, T, Elliot, W Ruddy, f & Adlet E. For the lrbesartan/Losartan Study
lnvestigato rs. 1 I98. Comparative efficacy ol two angiotensin ll receptor antagonists
irbesartan and losartan, in mild to-moderate hypeftension. Am J Hypedens: 11i 445'
LacourciCre, Y Lefebvre, J, Nakhle, G, et al. l994 association between cough and angiotensin
converting enzyme inhibitors versus angiotensin ll antagonists: The design of a prospective,
controlled stldy. J Hypel,ers; 12 {suppl2}: S49.
Oparit, S, Guthrie, R, Lewin, AJ, Marburv, T, Roillv, K, Triscari, J & Wtcher, JA 1998 An electivetitration stLrdy of the comparative eflectiveness of two angiotensin ll receptor blockers,
irbesartan and losartan. Clitt Thec 20t 398.
jn angiotensin ll receptor blockers
Op€ril, S. 2OOO. Newly emerging pharmacologic differences
Am J Hypettensi 13: 185 24S.
Ruddy, MC and Kostis, JB. 1 999. Angiotensin ll receptor anlagonists, irl Oparil S Weber M {edsl:
Hypertension- Philadelphia, WBSaunders, chapterTl, 621-636.
Solfer, gA, Wright, JTJ' Pratt, JH, et al. 1995. Eflects ot losaftan on a background of
hydrochlorolhiazide in patients with hypertension. HYpettensioni 26i 112'
g95 Comparison of rhe
Tikkanen, l, omvik, e Jensen, HA, for the Scandinavian Study Group. l
angaotensin ll antagonist losartan with ACE inhibitor onalapril in patients with essential
hypeftension. J Hypettens:13t 1343
Van Rijnsoever, EW Kwee'Zui.lerwiik, WJ and Feenstra, J. 1998. Angioeurotic edema atributed
1() the use of losartan ,4 tch lntem Medi 1 58: 2063.
Waeber B and Brunner, HR 1 998 A look through the new therapeuiic window: hb6sartan J
l/ypefers; 16 (suppl 7): S1 l.
W€ber MA, ayyny, RL, Pratt, H, et al 1995 Blood p.essure effects of the angiotensin ll receptor
blocker losartan.,4tc,l hrtern Medi 155.4O5.
192