ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS DAN ANTAGONIS ANALGETIK

ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS
DAN ANTAGONIS ANALGETIK
Dr. Pudjono, SU, Apt.
Oktober 2013
Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan
fungsi saraf pusat secara selektif dengan
meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.
Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit
tanpa mempengaruhi kesadaran.
Struktur senyawa analgetik
CH3
N 17
16
Cincin Piperidin
10
1
Cincin aromatik
HO
9
11
2
15
12
3
4
Gugus N tersier
O
14
8
Cincin alisiklik tidak jenuh
R1
7
13
5
6
5
OH
Gugus hidroksi
alkohol
R2
6
N1
4
Jembatan eter
R3
Gugus hidroksi fenol
3
Turunan Fenilpiperidin
Turunan Morfin
C2 H5
C=O
R1
C
CH2-CH2-
N
CH3 CH2 N
R2
Turunan Metadon
2
Propilanilida
CH3
R4
Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif sehingga berguna untuk
mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker;
serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik
usus/ginjal.
Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental,
konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi.
Penghentian
pemberian
obat
secara
tiba-tiba
menyebabkan sindrom abstinence atau gejala
withdrawal.
Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena
terjadi depresi pernafasan.
Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai
berikut :
a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang
tidak mengikat atom H.
b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin
aromatik
c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat
dengan perantaraan 2 atom C.
RESEPTOR OPIAT
Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas
senyawa opioid, yakni:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin) dan
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).
Umumnya , aksi opioid pada
reseptor mu-, delta-, dan kappapada neuron CNS menghasilkan:
Analgesia melaluipembebasan
transmiter neural yang
diturunkan.
Kenaikan nilai ambang sakit
sehingga menurunkan
kesadaran otak dari sakit.
Receptor Location
type
Effects
μ
Brain,
spinal
cord
Analgesia, respiratory
depression, euphoria,
addiction, ALL pain
messages blocked
κ
Brain,
spinal
cord
Analgesia, sedation, all
non-thermal pain
messages blocked
δ
Brain
Analgesia,
antidepression,
dependence
reseptor opioid delta sebagai reseptor OP 1,
reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP2
dan reseptor opioid mu sebagai reseptor OP 3.
Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang
paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal
dari getah kering tan. Papaver somniferum. Opium
mengandung kurang lebih 30 alkaloida, antara lain :
morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam pengobatan.
2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :
a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada
susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi
sebagai antispasmodik otot polos.
TIPE / KERANGKA
ALKALOID
OPIUM
% ISI
Morfin
Kodein
Tebain
2-23 %
0,3 – 3 %
0,3 – 1,0 %
Papaverin
Noskapin
(=Narkotin)
0,8 – 1,5 %
Narsein
0,1 – 0,2 %
Morfinan/Fenantren
Benzilisokinolin
2 – 12 %
Mekanisme kerja :
Efek analgetika karena adanya pengikatan obat
dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak
dan spinal cord.
Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria
dan perasaan mengantuk.
Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan
morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan
aktivitas analgetika, yaitu :
a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin
aromatik obat melalui ikatan van der Waals.
b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi
dengan pusat muatan positif obat
c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk
menampung bagian –CH2 dari proyeksi cincin
piperidin yang terletak di depan bidang yang
mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.
CH3
N 17
16
Cincin Piperidin
10
Cincin aromatik
1
HO
9
11
2
15
12
3
4
Gugus N tersier
O
14
8
7
13
5
Cincin alisiklik tidak jenuh
6
OH
Jembatan eter
Gugus hidroksi fenol
Gugus hidroksi alkohol
Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:
a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan
menurunkan
aktivitas
analgetik
meningkatkan
aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus
hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat
meningkatkan aktivitas analgetik, meningkatkan efek
stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitasnya.
c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke
posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara
drastis.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat
meningkatkan aktivitas analgetik.
e.Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan
efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.
f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi
aktivitas analgetik.
g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan
menurunkan aktivitas.
h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan
aktivitas.
i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai
alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan
aktivitas.
Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan
senyawa bersifat antagonis kompetitif.
Tabel : Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.
Gugus Modifikasi
Nama obat
Morfin
Akt. analgetik
100
Hidroksi Fenol -OH
-OCH3
Kodein
(+ antibatuk)
-OCH2CH3
10
(Dionin)
(+kemosis)
Hidroksi Alkohol -OH
-OCH3
Heterokodein
- OC2H5
240
-OCOCH3
Asetilmorfin
=O
Morfinon
15
Etilmorfin
500
420
37
Alisiklik tidak jenuh
-CH = CH-
-CH2-CH2- Dihidromorfin
Jembatan eter
= C – O – CH-
=C-OH H2C-
N-tersier
N-CH3
N-H
120
13
Normorfin
5
N-R
antagonis morfin
(R= allil, propil,isobutil)
N+(CH3)3
(+efek kurare kuat)
N-CH2-CH2- C6H5
Substitusi pada cincin
aromatik
-NH2 (pada posisi 2)
- Cl / Br (pada posisi 1)
-CH3 (pada posisi 6 )
1
1400
aktivitas turun
50
280
Alkaloid Isoquinolin
N
Isoquinoline
Morfin diperoleh dari opium 1803 (Morpheus: gresk søvngud)
N
O
HO
OH
Derivative of phenantrene
Analog morfin, terikat pada reseptor opiopeptida (endorfin / enkefalin) N
OH
O
HO
O
OH
O
HO
N
O
S
O
H
N
H2 N
N
H
O
H
N
NH
O
Met­enkefalin
OH
Morfin
OH
Tyr N­terminal hos opiopeptider
Naturally occuring and semisynth analgetic opioides
Morphine
Codeine
N
HO
O
also against cough
slow metabol. to morphine
N
OH
N
O
O
CH3
N
OH
CH3
H3C
Base
HO
O
OH
Small amounts in opium, semisynth from morphine
H3C
O
O
N
CH3
Ph
N
CH3
OH
OH
O
H3C O
OH
CH3­I
OH
pKa=10.0
OH
N
CH2
N CH
CH3
CH3­I
pKa ca 17
H3C O
O
OH
H3C O
O
I
3
OH
CH3
N
CH3
Hoffman
elim
H3C O
O
OH
Model of morphine bound to
­reseptor
Total synthetic analgetic opioides
SAR ­ morphine
N
Must be tert N.
N­CH3: agonist
N­R (3­4 C, unsat. or ring): antagonist
N­R (large): agonist: Ph­CH2CH2 10X more active enn ­CH3
CH3
N
O
O
HO
Nalokson
Antidote
O
OH increase (often)activity
OH
O
Morfin
O
OH
Fenantyl
Fenantyl®, Leptanal®
(anestetica)
N
O
Lipophilic area
HO
Ether bridge not neccesary
Petidin (Meperidin)
Ketodur®,Ketorax®
N
Ketobemidon
Ketodur®,Ketorax®
Ketogan ®
N
N
in vivo
O
O
OH
HN
O
O
CNS eksitering
H
H­bind acceptor
OH
N
OH
cavity
N
HO
Anion
Moscow theatre
O
OH
N
Dekstropropoksyfen
Aporex®
OH
Metadon
O
N
N
Morfin
OH
O
O
O
­Agonist
analgetc, not euphoria, Long duration
Good oral availabil.
(+) most active
less adict. than M.
Buprenorfin
Temgesic®, Subutex®
N
HO
N
O
O
O
OH
More potent than M. (pain)
Partiell ­agonist:
Antagonister high doses
Naloxon effects (dysfori etc)
HO
O
O
CH3
OH
Less active ­agonist
N
O
O
O
N
O
O
in vivo
Heroin
increased BBB penetration
bad ­agonist
HO
O
O
O
bether ­agonist than morphine
Naturally occuring and antitussiva opioides
O
Biosynthetic routes in Papaver somniferum
N
O
O
O
NH2
CO2H
NH
HO
HO
HO
OH
O
NH
HO
OH
Tyr
OH
OH
OH
N
H3C O
O
O
O
N
HO
OH
O
O
O
N
OH
O
Morfin
Kodein
N
CH3
CH3
O
N
Hydrokon
Hydrokon®
O
N
O
O
O
CH3
OH
Etylmorfin
Cosylan®
CH3
OH
Folkodin
Tuxi®
O
Noskapin
(not analgetic,
not adiction)
CH3
O CH3
Thebaine
CH3
N
O
Norlaudanosoline
N
Papaverine
(against spasms)
N
H3C O
O
O
O
O
O
CH3
OH
Codeine
N
HO
CH3
O
Morfin
OH
1. Morfin
Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan
Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang
pertama kali dikenal dan diisolasi.
Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver somniferum,
resin yang diperoleh dengan menusuk polong yang
belum masak, atau dari jerami buah opium.
Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 – 20 %.
Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo
rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.
Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter (1:6250)
atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam alkohol
(1:210). Karena adanya gugus fenolat, mudah
larut dalam hidroksida, logam alkali atau alkali
tanah.
Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap
segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan
addiksi.
Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan
luka yang serius, neoplasma, migrain, radang
selaput dada, kolik pada ginjal dan empedu, dan
berbagai penyebab lain.
Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.
Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan
mempunyai waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4 jam.
Dosis oral 20 – 25 mg / 4 jam.
Anorexia
Kehilangan berat
badan
Dilatasi pupil
dingin
Keluar keringat
berlebihan
Abdominal cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart rate
Increased blood
pressure
2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol
morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti
batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding
morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 – 1,5 jam setelah pemberian
oral, dengan waktu paro plasma 2 – 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 – 10 mg , 4 kali sehari.
3. Heroin
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus
hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek
sampingnya jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan
sebagai obat terlarang.
4. Apomorfin Hidroklorida
Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau,
berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat
dengan cara memanaskan morfin HCl pada suhu
140oC dengan HCl 35% dibawah tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi
sehingga mempunyai aksi sebagai emesis dengan
mekanisme sentral murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan,
secara oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik
yang cepat (10-15 menit) paling efektif dan aman.
Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin
akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi
menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua
(Reaksi Pellagri)
II. Turunan Meperidin
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan
morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena
mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai etilen,
gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat
berinteraksi dengan reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih
disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten
bila cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada
posisi aksial lebih cocok dengan permukaan
reseptor.
Contoh obat-obat turunan meperidin
R2
R1
N
R4
R3
Struktur dan aktivitas turunan meperidin
R1
H
H
R2
R3
H
H
R4
COOC2H5
CH3
COOCH(CH3)2
CH3
H
3-CH3
OCOC2H5
H
3,6-diCH3
OCOC2H5
CH3
CH3
Nama obat
Aktivitas analgetik
Meperidin
Pro peridin
Alfaprodin
Trimeperidin
1
15
5
7,5
H
H
COOC2H5
CH2CH2-C6H5
Feneridin
2,5
H
H
COOC2H5
CH2CH2-C6H4-NH2
Anileridin
3,5
H
H
COOC2H5
P-Cl
H
COOC2H5
C2 H5 – C=O
-N-C6H5
CH2CH2CN-C(C6H5)2
CON(CH3)2
CH2CH2C (C6H5)2
H
H
CH2CH2-C6H5
Defenoksilat
konstipan
Loperamida
konstipan
Fentanil
konstipan
Turunan Meperidin
1. Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin
Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein.
Meperidin digunakan untuk mengurangi rasa sakit
pada kasus obsetri dan untuk premedikasi pada
anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan penderita kecanduan turunan morfin
karena mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi
kecenderungan ketagihannya rendah.
Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan
langsung menyerupai papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran
yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang
lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat
diikat oleh protein plasma sekitar 40 – 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 – 2 jam,
dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 – 100 mg, dapat diulang
setiap 3 – 4 jam.
2. Difenoksilat (Lomotil)
Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin,
tetapi efek analgetiknya lemah karena adanya
gugus yang besar pada atom nitrogen. Mempunyai
efek penghambatan pergerakan saluran cerna
sehingga digunakan sebagai konstipan pada diare.
Pada dosis normal obat tidak menimbulkan adiksi.
Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan
pelbagai sebab.
Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 – 4 x
sehari, dengan dosis perawatan sangat rendah
dan ditentukan secara individu.
Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.
3. Loperamid HCl (Imodium)
Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya
lebih spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid
mempunyai efek langsung pada otot longitudinal
dan sirkular usus dan menyebabkan konstipasi,
sehingga dapat digunakan sebagai konstipan pada
kasus diare akut dan kronik.
Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.
Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis
pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.
4. Fentanil
Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat,
yang digunakan sebagai premedikasi pada
anestesi sistemik sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja
yang pendek (0,5 jam).
Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan
droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk
premedikasi dikombinasi dengan droperidol
( 2,5 –5 mg), dosis IV 50 – 100 mcg.
Turunan Metadon:
O
C - C2H5
*
C
N(CH3)2
Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon
Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann
telah mensintesis analgetika metadon dan
mengujinya secara farmakologik. Kerja analgetik
ini ditemukan secara kebetulan. Metadon bersifat
optis-aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk
garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin
piperidin,
tetapi
turunan
metadon
dapat
membentuk cincin bila dalam larutan atau cairan
tubuh karena ada daya tarik menarik antara basa
N dengan gugus karbonil
O
C - C2H5
C
N(CH3)2
Contoh obat :
1. Metadon
Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi
toksisitasnya 3 – 10 kali morfin. Turunan metadon
digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan turunan morfin, karena
dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.
2. Propoksifen
Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl
atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah
bentuk isomer  (+) . Bentuk isomer  (-) dan diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik
rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya
Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa
analgetika yang paling banyak digunakan.
2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)
Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat.
Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang
sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL
Dosis : 1 mg
CH2-N(CH3)2
OCH3
HO
Tramadol
1. Tramadol ( Tramal , Seminac )
Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1 –
0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna  90 % dengan masa
kerja 4 – 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari