17 PENDAHULUAN Latar Belakang Pada tahun 1983, sejenis retrovirus yang sekarang disebut human immmunodefeciency virus (HIV), telah diidentifikasikan sebagai agen penyebab AIDS. HIV merupakan pathogen paling mematikan yang pernah diketahui. Terdapat dua galur utama virus itu, yaitu HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 adalah galur yang paling luas penyebarannya dan lebih virulen. Kedua galur ini menginfeksi sel-sel yang mengandung permukaan molekul CD4+. Molekul CD4+ pada sel T membantu interaksi antara sel T dengan sel penyaji antigen (APC). Sel-sel yang rentan terhadap pathogenesis HIV adalah sel T CD4+ dan makrofaga. Pada kedua jenis sel itu, masuknya virus tidak hanya memerlukan CD4+, namun juga molekul protein kedua yang disebut koreseptor. Koreseptor fusin ditemukan pada sel T helper, dan CCR5 yang ditemukan pada makrofaga. Keduanya berfungsi sebagai reseptor untuk berbagai kemokin. Pertama kali, kedua sel itu dikenali sebagai koreseptor HIV, setelah ditemukan beberapa kemokin menekan infeksi HIV-1 karena berikatan dengan kedua sel itu dan menghambat reseptor kemokin pada calon sel inang. Ketika sudah berada di dalam sel, RNA HIV direkam (diduplikat) balik, dan produk DNA digabungkan ke dalam genom sel inang. Dalam bentuk provirus ini, genom virus itu mengarahkan produksi partikel virus baru. Oleh karena, retrovirus yang ada sebagai provirus selama sel yang terinfeksi itu hidup, maka antibodi akan gagal memberantas dan mengusirnya. Tantangan bagi respon humoral dan respon yang diperantarai sel adalah perubahan mutasi yang sangat sering terjadi pada setiap tingkat replikasi virus. Hal ini disebabkan, sebagian besar partikel HIV yang dihasilkan dalam individu yang terinfeksi akan sedikit berbeda dari virus yang semula menginfeksi. Penurunan jumlah virus yang jelas terlihat dalam sebagian tubuh menggambarkan suatu respon kekebalan awal terhadap HIV. Akan tetapi, penurunan awal konsentrasi HIV dalam darah adalah menyesatkan. Selama waktu itu, replikasi HIV terus terjadi dalam sel-sel nodus limfa dan menyebabkan kerusakan struktur dan fungsional di sel-sel nodus limfa. Pada waktu yang 18 bersamaan, konsentrasi HIV dalam darah akan meningkat. Penyebab peningkatan ini adalah proses perombakan dan perusakan jaringan limfatik, pembebasan dari jaringan ini, dan hilangnya CD4 dan sel T helper, sehingga mengakibatkan ambruknya sistem kekebalan tubuh. Sekarang ini, obat-obatan yang tampaknya memperlambat replikasi virus ketika digunakan dalam berbagai kombinasi adalah inhibitor sintesis DNA, inhibitor diduplikat balik (reserve transcriptase), seperti AZT(Zidovudine) yang diakui untuk pengobatan infeksi HIV pada tahun 1987, dan ada tiga obat lainnya DDC, DDI, dan D4T, serta inhibitor protease yang dapat mencegah suatu langkah kunci dalam sintesis protein HIV. Semua obat yang digunakan hanya bisa memperpanjang hidup, namun tidak untuk mengobati dan menyembuhkan. Banyak perlakuan kemoterapi yang bertujuan membunuh atau menghentikan pathogen, tetapi pengobatan yang mana yang bisa meningkatkan sistem kekebalan tubuh yang dapat bertindak sebagai pembantu tubuh melawan terhadap infeksinya sendiri. Pada saat ini, terus berkembang usaha untuk menaikkan respon kekebalan tubuh yang cocok untuk mengurangi muatan virus (istilah lain dari obat anti virus). Hal ini membawa harapan baru untuk pengobatan infeksi HIV dan ini adalah tipe pengobatan yang akan kami pelajari pada penelitian ini. Sitokin adalah protein hormon yang menengahi dua imun (kekebalan tubuh) alami dan imun spesifik. Sitokin sebagian besar dihasilkan dengan mengaktifkan sel (limfosit) selama sel kekebalan menengahi. Interleukin-2 (IL-2) adalah sebagian besar sitokin yang bertanggung jawab untuk mengaktifkan pertumbuhan dan diferensiasi limfosit. IL-2 banyak menghasilkan sel T CD4+, dan menghasilkan sedikit sel T CD8+ (cytotoksit sel T, atau CTLs). Percobaan klinik memperlihatkan ada efek stimulasi-imun dari pengobatan dengan interleukin-2 (IL-2), meskipun terapi imun ini tidak mendapat izin dari pemerintah di negara maju. IL-2 dapat meningkatkan aktifitas CTL, untuk tingkat penyakit yang berbeda. IL-2 dapat meningkatkan pemulihan aktifitas sel pembunuh alami (NK) yang rusak maupun meningkatkan perbaikan pada poliklonal ekspansi dari sel T CD4+ dan CD8+. Percobaan klinik itu memperlihatkan ada korelasi yang tinggi antara konsentrasi IL-2 rendah dan 19 penurunan jumlah sel T CD4+ dengan progresi penyakit [Abbas. A, 1994]. Ini adalah petunjuk untuk mengurangi IL-2 pada level yang tidak dapat ditemukan dalam nodus limfa pada semua tingkatan penyakit. Sejak IL-2 telah memperlihatkan pengembalian beberapa fungsi imun yang menjadi lemah oleh infeksi HIV, maka kami ingin mempelajari dan menganalisa penggunaan sitokin dengan menggunakan model matematika yang sudah ada. Penelitian ini akan memperkenalkan model matematik yang akan lebih banyak menggunakan pendekatan deterministik untuk membantu pemahaman dinamika penyakit. Sistem dinamika persamaan diferensial parsial biasa (ordinary differential equation (ODE)), yang akan digunakan dalam bentuk proses infeksi HIV. Perumusan Masalah a. Bagaimanakah mekanisme dari sistem imun (kekebalan tubuh) yang muncul dari dinamika penyakit HIV ? b. Bagaimanakah menjelaskan dinamika infeksi HIV ? c. Apakah simulasi dari model yang digunakan dalam penelitian ini memberikan hasil prediksi yang sesuai dengan kenyataan (eksperimen)? Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan: 1. Menganalisa model matematika dari dinamika penyakit HIV. 2. Mempelajari mekanisme dari sistem imun yang muncul dari dinamika penyakit HIV. 3. Mempelajari peranan IL-2 pada immunotherapy. 4. Untuk mengetahui dosis IL-2 yang paling optimal dalam immunotherapy pada penyakit HIV. 5. Untuk mengetahui pengaruh cara immunotherapy pada penyakit HIV. pemberian dosis IL-2 dalam 20 Manfaat Penelitian Penelitian ini menjadi dasar acuan teori biofisika tentang dinamika terapi imun pada infeksi HIV dan bisa digunakan untuk menetapkan atau mengembangkan strategi pengobatan pada infeksi HIV. Selain itu, mekanisme ini dapat digunakan pada penyakit yang memiliki kesamaan dengan sistem infeksi virus lainnya seperti tuberkolosis (TBC) dan sel kanker/tumor. Ruang lingkup Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika nonliniear, persamaan diferensial biasa (ODE), teori tentang sistem terapi imun dan tentang mekanisme infeksi HIV.