Katarak Diabetes

Katarak Diabetes
Arti Lukitasari
Abstrak. Sebagian besar (78%) pemecahan glukosa didalam lensa melalui jalur glikolisis anaerobik, 14%
melalui jalur pentosa fosfat, sekitar 5% melalui jalur poliol. Pada kondisi hiperglikemia, jalur glikolisis
anaerobik cepat jenuh, dan glukosa akan memilih jalur poliol. Pada jalur poliol glukosa dirubah menjadi
sorbitol. Pada keadaan dimana sorbitol dipecah menjadi fruktosa oleh enzym Polyol Dehydrogenase, namun
pada Diabetes Mellitus kadar enzym Polyol Dehydrogenase rendah sehingga sorbitol menumpuk di dalam lensa
mata. Keadaan kondisi hipertonik akan menarik masuk cairan akuos ke dalam lensa mata, merusak arsitektur
lensa dan terjadi kekeruhan lensa.(JKS 2011;1:42-47)
Kata kunci : katarak, diabetik.
Abstrack. Most of glucose solution (78%) in the lens through anaerobic glycolysis, 14% through the pentose
phosphate, about 5% through the polyol. In conditions of hyperglycemia, saturated fast lane anaerobic
glycolysis, and glucose will choose the path of polyol. In the polyol path altered glucose to sorbitol. In
circumstances where sorbitol is broken down into fructose by polyol dehydrogenase enzymes, but in Diabetes
Mellitus polyol dehydrogenase enzyme levels low so that sorbitol accumulates in the lens of the eye.Hypertonic
condition of the aqueous liquid will attract entry into the lens of the eye, damaging the lens of architecture and
place the lens opacities. (JKS 2011;1:42-47)
Key word : katarack, diabetic.
Pendahuluan1
Fungsi penglihatan mata memerlukan
lensa mata jernih, transparan dan lentur /
elastis. Sebagai media refraksi dan
berperan secara pasif dalam proses
akomodasi, lensa memfokuskan sinar pada
retina sehingga menghasilkan tajam
penglihatan yang baik. Kejernihan lensa
dipertahankan oleh keseragaman serat
fiber dan keseragaman distribusi serta
komposisi protein di dalam lensa (terutama
protein kristalin). 1
Katarak adalah keadaan kekeruhan lensa
mata yang dapat di sebabkan oleh berbagai
perubahan
keadaan misalnya proses
penuaan, paparan sinar ultra violet,
penyakit sistemik Diabetes Mellitus dsb,
katarak menjadi penyebab utama kebutaan
di dunia. Diperkirakan di seluruh dunia
terdapat 50 juta penderita kebutaan dan
Arti Lukitasari adalah dosen pada Bagian
Ilmu Penyakit Mata Fakultas Kedokteran
Universitas Syiah Kuala
sekitar 20 juta disebabkan oleh katarak.
Katarak juga merupakan penyebab utama
kebutaan di Indoneisia. Survei DEPKES
RI tahun 1996 menyebutkan prevalensi
buta katarak di Indonesia mencapai 0,75.
Pada penderita Diabetes Mellitus diketahui
adanya peningkatan angka kejadian
katarak. Benson
(1998) menyatakan
bahwa penderita Diabetes Mellitus
mempunyai kecenderungan menderita
katarak 25 kali lebih tinggi dibanding yang
tidak menderita Diabetes Mellitus. Aiello
(2000) mengungkapkan bahwa 40%
penderita Diabetes Mellitus menderita
katarak Diabetes. 1, 2
Patofisiologi Katarak Diabetik
Teori klasik mekanisme terjadinya katarak
Diabetes yang sampai saat masih dianut
adalah teori osmotik katarak, (Richard,
1991; Lee, 1999; Lewis, 2001). Lensa
mata adalah organ avaskuler yang terletak
di bilik mata belakang dan dibagian depan
dikelilingi oleh cairan akuos. Cairan akuos
ini merupakan sumber nutrisi bagi lensa
dan juga berfungsi sebagai penampung
42
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 1 April 2011
hasil metabolit yang diekskresi oleh
jaringan sekitarnya. Berbeda dengan pada
sel yang lain glukosa dapat masuk ke
dalam lensa mata dengan bebas, melalui
proses difusi tanpa bantuan insulin. Di
dalam lensa pemecahan glukosa sebagian
besar (78%) melalui jalur glikolisis
anaerobik, 14% melalui jalur pentosa
fosfat dan sekitar 5% melalui jalur poliol.
Pada kondisi hiperglikemia, jalur glikolisis
anaerobik cepat jenuh, dan glukosa akan
memilih jalur poliol. 1, 3, 4
Pada jalur poliol glukosa dirubah menjadi
sorbitol yaitu bentuk alkoholnya. Disini
seharusnya kemudian sorbitol dipecah
menjadi fruktosa oleh enzym Polyol
Dehydrogenase, namun pada Diabetes
Mellitus
kadar
enzym
Polyol
Dehydrogenase rendah sehingga sorbitol
menumpuk di dalam lensa mata. Hal ini
menyebabkan
terjadinya
kondisi
hipertonik yang akan menarik masuk
cairan akuos ke dalam lensa mata, merusak
arsitektur lensa dan terjadilah kekeruhan
lensa (teori osmotik katarak pada Diabetes
Mellitus). 3-5
Lensa mata terletak dibilik mata belakang.
Lensa bagian depan selalu dibasahi oleh
cairan akuos yang banyak mengandung
hidrogen peroksida (H2O2). Selain itu
H2O2 juga diproduksi oleh sel epitel lensa
mata dan serat fiber lensa. Hidrogen
peroksida ini dapat menembus membran
sel 1. H2O2 bukan radikal bebas, tetapi
merupakan oksidan kuat karena dapat
mengoksidasi berbagai senyawa yang
terdapat di dalam sel misalnya glutation.
Selain merupakan oksidan kuat, H2O2
dapat menghasilkan radikal hidroksil bila
bereaksi dengan logam transisi, Fe ++ dan
Cu+ melalui reaksi Fenton.
Fe++ (Cu+) + H2O2 + OH*
Fe+++ (Cu++) + OH-
Penulis menduga H2O2 melimpah inilah
yang merupakan sumber awal produksi
radikal bebas pada lensa mata Diabetes,
H2O2 juga sekaligus dapat diproduksi oleh
rangkaian reaksi radikal bebas pada lensa
mata itu sendiri. 6- 8
Mekanisme toksisitas glukosa pada
Diabetes Mellitus yang menyebabkan
terjadinya katarak Diabetes pada dasarnya
dapat melalui tiga jalur, pertama : akibat
peningkatan aktifitas enzim aldose
reduktase yang menyebabkan terbentuknya
gula alkohol, sorbitol dan galaktitol pada
kristalin lensa; kedua : melalui proses
glikasi nonenzimatik dimana glukosa yang
mempunyai senyawa reaktif karbonil
(C=O) akan berikatan dengan gugus amino
protein kristalin lensa (-NH2). Reaksi ini
akan menyebabkan penurunan tingkat
kelarutan protein; ketiga : pada kadar
glukosa darah yang tinggi akan terjadi
proses glukooksidasi yang menyebabkan
terjadinya kondisi stres oksidatif.2
Glukosa dapat menjadi toksik diakibatkan
oleh karena memiliki
gugus reaktif
karbonil (C=O) yang secara kimiawi
dapat sebagai aldehid yaitu suatu bahan
reaktif - yang dapat berikatan dengan
gugus
amino
protein
(-NH2),
phospholipids, dan DNA. Umumnya
bentuk glukosa dalam larutan berupa
non-aldehid, namun molekul glukosa yang
berada dalam bentuk lurus
(terbuka)
merupakan aldehid.
Dalam bentuk
glukosa (non-aldehid) maka reaksi dengan
protein, serta DNA berlangsung lambat,
reaksi memodifikasi molekul molekul
tersebut disebut glikasi nonenzimatik.
Reaksi berjalan lambat dan reversibel
pada suhu 370C, dan hanya bermakna
pada protein dengan turnover lambat
seperti crystalline dalam lensa maupun
kolagen pada jaringan ikat. Namun pada
kondisi Diabetes, kerena
konsentrasi
glukosa yang tinggi, intensitas reaksi
glikasi nonenzimatik yang
sangat
meningkat dapat dideteksi pada berbagai
protein dan makromolekul yang lain.2,5
Pada Diabetes Mellitus reaksi glikasi
nonenzimatik dapat terjadi pada kapsul, sel
epitel maupun serat fiber lensa 2, 5, 6.
Reaksi glikasi nonenzimatik adalah reaksi
43
Arti Lukitasari, Katarak Diabetes
yang terjadi antara gula (aldehide) dengan
asam amino (protein). Reaksi ini berjalan
dalam 2 fase yaitu fase reversibel dan
faseirreversibel. Fase reversibel ditandai
dengan terbentuknya protein basa Schiff
dan Amadori product, dan fase irreversibel
ditandai dengan terbentuknya AGEs
(Advanced Glycations End product). Pada
kondisi hiperglikemi, glukosa didalam
tubuh kita – baik ekstra maupun intra
seluler mengalami 2 proses nonenzimatik
penting yang
berhubungan dengan
terbentuknya AGEs.
Pertama : pembentukan Glicated protein
yang terjadi bila grup aldehid dari glukosa
bereaksi dengan asam amino bebas dari
protein.
CH2OH–(CHOH)3–CHOH-CHO + H2N–Pr → CH2OH-(CHOH)3-CHOH-CH=N-Pr
Glucose
protein
Shiff base
Basa shifft kemudian akan mengalami
intra molecular arrangement (Amadori
arrangement) dan menjadi glycated
protein : fructosyl protein atau 3 deoxy
glucosonyl protein.
Kedua : glukosa dapat
mengalami
oksidasi dan
membentuk
senyawa
dikarbonil, yaitu α glucosone dan senyawa
oksigen reaktif superoksid (.O2-)
CH2OH–(CHOH)3–CHOH-CHO + 2 O2 → CH2OH-(CHOH)3-CO-CHO + 2 .O2- + 2 H+
Glucose
α glucosone
Selanjutnya senyawa oksigen reaktif
superoksid (.O2-) dapat
menghasilkan
hidrogen peroksida (H2O2) dan radikal
hidroksil (.OH).
2 .O2- + 2 H+ → O2 + H2O2 (hidrogen peroksida)
Reaksi ini dikatalisa oleh super oksid
dismutase (SOD).
H2O2 kemudian
bereaksi dengan molekul superoksid yang
lain dan membentuk radikal hidroksil.
H2O2 + .O2- → O2 + OH- + OH (radikal hidroksil)
Reaksi ini disebut reaksi Haber-Weiss,
dimana reaksi ini menghasilkan ion Fe 3+
atau Cu2+. Jadi oksidasi non enzimatik
dari glukosa dapat menghasilkan senyawa
dikarbonil yang reaktif dan senyawa
oksigen reaktif seperti radikal super oksid
(.O2-), hidrogen peroksida (H2O2), dan
radikal hidroksil (.OH). Reaksi kimia
antara protein dan senyawa dikarbonil
seperti glioksal dan 3deoksiglukoson atau
oksidasi dari glikasi protein menghasilkan
AGE. Jadi AGEs adalah suatu molekul
heterogen yang merupakan penggabungan
dari protein dan produk oksidatif dari
glukosa. 7
Reaksi glikasi nonenzimatik protein
kristalin akan menimbulkan cross-link
antar dan intra molekul protein sehingga
terjadi penambahan high molecular weight
protein yang akan diikuti oleh terjadinya
agregasi protein sehingga merusak
kejernihan lensa dan terjadi katarak. Hong
Yan dan J. Harding (1997) dalam
penelitian melaporkan kadar glukosa darah
yang tinggi akan memicu terjadinya reaksi
glikasi
nonenzimatik
dimana
gula
(aldehid) akan bereaksi dengan asam
amino (protein) yang memicu penurunan
aktifitas enzim superoxide dismutase dan
katalase.9 Radikal superoxide akan
bereaksi dengan membran sel membentuk
lipid
perosida
(MDA),
yang
mencerminkan kerusakan sel (nekrotik).
Dengan terdapatnya enzim superoxide
dismutase maka radikal superoxide akan
dirubah menjadi hidrogen peroksida. Disisi
44
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 1 April 2011
lain hidrogen peroksida yang bergabung
dengan radikal superoxide dengan adanya
besi, melalui reaksi Habber-Weiss Fenton
dapat menimbulkan radikal hidroksil yang
sangat toksik terhadap DNA, sehingga
akan terjadi cacat pada DNA, dan
selanjutnya dapat menimbulkan kerusakan
pada lensa. Kerusakan pada lensa mata
diawali oleh kerusakan pada sel epitel
lensa yang merupakan pusat metabolisme
lensa serta memegang peranan penting
dalam mempertahankan kejernihan lensa
mata. Kematian sel epitel lensa mata
diikuti kerusakan pada serat fiber lensa
yang apabila berlanjut akan merusak
arsitektur dan homogenitas lensa sehingga
terjadi katarak. 1, 7, 10, 11
Mekanisme pertahanan terhadap senyawa
oksigen reaktif dilakukan oleh sistem
enzim dan sistem non enzim. Pada lensa
mata mekanisme pertahanan enzimatis
terhadap
senyawa
oksigen
reaktif
bergantung pada 3 sistem, yaitu glutation
redox cycle, enzim superoxida dismutase,
dan katalase. Sistem glutation (glutation
redox cycle) merupakan mekanisme
pertahanan yang utama terhadap senyawa
oksigen reaktif. 1, 2, 10, 11
Pada Diabetes Mellitus terjadi penurunan
NADPH (dihidro nikotinamida adenin
dinukleotida fosfat) karena;
1. Alur pentosa posfat dimulai dari
glukosa-6-P :
Glukosa + ATP → glukosa-6-P + ADP
↑
glukokinase
Pada Diabetes Mellitus : insulin menurun → glukokinase menurun
Aktifitas alur pentosa fosfat menurun → NADPH menurun.
2. Pada hiperglikemia terjadi oksidasi
non enzimatik menghasilkan ROS
O
H
Glukosa
O
+ 2 02 → R-C-C
R-COOH-C
(super
oksida) dan pembentukan
senyawa dikarbonil.
O
+
H
2 02. -
+ 2 H+
superoksida
α glukosa
3. Alur poliol meningkat, karena pada
Diabetes
Mellitus,
glukokinase
menurun, glikolisis menurun, alur
Glutation adalah suatu senyawa tripeptida
yang mengandung gugusan sulfhidril (SH). Pada lensa mata Glutation terdapat
dalam jumlah yang berlimpah, konsentrasi
Glutation tertinggi didapatkan pada epitel
pentosa menurun, jadi tinggal alur
poliol.
lensa. Sebagian besar glutation bebas
terdapat dalam bentuk glutation tereduksi
(GSH) dan hanya sekitar 2% - 5%
terdapat dalam bentuk glutation teroksidasi
(GSSG).
45
Arti Lukitasari, Katarak Diabetes
Molekul GSH disintesa dalam dua tahap,
pertama : enzim γ – glutaml sistein
sintetase akan mengkatalisa pembentukan
dipeptida dengan reaksi sebagai berikut :
L – glutamate + L sistein + ATP → L – γ – glutamil – L – sistein + glisin + ADP + Pi
Produk yang dihasilkan pada reaksi
tersebut oleh glutation sintetase akan
dirubah menjadi
sebagai berikut :
GSH dengan reaksi
L – γ – glutamil – L – sistein + glisin + ATP → GSH + ADP + Pi
GSH merupakan glutation yang aktif
mengikat H2O2 yang akan dirubah menjadi
H2O dan GSSG dengan bantuan enzim
glutation peroksidase. Kemudian GSSG
akan dirubah kembali menjadi GSH oleh
enzim glutation reduktase dan pada reaksi
ini diperlukan NADPH.
Siklus ini
(glutation redox cycle) merupakan
mekanisme pertahanan yang utama
terhadap senyawa oksigen reaktif pada
lensa mata. Akibat rendahnya NADPH
pada Diabetes Mellitus ini maka diduga
aktifitas glutation redox cycle juga akan
menurun
sehingga
mengakibatkan
terjadinya peningkatan H2O2, peningkatan
radikal hidroksil dan peningkatan lipid
peroksida dan malondialdehide (MDA)
yang akan merusak artisektur lensa mata
sehingga terjadi katarak Diabetes.
N-asetilsistein (NAC) adalah suatu bentuk
pre acetylized dari asam amino sistein.
NAC dapat berfungsi sebagai antioksidan.
NAC termasuk thiol group sama seperti
GSH dan dapat sebagai pengganti GSH
karena mempunyai gugus aktif sulfidril (SH) sehingga dapat menjadi donor
hidrogen setelah masuk ke dalam sel dan
terhidrolisa menjadi sistein. Sistein
mengandung gugus –SH yang reaktif
terhadap molekul yang elektronnya tidak
berpasangan (radikal bebas) di mana
sistein ini akan membentuk ikatan
disulfida menjadi sistin. Sistein dapat
menjadi antioksidan pencegah dengan cara
mencegah timbunan radikal hidroksil
(OH*) dengan mengkatalisanya menjadi
H2O, dapat juga sebagai antioksidan
pemecah rantai karena mempunyai sifat
hidrofilik, dan sistein juga dapat
meningkatkan
kadar
GSH dengan
memasuki jalur metabolisme glutation
(menstimulasi sintesa glutation). 6, 7
Ringkasan
Katarak pada Diabetes terjadi melalui tiga
jalur, pertama : akibat peningkatan
aktifitas enzim aldose reduktase, kedua :
melalui proses glikasi nonenzimatik
dimana glukosa yang mempunyai senyawa
reaktif karbonil (C=O) akan berikatan
dengan gugus amino protein kristalin lensa
(-NH2), ketiga : pada kadar glukosa darah
yang tinggi
akan
terjadi
proses
glukooksidasi
yang
menyebabkan
terjadinya kondisi stres oksidatif.
Pertahanan terhadap senyawa oksigen
reaktif dilakukan oleh sistem enzim dan
sistem non enzim.
Pada lensa mata
mekanisme pertahanan enzimatis terhadap
senyawa oksigen reaktif bergantung pada
glutation redox cycle, enzim superoxida
dismutase, dan katalase. Sistem glutation
(glutation redox cycle) merupakan
mekanisme pertahanan yang utama
terhadap senyawa oksigen reaktif.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
Jaffe NS, Horwitz J. Lens and Cataract. In :
(Podos SM, Yanoff M, eds) Textbook of
Ophthalmology. Gower Medical Publishing,
New York.1992. 1:1 – 8
Gondhowiardjo TD. Aktivitas Enzim Aldehid
Dehidrogenase pada Lensa Katarak Diabetes
dan
Non
Diabetes.
Ophthalmologica
Indonesiana. 1996. 16 (2) : 118 – 124
Richard S, Tamas C, Sell DR, Monnier VM.
Tissue-specific effects of aldose reductase
inhibition on fluorescence and cross-linking
of
extracellular
matrix
in
chronic
galactosemia. Relationship to pentosidine
cross-links. Diabetes 1991.40 (8) : 1049 –
1056.
46
JURNAL KEDOKTERAN SYIAH KUALA Volume 11 Nomor 1 April 2011
4.
5.
6.
7.
Lee AYW, Chung SSM. Contribution of
polyol pathway to oxidative stress in diabetic
cataract. The FASEB Journal 1999. 13 : 23 –
30
Lewis S, Karrer J, Saleh S, et al,. Synthesis
and evaluation of novel aldose reductase
inhibitors: effect on lens protein kinase C .
Molecular Vision 2001. 7: 164 - 71.
Halliwell B, Gutteridge JMC. Oxygen is a
toxic gas, an introduction to oxygen toxicity
and reactive oxygen species. In : Free
Radicals in Biology and Medicine. 3rd edition.
Oxford University Press New York.1999: 1 350.
Suryohudoyo P. Oksigen, anti oksidan dan
radikal bebas. Kapita Selecta Ilmu Kedokteran
Molekular. Edisi 1. Informedika, Jakarta.
2000: 31 - 47
8. Gillery P, Monboisse JC, Maquart FX, Borel
JP. Aging Mechanisms of Proteins. Diabetes
Metab. 1991. 17 (1) : 1 – 16.
9. Yan H, Harding JJ. Glycation induced
inactivation and loss of antigenicity of
catalase and superoxide dismutase. Biochem J
1997.328 : 599 – 605
10. Alan WS,. Advanced glycation : an important
pathological event in diabetic and age related
ocular disease. Br J Ophthalmol 2000. 85 :
746 – 753
11. Turk Z, Misur I, Turk N. Temporal
Association between Lens Protein Glycation
and Cataract Development in Diabetic Rats.
Acta Diabetol. 1997.34 (1) : 49 – 54.
47