efek penambahan bakteri probiotik dalam susu

PENGEMBANGAN GRANUL GASTROMUKOADHESIF AMOKSISILLIN
MENGGUNAKAN GUM ARAB, TRAGAKAN DAN GUM XANTHAN
SERTA UJI PELEPASAN SECARA IN VITRO
1
2
1
Ririn , Faisal Attamimi , Nurlina , dan Sulasmi An Nur
1
1
Fakultas Farmasi, Universitas Muslim Indonesia, Makassar, email : [email protected]
2
Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar
ABSTRAK
Amoksisilin adalah salah satu antibiotik dari golongan β-laktam dan memiliki aktivitas spektrum
luas dalam mengobatan berbagai infeksi mikroba, di antaranya Helicobacter pylori. Dalam penelitian ini
amoksisilin trihidrat diformulasi menjadi granul mukoadesif untuk memperlama waktu tinggalnya di dalam
lambung. Granul mucoadhesive dibuat dengan metode granulasi basah menggunakan gom arab,
tragakan, dan gum xanthan sebagai polimer mukoadesif. Evaluasi granul dilakukan meliputi kecepatan
alir, kadar air, kompressibilitas, wash-off test, dan uji pelepasan obat. Wash off test menunjukkan bahwa
terdapat pengaruh variasi konsentrasi dan kombinasi gom arab, tragakan, dan gom xanthan terhadap
formula mucoadhesive. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa semua formula memenuhi persyaratan
secara farmasetis, melepaskan zat aktif 100 % dalam waktu 3 jam dan bertahan selama 30 menit pada
mukosa lambung.
Kata Kunci : gastromukoadesif, amoksisilin, tragakan, gum xanthan, granul
PENDAHULUAN
beberapa polimer alam lainnya (5). Polimer mukoadhesif dapat mengembang pada jaringan dan
tersambung melalui ikatan silang yang menjamin
polimer cukup terbasahi oleh mukus sehingga
dapat berpenetrasi (6).
Sediaan gastromukoadesif dapat dibuat
dalam bentuk, granul, kapsul, tablet matriks, pelet,
dan mikrokapsul. Berdasarkan uraian di atas,
maka akan dilakukan formulasi granul dan uji
pelepasan amoksisilin menggunakan polimer gum
arab, tragakan, dan gum xanthan dengan sistem
mukoadhesif yang memiliki sifat farmaseutik yang
baik.
Amoksisilin merupakan salah satu antibiotik golongan β-laktam dan berspekrum luas
yang efektif mengobati berbagai macam infeksi
yang disebabkan oleh mikroba, salah satunya adalah Helicobacter pylori. Amoksisilin merupakan
antibiotik lini pertama untuk infeksi Helicobacter
pylori, yang merupakan mikroba anaerob penyebab infeksi pada lambung yang menyebabkan
berbagai kelainan seperti ulkus gastroduodenal,
gastritis kronis aktif, serta gastritis atrofikan (1).
Amoksisilin memiliki waktu paruh sekitar 1-1,5 jam
dan bioavailabilitas yang rendah (2).
Untuk bekerja secara efektif dalam membunuh Helicobacter pylori, maka amoksisilin harus
memiliki konsentrasi yang efektif dan tinggal dalam
waktu yang lama di dalam lambung. Oleh karena
itu diperlukan perpanjangan ketersediaan agen
lokal antibakteri agar dapat meningkatkan efektivitasnya dalam mengobati H. Pylori terkait tukak
lambung (3).
Salah satu sistem penghantaran obat yang
dapat meningkatkan bioavalabilitas amoksisillin
adalah sistem mukoadesif atau Gastroretentive
Drug Delivery System (GRDDS). Sistem mukoadesif melekat pada sel epitel lambung atau
mucus dan memperluas retensi lambung dengan
meningkatkan perlekatan dan durasi kontak antara
GRDDS dan membrane biologi (4).
Beberapa polimer yang dapat digunakan
sebagai polimer bioadhesif antara lain yang berasal dari alam seperti gum arab, tragakan dan
METODE PENELITIAN
Alat dan Bahan
Alat-alat yang digunakan adalah alat uji
desintegrasi (Labindia), alat uji disolusi (Labindia),
ayakan no 10 dan 16 (MBT), oven (Memmert), pH
meter (Eutech Instrument), spektrofotometer UVVIS (Labindia), timbangan analitik (O-Hauss).
Bahan-bahan yang digunakan antara lain
amoksisilin trihidrat baku (Kimia Farma), amoksisilin trihidrat, etanol 96% , HCl pa (E-Merck), NaCl
0,9% (b/v), gum arab, gum xanthan, lem sianoakrilat, laktosa, lambung kambing, parafilm
(Parafin film®), dan tragakan.
25
26
Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 17, No.1 – Maret 2013, hlm. 25 – 30 (ISSN : 1410-7031)
Formulasi Sediaan Granul Mukoadesif
Formulasi sediaan granul gastromukoadesif menggunakan amoksisillin trihidrat, laktosa,
gum arab, tragakan, gum xanthan, air suling dan
alkohol. Granul gastromukoadesif dibuat dengan
menggunakan metode granulasi basah dengan
mencampurkan amoksisillin trihidrat, laktosa dan
polimer kemudian ditambahkan dengan campuran
air suling dan alkohol (1:1) sampai terbentuk
massa granul basah. Massa granul diayak dengan
ayakan 10 mesh dan dikeringkan dalam oven pada
suhu 60 ⁰C selama 4 jam kemudian diayak dengan
mesh 16, lalu dilakukan evaluasi
Evaluasi Granul
yang sama dengan yang diambil sehingga volume
medium selalu konstan. Sampel diukur absorbansinya pada λmax.
Uji wash off
Jaringan lambung kambing dilekatkan
pada kaca objek dengan menggunakan lem sianoakrilat dan ujungnya dikunci dengan parafin film.
Sebanyak 20 granul ditempelkan pada mukosa
lambung secara merata, kemudian ditempatkan
pada tabung kaca dan dimasukkan ke dalam alat
uji desintegrasi. Alat digerakkan naik turun sebanyak 30 kali per menit. Media yang digunakan adalah cairan lambung buatan dengan suhu 37±0,5
°C. pengamatan granul yang melekat dilakukan
setiap 30 menit dan dihitung setelah 2 jam.
Uji kadar air
Kinetika pelepasan obat
Granul dalam keadaan basah ditimbang,
dicatat bobotnya (Wo), lalu dikeringkan, kemudian
ditimbang kembali, dan bobot keringnya dicatat
sebagai (Wt). Kadar air dihitung dengan rumus :
%MC = (Wo-Wt)/Wt x 100%
Uji sifat alir dan sudut diam
Sebanyak 100 g granul dimasukkan ke
dalam corong uji waktu alir. Penutup corong dibuka sehingga granul keluar dan ditampung pada
bidang datar. Waktu alir granul dan sudut diamnya
dicatat.
Uji kerapatan sejati
Bobot piknometer kosong dicatat (a), lalu
diisi dengan parafin cair lalu ditimbang kembali (b).
Kerapatan parafin cair 𝜌par dapat dihitung.
𝜌par =
b−a
25
Dalam satuan g/mL.
Sejumlah gram granul dimasukkan ke
dalam piknometer kosong, kemudian ditimbang (c),
lalu parafin cair ditambahkan hingga penuh dan
ditimbang kembali (d). Selanjutnya kerapatan sejati
𝜌grn dari granul dapat dihitung :
𝜌grn
𝑐−𝑎
=
𝜌
𝑑 − 𝑎 par
Untuk mengetahui mekanisme pelepasan
dan kinetika pelepasan amoksisillin trihidrat digunakan model kinetika, nilai n, nilai r² untuk model
orde nol, pertama, Higuchi, dan Korsmeyerpeppas. Pelepasan non-Fickian nilai n berada
pada 0,5-1,0 sedangkan difusi Fickian n = 0,5.
Pengamatan nilai r² tertinggi menunjukkan mekanisme pelepasan.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Kandungan Lembab (Kadar Air) Granul
Pembuatan granul mukoadesif dengan
metode granulasi basah dengan lama pengeringan
selama 4 jam di dalam oven belum cukup
menghasilkan granul dengan kelembaban yang
baik. Dari penelitian diperoleh bahwa kandungan
kelembaban sediaan granul di atas 5%.
Tabel 1. Hasil penentuan kandungan lembab granul
mukoadhesif amoksisilin
Formula
Kandungan lembab (%)
I
15,31
II
14,33
III
16,47
IV
15,59
Uji pelepasan in vitro
Sejumlah tertentu granul dimasukkan ke
dalam labu yang berisi larutan HCl 0,1 N sebanyak
900 mL. Pengaduk dayung diputar dengan kecepatan 50 rpm dan suhu medium dijaga konstan
37±0,5 ⁰C. Sampel obat yang terlepas ke dalam
medium diambil pada menit ke 0, 30, 60, 90, 120,
150 dan 180. Setiap pengambilan sampel 5,0 mL,
diganti dengan medium yang baru dengan volume
Kecepatan Alir dan Sudut Diam Granul
Dari hasil uji kecepatan alir semua formula
memenuhi syarat dimana hal ini menunjukkan
bahwa keempat formula memiliki kecepatan alir
yang baik dan masuk dalam kategori bebas
mengalir. Persyaratan kecepatan alir granul adalah
4-10 g/detik.
27
Nilai sudut diam dipengaruhi oleh kecepatan alir. Sudut diam merupakan hasil tangensial
dari sudut yang dibentuk oleh aliran serbuk. Secara teoritis, nilai sudut diam yang didapatkan merupakan nilai yang memenuhi syarat granul/serbuk
yang baik, sebagaimana dipaparkan bahwa nilai
sudut diam yang baik yaitu 200 – 400, di atas 500
akan sulit mengalir. Dari hasil penelitian dapat
diketahui bahwa semua formula memiliki sudut
diam yang memenuhi syarat.
Tabel 2. Hasil penentuan kecepatan alir dan sudut
granul mukoadhesif amoksisilin
Sudut diam
Kecepatan alir granul
Formula
(⁰)
(g/detik)
% Disolusi
Ririn, dkk., Pengembangan Granul Gastromukoadesif Amoksisilin
160
140
120
100
80
60
40
20
0
FI
F2
F3
F4
0
30 60 90 120 150 180
Waktu (Menit)
Gambar 1. Profil pelepasan amoksisilin dari granul
mukoadhesif
I
5,20
18,48
II
4,57
19,87
Uji Wash Off
III
4,20
20,60
IV
4,97
19,62
Uji wash off merupakan salah satu uji yang
dilakukan pada sistem penghantaran obat di dalam
lambung secara mukoadhesif dengan melihat proses terjadinya pelekatan antara bahan polimer
obat dengan permukaan mukosa atau mukus lambung. Proses mekanistik yang terlibat dalam mukoadhesi antara polimer dengan mukosa dapat dijelaskan dengan tiga tahap yaitu pembasahan dan
pengembangan polimer sehingga terjadi kontak
dengan jaringan biologis, interpenetrasi rantai polimer dan pembelitan rantai polimer dengan rantai
musin, serta pembentukan ikatan kimia yang lemah antara rantai-rantai yang terbelit (7).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa 100%
granul terlepas pada menit ke-30. Hal ini kemungkinan disebabkan karena viabilitas dari mukosa
yang semakin rendah pada saat pengujian. Selain
itu perbedaan daya lekat ini dapat disebabkan
karena adanya perbedaan jumlah gugus karboksilat dari setiap polimer yang dapat membentuk
ikatan hidrogen dengan mukus.
Densitas Sejati Granul
Densitas sejati granul mukoadesif sebesar
0,82 kecuali pada formula III. Densitas sejati
berhubungan dengan penambahan polimer dalam
formulasi. Densitas sejati juga berpengaruh terhadap sedimentasi granul di dalam lambung. Semakin besar densitas sejati semakin cepat kecepatan
sedimentasi granul sehingga mempercepat perlekatan granul pada mukosa lambung. Hasil yang
diperoleh menunjukkan bahwa densitas sejati yang
diperoleh relatif besar. Dengan demikian granul
yang diperoleh dapat dengan cepat berkontak
dengan mukosa lambung.
Tabel 3. Hasil penentuan
mukoadhesif amoksisilin
densitas sejati granul
Tabel 4. Hasil uji wash off granul mukoadhesif
amoksisilin
Formula
Densitas sejati (g/mL)
I
0,82
II
0,82
Waktu
(menit)
III
0,68
IV
0,83
Pelepasan Amoksisillin
Uji disolusi granul mukoadesif amoksisillin
trihidrat dilakukan dengan menggunakan medium
yang disesuikan dengan kondisi cairan di dalam
lambung yaitu HCl 0,1 N yang dilakukan selama 3
jam dengan menggunakan metode dayung. Hasil
yangdiperolehmenunjukkan bahwa amoksisillin
trihidrat terlepas 100% dalam waktu 3 jam.
Wash off (%) granul yang melekat
FI
F II
F III
F IV
0
100
100
100
100
30
0
0
0
0
Model Kinetika Pelepasan Amoksisilin Trihidrat
Dari Sediaan Granul Mukoadhesif
Kinetika pelepasan ditentukan berdasarkan persamaan untuk orde nol (persamaan garis
lurus antara jumlah obat yang terlarut versus
waktu) dan orde satu (persamaan garis lurus
antara logaritma jumlah obat yang tidak terlarut
2
versus waktu), dengan membandingkan nilai (r )
yang didapat dari kedua orde tersebut. Kinetika
pelepasanpada semua formula mengikuti orde
28
Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 17, No.1 – Maret 2013, hlm. 25 – 30 (ISSN : 1410-7031)
satu karena nilai r2yang dihasilkan lebih besar
dibandingkan dengan orde nol, kecuali formula I.
Selain itu, pelepasan obat juga ditinjau dari nilai n
(Korsmeyer-Peppas) yaitu nilai eksponensial difusi.
Nilai n kurang dari 0,45 menandakan bahwa
mekanisme pelepasan berdasarkan difusi Fickian,
sedangkan nilai n antara 0,45 dan 0,89 menandakan mekanisme pelepasan obat berdasarkan nonFickian atau anomalous diffusion. Pelepasan obat
dengan mekanisme non-Fickian menunjukkan terjadinya pelepasan obat melalui gabungan antara
difusi dan erosi, yang merupakan indikasi pelepasan obat dengan mekanisme lebih dari satu (8).
Berdasarkan nilai n yang diperoleh, keempat
formula memiliki nilai n yang kurang dari 0,45
mengindikasikan pelepasannya mengikuti hukum
difusi Fickian.
KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian maka dapat
disimpulkan bahwa semua formula hanya dapat
melekat pada mukosa lambung selama 30 menit
dan memenuhi syarat sifat farmaseutik yang baik
tetapi kurang memiliki sifat adesifitas yang baik.
DAFTAR PUSTAKA
1. Marshall, B.J., Warren, J.R. 1984. Unidentified
curved bacilli in the stomach of patients with
gastritis and peptic ulceration. Lancet. Vol.5;
8390: 1311.
2. Sweetman, C.S. 2009. Martindale The Complete Drug Reference. 36th ed. Pharmaceutical
Press. USA
3. Deshpande, A. 1996. Controlled-Release Drug
Delivery Systems for Prolonged Gastric Residence : An overview. Drug Dev. Ind. Pharm.
Volume 22(6), 531-539.
4. Laksmhi, 2012. Formulation and evaluation of
gastroretentive mucoadhesive granules of
amoxicillin trihydrate against H. pylori. JPR
2012, 5(6), 3692-3705.
5. Rajput, G.C. 2010. Stomach Specific Mucoadhesive Tablets As Controlled Drug Delivery
System – A Review Work. 2010 Vol 1(1) : 3041.
6. Chowdary, K.P.R., Kamalakara, R.G. and
Bhaskar, P. 2001. Mucoadhesive polymers–
promising excipients for controlled release. Int.
J. Pharma Excip., 2001; 2: 33-38.
7. Swarbrick, J. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. 3rd ed. Vol 1. Informa
Health Care USA Inc. New York.
8. Abdou, H.M.J. 1989. Dissolution Bioavailability
and Bioequivalence. Pennsylvania Mack Publishing Company.
Ririn, dkk., Pengembangan Granul Gastromukoadesif Amoksisilin
29
30
Majalah Farmasi dan Farmakologi, Vol. 17, No.1 – Maret 2013, hlm. 25 – 30 (ISSN : 1410-7031)