Studi Biofarmasetik Obat yang melalui Paru

Studi Biofarmasetik
Obat yang melalui Paru
Anatomi dan Fisiologi
Saluran nafas
Aerosol
oleh
Dewa Ayu Swastini
•
•
•
•
•
•
The respiratory system is made up of
the organs involved in breathing and
consists of the:
nose
pharynx
larynx
trachea
bronchi
lungs
The upper respiratory tract includes the:
• nose
• nasal cavity
• ethmoidal air cells
• frontal sinuses
• maxillary sinus
• larynx
• trachea
The lower respiratory tract includes the:
• lungs
• bronchi
• alveoli
Diantara Trakea dan Sacus alveolaris
terdapat 23 cabang yang terbagi :
¾ 16 percabangan I (Daerah konduksi)
• Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan
luar
• Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus
Terminalis
¾ 17 percabangan II (Daerah transisi)
• Zona peralihan dan zona respirasi tempat
terjadinya pertukaran gas
• Bronkiolus Respiratorius, Duktus Alveolari
dan Alveoli
1
DAERAH KONDUKSI
Hidung
• jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung
kelenjar sebaseus dan bulu yang keras
• pusat hidung : epitel menyerupai kanal
bertumpuk, silia dan sel gobet
• Fungsi hidung :
- respirasi
- menjaga proses kelembabapan
- penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut
getar, mukosa)
- mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk
(bersin, membuang ingus atau penelaan)
Silia
• Faring (persimpangan antara jalan
pernafasan dan makanan)
- nasofaring
- orofaring
- laringofaring
• Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh
karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri)
• Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas :
lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia,
sel silia, sel basal dan membran
Getah bronkus
• Fungsi : pertahanan (getah bronkus
dan cairan aveolar)
• pergerakan terjadi dari depan ke
belakang
• perpindahan dari belakang menuju
ke depan secara spiral searah jarum
jam
( proses clearence)
• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus
besar)
• Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan
1,13% kadar abu
• DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida
0,840% bagian bukan air 5%
• Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak
terbagi atas 3 fase :
– Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin
dipalmitat
– fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin
(amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri)
– Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)
DAERAH TRANSISI
• Bronkiolus Respiratorius
• Duktus Alveolari
• Alveoli
Sel penutup tipe I dan tipe II (
surfaktan)
Sel epitel lain (makrofag, limfosit,
plasma dan mast)
2
surfaktan
AEROSOL
• Merupakan lap penyelubung alveoli
• Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida
dan asam lemak bebas
• menurunkan tegangan permukaan alveoli
• Keadaan patologi ↓ surfaktan :
membran hyalin (utama)
emboli, edema paru
perokok
• Dispersi butiran cairan yang sangat
halus didalam udara dan berdiameter
rata- rata 5 µm
• Terdiri atas dua fase :
AEROSOL
Forms of Drug Inhalation
• Tipe aerosol :
1. Aerosol monodispersi partikel sangat
halus, diameter 1 um, stabil, efek
sistemik segera, alat penyemprot klinis
2. Aerosol polidispersi partikel besar dan
beragan, kurang stabil, penembusan dan
penyerapan pada sal nafas atas, bahan
pendorong gas
• Smoke: of burnt reeds, plants or
minerals.
• Powder for snuffing or insufflation.
• Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer,
Atomizer or Nebulizer.
• Vapours inhaled by Inhalers,
Vaporizers or Humidifier.
• Gases, Therapeutic or anaesthetic
(14)
DI INDONESIA
• METERED-DOSE INHALER (MDI)
bahan aktif (Obat), propellan CFC
bertekanan rendah, pelarut dan/atau
surfaktan
MDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holding
Chamber’ mengurangi pengendapan di
orofarinks dan meningkatkan
penghantaran obat ke paru-paru
– fase pendispersi (fase penyebar)
campuran udara dan gas
– fase terdispersi (fase yang tersebar)
larutan dalam air
INHALER SERBUK KERING HALUS
• Alat RotahalerÒ (obat dalam
bentuk kapsul)
• TurbohalerÒ dan DiskhalerÒ
(obat dalam blister)
LARUTAN PERNAFASAN
(NEBULIZER)
• Rumah sakit/ klinik
• Tidak perlu keahlian
3
diskaler
rotahaler
turbohaler
Indications
Medicaments for Inhalation Therapy
Nasal vasoconstrictors
Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine
Bronchodilators
Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline,
Turbutaline
Prostaglandine, Sabutamol, Methoxyphes
amine
Cortisone acetate, Hydrocortisone,
Dexamethasone
Beclomethasone
Prevention and Control of Burn
Shock
Glucocosticoids
Control of acute pain crisis
Nitric oxide gas
Antimicrobials and Antivirals
Tobramycin
Neurolgical and Metabolic diseases
Hyperbaric oxygen
Control of Diabetes mellitus
Insulin powder
Control of Hydrogen sulphide
toxicity
Amyl nitrite
Local anaesthesia
Lidocaine
General anaesthesia
Nitrous oxide gas, Halogenated
Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane,
Enflurane, Sevoflurane, Desflurane)
Vaccination
Anthrax vaccine
Anti influenza vaccine
Immunologic agents
Diethyl carbamazine, Chloroquine
Cromolyn sodium
Care of Premature infants
Lung surfactant
Tahap Perjalanan Aerosol
•
•
•
•
Transit/penghirupan
Penangkapan/depo
Penahanan dan pembersihan
Penyerapan
4
Transit/Penghirupan
1. Ukuran Partikel
• Penyebaranannya tergantung ukuran
partikel
• Partikel dengan koefisien difusi dan
gravitasi rendah dapat menembus
bag paru lbh dalam
• Tergantung juga pada mekanisme
difusi udara inspirasi dan ekspresi
Transit/Penghirupan
2. Pernafasan dan Laju aliran udara
• Perjalanan nafas normal 12-15
daur/menit, volume inspirasi
danekspirasi 500 ml
• ↑ laju inspirasi partikel ukuran besar
ikut ke daerah transisi
• ↓laju inspirasi, ↑ waktu tinggal
partikel, ↑ retensi aerosol
Transit/Penghirupan
3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen)
• Aliran laminer (HK Poisseuille) :
• Jika ukuran tabung tetap maka laju
pengaliran berbading lurus dengan
kekentalan
Transit/Penghirupan
Aliran Turbulens
• Melewati saluran yang berkelok
• Bilangan Reynols :
• Re>2000 (aliran turbulens)
• Pada respirasi tenang (v=0,33
l/detik) Re<2000
• Respirasi sedang atau kuat,
Re>2000
• Turbulnsi yang kuat memperlambat
pengaliran gas, terjadi penimbunan
dini partikel pada sal. nafas bag atas
5
Transit/Penghirupan
4. Kelembapan
• Paru bagian dalam (kand. air
44g/m3)
• Aerosol kejenuhannya 34g/m3
• Pertumbuhan partikel sebagai fungsi
dari kelembaban
• Perubahan ukuran partikel
tergantung kelarutan (> kelarutan,
ukuran partikel >)
Penahan atau Depo
Cara Penahanan :
• 1. Tumbukan karena kelembaban
• Terjadi pada permukaan hidung, pharyng
dan trakea-bronkus
Transit/Penghirupan
5. Suhu
• Partikel bergerak suhu ↑ ke suhu ↓
• Gerakan berbanding lurus dengan
perubahan suhu dan diameter partikel
6. Tekanan
• Selama inspirasi tek paru turun 60-100
mmHg dibawah tek atmosfer
• Pemakaian tek positif pada aerosol ↑
perbedaan tek hingga 4-22 mmHg
2. Pengendapan karena gravitasi
• akhir bronkus ( laju pengaliran rendah)
• Lebih besar jika debit inspirasi dan
ekspirasi = 0
• Tumbukan tidak tejadi dialveoli
3. Difusi (gerakan brown)
• Timbul akibat tumbukan molekul gas
dan partikel yang tersuspensi dalam
udara
• Pada bronchiolus terminalis dan
alveoli
• Ukuran partikel sub mikron (0,0020,5 µm)
Faktor yang mempengaruhi penahan /
depo
1. Anatomi dan fisiologi sal nafas
Luas permukaan total sal udara meningkat secara
bermakna dari trake sampai BT (1:60)
6
1. Anatomi dan fisiologi
• Hambatan dan laju aliran udara berkurang
• Kecepatan aliran udara besar pada daerah
konduksi, penahanan oleh tumbukan
karena kelembaban
• Semakin ke dalam kecepatan alir udara
semakin kecil atau = 0, maka penahanan
terjadi karena gravitasi atau gerak brown
• Fisiologi ?????
2. Faktor Fisika Kimia
b. Muatan partikel
• Partikel yang bersifat bipolar
meneingkatkan terjadinya koagulasi
sehingga meningkatkan depo (belum
terbukti)
c. Bobot jenis
• Lihat persamaan 2
• Manakah yang laju penahanannya lebih
besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 g/cm3
atau d=2 ,bj= 1g/cm2)
Penyerapan
• 1. Hidung
• Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan
terkecil dari seluruh sal pernafasan
bag atas
• Zat yang diserap cepat (sulfur
anorganik, amoniak)
• Zat yang diserap lambat (histamin,
nikotin, efedrin dll)
2. Faktor Fisika Kimia
a. Ukuran partikel
Penahanan dan
pembersihan
• Partikel tertahan dipermukaan tempat
depo
• Aktivitas tergantung laju pelarutan dan
difusi
• Pembersihan dilakukan oleh mukosilia
(100 jam)
• Tergantung sistem aerosol :
- Larut dlm cairan biologis (penyerapan
oleh mukosa sal nafas)
- Tidak larut cairan biologis (partikel
tersimpan dalam sal nafas bag bawah)
2. Mulut
• Luas permukaan penyerapan mulut
dan pharing 75 cm2
• Sebagian dapat tertelan (masuk sal
cerna)
• Sebagian terserap melalui bukal
• Diserap dengan baik (nitrogliserin,
tetosteron, alkaloid)
• Sedikit terserap (barbiturat, protein
(insulin) dan heparin)
7
3. Trakea
• Air / normal salin tidak terserap ditrakea
• Bahan larut lemak tidak terserap (barbital,
tiopental, striknin)
• Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay
tapi lebih lama dibandingkan dengan iv
• Penisilin dengan penetesan menghasilkan
kadar dalam darah 2x lebih lama dari im
4. Penyerapan di Bronkus
• Penelitian sulit (pemisahan daerah yang
diteliti sulit dan adanya percabangan)
• Otot polos bronkus sangat peka thd
senyawa iritan (aktivitas lokal)
• Reseptor α pada pembuluh darah
(vasokontriksi dan dekongesti mukosa
bronkus)
• Reseptor β pada otot bronkus (relaksasi
otot bronkus)
5. Penyerapan di Alveoler
• Permukaan luas
dan penuh kapiler
(pertimbangkan
efek sistemik)
• Mekanisme
perlintasan tidak
dapat ditetapkan
dengan pasti
6. Penyerapan di Saluran
Cerna
• Untuk partikel yang terhenti
dipermukaan hidung/mulut
• Senyawa antara lain (isoprotenolol
atau kromoglikat)
• Jumlah total penyerapan sulit
diramalkan
8
Evaluasi Ketersediaan
Hayati
• Tergantung dari efek yang diinginkan
• Untuk efek sistemik dapat diperkirakan
aktivitas farmakologi atau terapetik
• Untuk efek lokal (tidak bisa, karena
sangat tergantung ukuran partikelnya)
• Evaluasi yang dilakukan evaluasi
ketersediaan hayati relatif
• Membandingkan berbagai formulasi
Tahap-tahap Evaluasi
1. Pemilihan tempat aksi (efek yang
diinginkan)
• Aksi setempat/lokal atau Sistemik
• Tergantung pada sifat zat aktif
(stabilitas fisiko-kimia, laju
penyerapan, metabolisme dll)
• diameter ukuran partikel
2. Pembuatan aerosol
Pengujian dengan studi in vitro
• Pemilihan bahan dan alat yang
sesuai untuk pembuatan sediaan
(diameter partikel, higroskopisitas)
• Sesuai dengan cara pemberian
(tergantung tujuan : bukal, nasal,
masker wajah dll)
• Pengujian dengan studi in vitro
3. Studi in Vivo
• Dengan mengunakan hewan
penelitian (anjing, kelinci)
• Dipasangkan pipa khusus ke
berbagai tempat saluran nafas untuk
mengamati reaksi yang terjadi
• Dikonversikan ke dosis manusia
(hati-hati)
• Jaringan organ terpisah:
Sel paru terpisah, hancuran jaringan,
cincin trakea, paru terpisah, getah
bronkus, surfaktan aveoler dll
• Model in vitro tiruan
Saluran cerna dari bahan plastik,
trakea dan bronkus tiruan, labu
berpalung
4. Evaluasi pada subjek
manusia
• Keadaan pemberian dan penghirupan
partikel harus tepat
• Ritme pernafasan diatur
• Kedua hal diatas berhubungan
dengan jumlah aerosol yang dihirup
dan jumlah zat aktif yang diserap
• Perkiraan jumlah aerosol yang
dihirup :
9
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup
1. Penaksiran :
C= p/V
C: konsentrasi/menit
P : vol larutan pendispersi
V : debit udara
2. secara kimia (barbotage)
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup
Evaluasi biofarmasetik :
• Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam
aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang
tertahan
• Studi radiologi
• Evaluasi kadar obat dalam darah/efek
farmakologi
• Evaluasi sifat alir getah bronkus
• Model kompartemen (satu
kompartemen,task group, lung dinamic,
mamilum)
10