BAB I. PENDAHULUAN I.1. Latar Belakang Gen

BAB I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Gen-gen sitokrom (CYP) bersifat highly polymorphic, lebih dari 350 alel
CYP mempengaruhi fungsi atau aktivitas produk gen, enzim sitokrom yang
dihasilkan terlibat hampir 80% dalam semua metabolisme xenobiotik fase I
(Sundberg et al., 2007). Hal tersebut mengakibatkan adanya variabilitas antar
individu dalam respon obat atau senyawa xenobiotik, karena terdapat perbedaan
dalam tingkat ekspresi enzim sitokrom dan variasi dalam regulasi gen CYP.
Nikotin merupakan salah satu substrat dari enzim sitokrom CYP2A6 dan
CYP2B6. Twin studies memperlihatkan bahwa faktor genetik mempengaruhi (5068%) metabolisme nikotin (nicotine → cotinine → trans-3`-hydroxycotinine)
(Loukola et al., 2014). Peningkatan jumlah konsumsi rokok harian sangat
dipengaruhi oleh kecepatan eliminasi nikotin dari dalam tubuh. Hal ini
menunjukkan bahwa adanya aktivitas yang tinggi dari enzim CYP2A6 dan
CYP2B6, mempengaruhi kuantitas merokok pada individu perokok.
Merokok meningkatkan mortalitas secara global serta diperkirakan
menyebabkan 8,3 juta kematian per tahun pada tahun 2030 (Detels et al., 2011).
Sekitar 80% mortalitas akibat rokok terjadi pada negara-negara berkembang
karena menjadi faktor risiko non-communicable diseases (Ezzati & Lopez, 2003).
Menurut data World Health Organization (WHO) (2008), Indonesia merupakan
negara ketiga jumlah perokok terbesar di dunia, setelah China dan India. Sejalan
dengan hal tersebut, menurut data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas), prevalensi
1
2
perokok di Indonesia mengalami peningkatan dari tahun ke tahun pada semua
kelompok umur, yaitu 34,2% (2007), 34,7% (2010), dan menjadi 36,3% (2013),
dimana proporsi penduduk umur ≥15 tahun sebagai perokok laki-laki sebanyak
64,9% (Kemenkes RI, 2013). Menurut survei tobacco use di negara-negara Asia
Selatan dan Asia Tenggara, prevalensi tertinggi perokok laki-laki adalah negara
Indonesia yaitu 72,3% (Sreeramareddy et al., 2014). Hasil Riskesdas (2013) juga
menunjukkan bahwa rerata batang rokok yang dikonsumsi per hari di Indonesia
adalah 12,3 batang (setara satu bungkus rokok). Dari beberapa data skala dunia
dan nasional tersebut, masalah utama mengenai rokok di Indonesia adalah
terjadinya peningkatan perokok laki-laki dan tingginya jumlah konsumsi batang
rokok harian pada individu perokok.
Genome wide association studies (GWAS) mengidentifikasi beberapa
variasi lokus genetik yang berhubungan secara signifikan dengan kuantitas
merokok, yang secara spesifik mempengaruhi jumlah konsumsi batang rokok per
hari, seperti pada gen CYP2A6 dan CYP2B6 (Kumasaka et al., 2012). Gen
CYP2A6 (kromosom 19q13.2), yang mengkode enzim CYP2A6 berperan utama
dalam metabolisme nikotin menjadi kotinin. Gen CYP2A6 telah dilaporkan
memiliki beberapa variasi alel di antaranya yaitu fenotip normal (CYP2A6*1A),
tidak ada aktivitas enzim (CYP2A6*4), penurunan aktivitas enzim (CYP2A6*9),
dan peningkatan aktivitas enzim (CYP2A6*1B) (Mwenifumbo et al., 2008).
Enzim yang diketahui juga berperan dalam metabolisme nikotin selain CYP2A6
yaitu CYP2B6. Beberapa fenotip variasi alel CYP2B6 yaitu normal (CYP2B6*1),
3
peningkatan aktivitas enzim (CYP2B6*4) dan penurunan konsentrasi mRNA,
protein dan aktivitas enzim (CYP2B6*6) (Lamba et al., 2003).
Adanya variabilitas respon antar individu terhadap variasi genetik gen
CYP2A6 dan CYP2B6, dapat ditentukan sebagai salah satu faktor yang berperan
dalam peningkatan jumlah perokok dan jumlah rerata konsumsi batang rokok
harian di Indonesia dari tahun ke tahun. Beberapa alel yang menunjukkan fenotip
dengan peningkatan aktivitas enzim, sangat penting untuk diketahui distribusi
prevalensinya. Oleh karena itu, penelitian ini secara khusus ingin mengevaluasi
variasi genetik alel CYP2A6*1B dan CYP2B6*4 yang menunjukkan adanya
peningkatan aktivitas enzim dan berhubungan dengan kuantitas merokok.
I.2. Perumusan Masalah
1. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip dan alel pada gen CYP2A6 dan
CYP2B6 antara subjek perokok dengan nonperokok?
2. Apakah terdapat korelasi antara genotip gen CYP2A6 dan CYP2B6 dengan
kuantitas merokok pada subjek perokok dan nonperokok?
3. Apakah terdapat alel CYP2A6*1B dan alel CYP2B6*4 sebagai faktor risiko
sebagai perokok?
4
I.3. Tujuan Penelitian
Tujuan umum:
Mengkaji frekuensi polimorfisme gen CYP2A6 dan CYP2B6 serta
korelasinya dengan kuantitas merokok dan untuk menganalisis faktor risiko
variasi genetik pada subjek perokok dan nonperokok.
Tujuan Khusus:
1. Menganalisis perbedaan frekuensi genotip dan alel gen CYP2A6 dan CYP2B6
antara subjek perokok dengan nonperokok.
2. Menganalisis korelasi antara genotip gen CYP2A6 dan CYP2B6 dengan
kuantitas merokok pada subjek perokok dan nonperokok.
3. Menganalisis alel CYP2A6*1B dan alel CYP2B6*4 sebagai faktor risiko pada
individu sebagai perokok.
I.4. Keaslian Penelitian
Penelitian polimorfisme gen CYP2A6 dan CYP2B6 pada subjek perokok
dan nonperokok telah dilakukan di beberapa negara dengan hasil yang bervariasi
yaitu pada Tabel 1. Perbedaan penelitian ini dengan penelitian sebelumnya adalah
penelitian ini difokuskan terhadap alel-alel dengan fenotip peningkatan aktivitas
enzim dari gen CYP2A6 dan CYP2B6 dan melakukan matching grup antara subjek
perokok dan nonperokok serta menganalisis hubungan antara polimorfisme gen
CYP2A6 dan CYP2B6 dengan kuantitas merokok.
5
Tabel 1. Daftar jurnal yang disitasi dalam keaslian penelitian
Peneliti dan
Tahun
Judul
Hasil
Persamaan
1. Patramurti,
C. et al., 2014
Polymorphism of
cytochrome P450
2A6 (CYP2A6*1 and
CYP2A6*4) among
Javanese smoker
and non smoker
Frekuensi alel
CYP2A6*4 dan
CYP2A6*1 yaitu
52,5% dan
47,5% pada
populasi suku
Jawa
Menggunakan
sampel sehat
yaitu perokok
dan nonperokok
etnis Jawa.
Menganalisis alel
yang berbeda dari
gen CYP2A6 dan
tidak menganalisis
alel gen CYP2B6
2. Fukami, T.
et al., 2006
CYP2A7
polimorphic alleles
confound the
genotyping of
CYP2A6*4A
Improvisasi
design primer
untuk
mengeliminasi
overlapping alel
yang berada
pada gen
CYP2A6 dan
CYP2A7
Menggunakan
sampel sehat
Menggunakan
empat kategori
subjek yaitu
EuropeanAmerican, AfricanAmerican, Japanese,
dan Korean serta
hanya menganalisis
alel-alel gen
CYP2A6
3. Zakeri, S. et
al., 2014
Genetic variability
of CYP2B6
polymorphisms in
Southeast Iranian
population
Frekuensi alel
Menggunakan
CYP2B6*4
sampel sehat
berbeda pada
populasi African
(2%), Caucasian
(6%), dan
Southeast Asian
(10,4%).
Menggunakan
subjek sampel yang
terdiri dari laki-laki
dan perempuan serta
hanya menganalisis
alel-alel gen
CYP2B6
4. Muliaty et
al., 2010
CYP2A6 gene
polymorphisms
impact to nicotine
metabolism
Individu dengan
metabolisme
nikotin cepat,
nikotin plasma
cepat
diinaktivasi
sehingga
ketergantungan
pada rokok
menjadi lebih
tinggi
Hanya menganalisis
varian alel dari
CYP2A6
Menggunakan
sampel sehat
Perbedaan
6
I.5. Manfaat Penelitian
1. Manfaat klinis
Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai sebagai dasar untuk
pengembangan individual therapy berhenti merokok berdasarkan pendekatan
genetik.
2. Manfaat ilmu pengetahuan
Hasil penelitian ini selanjutnya diharapkan dapat menjadi dasar untuk
kelengkapan pola genetik di Indonesia dan berkontribusi terhadap penambahan
data spesifik mengenai variasi gen yang berperan terhadap kuantitas merokok.